Verfahren zur Herstellung neuer aαPhenoxy-isobuttersäure-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von a-P'henoxy-isobuttersäure-derivaten der Formel
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worin Ph1 den Phenyl- oder einen Halogenphenylrest, Ph2 den p-Phenylen- oder einen Halogen-p-phenylenrest und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder Salze von Verbindungen, in welchen R für Wasserstoff steht.
Die Halogenphenyl- und/oder Halogen-p-phenylen- reste können ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten, wobei als Halogenatome vor allem Chlor oder auch Fluor oder Brom in Frage kom men: Der niedere Alkylrest R enthält mit Vorteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt z. B. Methyl, Äthyl, n-Pro- pyl, Isopropyl oder n-Butyl dar.
Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. Sie bewirken eine Vergrö sserung der Leber, welche durch eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen verursacht wird. Die neuen Verbindungen können daher als Leberschutzmit tel, insbesondere bei Lebervergiftungen, wie sie durch Chemikalien, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, z. B. Lebercirrhose hervorgerufen wird, ver wendet werden.
Die neuen Verbindungen verkürzen aber auch die Dauer der pharmakologischen Wirkung von Barbitu raten und ähnlichen Verbindungen und können daher zur Verkürzung oder Begrenzung des durch solche Ver bindungen hervorgerufenen Schlafs Verwendung finden.
Verbindungen der genannten Art verursachen eben falls eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und kön nen daher zur Behandlung bei Arteriosklerose, Athe- rosklerose und ähnlichen Krankheitserscheinungen ange wendet werden. Besonders wertvoll sind die Verbindungen der For mel
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und R1 für Wasserstoff oder Halogen steht, und vor allem die jenigen dieser Art, worin R1 in p-Stellung .steht und Wasserstoff oder Chlor bedeutet.
Besonders wertvoll ist der aα[p-(2-p'-Chlorphenylpropyl-(2))-phenoxy]-isobut- tersäure-äthylester der Formel
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Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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worin P'hl und.
Ph2 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
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worin R' entweder eine Gruppe der Formel
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darstellt, in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder eine funktionell abgewandelte, durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine Gruppe der Formel
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überführbare Carboxylgruppe und X eine reaktions fähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung, in welcher R' von der Gruppe
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verschieden ist, R' durch Hydrolyse oder Alkoholyse in diese überführt.
In einer erhaltenen Verbindung können freie Carboxylgruppen und Carboniederalkoxygruppen inein ander umgewandelt und/oder, erhaltene freie Carbon- säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Carbonsäuren umgewandelt werden.
Eine Gruppe R' ist vor allem eine freie Carboxy- gruppe oder eine Carboniederalkoxygruppe, kann aber auch eine Nitrilgruppe bedeuten, und X ist vor allem eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer Nieder- alkansulfonsäure oder Arylsulfonsäure, wie der p-To- luolsulfonsäure verestert ist. X kann daher z. B. Halo gen, Niederalkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy darstellen.
Bevorzugte Ausgangs stoffe der genannten Art sind solche der Formel
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und vorzugs weise einen niederen Alkylrest darstellt und Halogen vor allem Chlor oder Brom bedeutet.
Die genannte Reaktion kann z. B. so ausgeführt wer den, dass das phenolische Ausgangsmaterial in ein Metallsalz, besonders ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz verwandelt wird, dass dann, vorzugsweise in einem geeigneten Verdün nungsmittel, z. B. in einem für die Herstellung der Metallverbindung benützten Lösungsmittel, wie aliphati schen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Hexan, Benzol oder Toluol, oder Äthern, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-di- methyläther, oder Dimethylformamid oder niederen Alkanolen, gegebenenfalls unter Kühlen oder bei erhöh ter Temperatur und wenn erwünscht, in einer Inertgas- atmosphäre, z.
B. unter Stickstoff, mit dem reaktions fähigen Ester zur Reaktion gebracht wird. Dabei kann die Bildung des Metallsalzes auch in situ erfolgen, d. h. das phenolische Ausgangsmaterial wird mit dem reak tionsfähigen Ester in Gegenwart eines :salzbildenden Kondensationsmittels umgesetzt.
Die phenolischen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. So kann man eine Verbindung der Formel
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mit einem Phenol der Formel H-P 2-0H, worin Phl und Ph2 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegen wart einer geeigneten Lewis-Säure, z. B. einem Friedel- Craft's-Reagenz, wie Aluminiumchlorid, umsetzen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbin dungen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Anderseits können erhaltene freie Säuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden oder basi schen "Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetall- hydroxyden, wie Natrium-, Kalium- oder Calcium hydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, Salze bilden.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Ver bindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.
In erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxyl- gruppe können diese nach bekannten Veresterungs- methoden in eine Carboniederalkoxygruppe umgewan delt werden. So kann man die Carbonsäuren in Gegen wart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, mit einem niederen Alkanol umsetzen oder mit einem niederen Diazoalkan behandeln oder die Carbonsäure zunächst in ein funktionelles Derivat, wie ein Halogenid, überführen und dieses mit einem Nieder- alkanolat behandeln oder ein Salz der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester, z.
B. einem der oben angege benen, eines niederen Alkanols umsetzen oder nach ähn lichen Methoden verfahren.
Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung mit funktionell abgewandelter Carboxylgruppe diese in eine Carboniederalkoxygruppe umwandeln. So lässt sich eine andersartig veresterte Carboxylgruppe in üblicher Weise durch Umesterung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, in eine Carboniederalkoxy- gruppe umwandeln, oder z. B. eine Nitrilgruppe durch Behandlung mit einem Alkohol in Gegenwart einer ge eigneten Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlor wasserstoffsäure, in eine Carboniederalkoxygruppe über führen.
Anderseits kann eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe auch in eine freie Carboxylgruppe um gewandelt wenden. So lassen sich veresterte Carboxyl- gruppen durch Hydrolyse, z. B. mit einer Base, wie Natriumhydroxyd, in die freie Carbonsäure umwandeln. Ebenso lassen sich Cyan- oder Amidgruppen durch starke Hydrolyse, z. B. mit Alkalihydroxyden oder star- ken Säuren, wie Schwefelsäure, zu freien Carboxylgrup- pen verseifen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, bei denen die Reaktionskom ponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, sowie in der Tier medizin, z. B. in Form von Futtermitteln oder von Zu satzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 12,3 g 2-(p-Chlorphenyl)-2-(p- hydroxyphenyl)-propan in 50 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen auf 5 2,4 g einer 53%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man 9,15 g a-Bnom-isobuttersäureäthylester in 50 ml Toluol zu. Hierauf rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und lässt dann während 15 Stunden stehen. Der anorga nische Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von 25 ml eingeengt und dann mit Wasser verdünnt.
Nun extrahiert man mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit gesättigter wässriger Kochsalz lösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird destilliert. Die bei Kp 0,08 135-145 aufgefangene Fraktion wird an 480 g Aluminiumoxyd (Woelm neutral, Aktivität 111) chromatographiert.
Mit einer Mischung von Hexan und Benzol (4: 1) eluiert man den aα[p-(2-p'-Chlorphenyl- propyl-(2))-phenoxy]-isobuttersäure-äthylester der For mel
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Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einem aus 284 g Methyljodid und 48,6 g Magne siumspäne in 550 ml Äther hergestellten, eisgekühlten Grignard-Reagens fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 154,6 g p-Chloracetophenon in 200 ml Äther. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtem peratur stehen und erhitzt sie hierauf 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden.
Der Grignard-Komplex wird durch Hinzufügen von 300 ml Wasser unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad versetzt. Dann gibt man 300 ml Äther hinzu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie und trocknet sie über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destil liert. Man erhält so das 2-(p-Chlorphenyl)-propanol-(2) vom Kp3 92-96 .
Zu einer Mischung von 28,2 g Phenol und 6,7 g Aluminiumchlorid, das zum Phenol unter Rühren in kleinen Portionen hinzugegeben wurde, fügt man unter Rühren und Wasserkühlung portionenweise eine Mi schung von 17,1 g 2-p-Chlorphenyl propanol-(2) und 9,4 g Phenol. Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 15 Stun den stehengelassen und dann unter Rühren eine Stunde auf 40 bis 50 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unten Rühren zu 100 ml 6n wässriger Salzsäure gegeben, die organische Phase abgetrennt, und durch Destillation bis zu einer Temperatur von 130 bei 13 mm Queck silberdruck das Phenol entfernt.
Der ölige Rückstand wird destilliert und das Destillat aus Hexan kristallisiert. Das so erhaltene 2-(p-Chlorphenyl)-2-(p-hydroxyphenyl)- propan schmilzt bei 72 bis 74 . <I>Beispiel 2</I> Man rührt 6 g a-[p-(2-p'-Chlorphenyl-propyl-(2))- phenoxy]-isobuttersäure-äthylester in 40 ml Methanol enthaltend 1,4 g Kaliumhydroxyd ein und lässt die Reak tionsmischung bei Raumtemperatur während 4 Tagen stehen. Dann entfernt man das Lösungsmittel und er hält so das rohe kristallisierte Kaliumsalz der oben ge nannten Säure. Es löst sich üben<B>10%</B> in Wasser. Eine Probe des Salzes wird in siedendem Aceton unter Zu gabe einer kleinen Menge Methanol gelöst.
Nach dem Abkühlen kristallisiert das Kaliumsalz der a-[p-(2-p'- Chlorphenyl-propyl-(2)) - phenoxy] - isobuttersäure vom F. 290 (Zersetzung).
Dieses Kaliumsalz löst man in 50 ml Wasser und behandelt die Lösung mit 12 ml 2n wässriger Salzsäure. Die saure Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit einer gesättigten wässrigen Natrium chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die a-[p-(2-p'- Chlorphenyl-propyl - (2)) - phenoxy] - isobuttersäure der Formel
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wird in Äther gelöst, die Lösung mit Hexan versetzt und nach dem Verdampfen des Äthers mit Pentan verdünnt, worauf die genannte Säure in Form von Kristallen vom F. 91-92 erhalten wird.
<I>Beispiel 3</I> Zu einer Lösung von 10 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)- 2-phenyl-propan in einer Mischung von 50 ml Dimethyl- formamid und 75 ml Toluol, gibt man unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren portionenweise 5,0 g einer 53 % igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man 10 g a-Brom-isobuttersäureäthylester in 50 ml Toluol hinzu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur wäh rend 18 Stunden. Der Hauptteil der Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen wird.
Das wässrige Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherlösungen kombiniert, dreimal mit 100 ml Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung ge waschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene einge dampft. Das rohe Produkt wird an 300 g Aluminium oxyd (Woelm, neutral, Aktivität III) chromatographient, wobei man zunächst die Säule mit Hexan zur Entfernung des Mineralöles wäscht und hierauf mit Benzol enthal tend 15 % Hexan eluiert.
Der so erhaltene a-[p-(2-p'- Phenyl-propyl-(2))-phenoxy] - isobuttersäure - äthylester der Formel
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siedet bei 0,03 mm Quecksilberdruck bei 129-133 . <I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 54 g rohem aα[p-(2-p'-Phenyl- propyl-(2))-phenoxy]-isobuttersäure-äthylester in 200 ml Methanol gibt man eine Lösung von 14 g Kaliumhy droxyd in 200 ml Methanol. Die klare Lösung lässt man hierauf bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehen.
Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende rohe Kalium salz in 300 ml Wasser gelöst. Man extrahiert die Lö sung mit Äther und säuert die wässrige Lösung mit kon zentrierter Salzsäure an. Das organische Material wird durch zweimalige Extraktion mit Äther in eine ätherische, Lösung überführt, welche nach Waschen mit Wasser, wässriger Kochsalzlösung und Trocknen über Natrium sulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockene einen Rückstand ergibt, der aus einer Mischung von Benzol und Pentan umkristallisiert wird.
Die so erhaltene aα[p- 2-p'-Phenyl-propyl-(2)) phenoxy]-isobuttersäure der For mel
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schmilzt bei 117-118 . <I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 4,1 g 2-(m-Chlor-p-hydroxy- phenyl)-2-phenyl-propan in 20 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 0,8 g einer 53ö igen Natriumhydridsuspension in Mine ralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man eine Lösung von 3,03 g a-Brom-isobuttersäureäthyl- ester in 20 ml Toluol bei und arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben auf.
Man erhält so den a-[o-Chlor-p-(2-phe- nyl-propyl-(2))-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester der Formel
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<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 2 g a-[o-Chlor-p-(2-phenyl-pro- pyl-(2))-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester in 20 ml Methanol enthaltend 0,45g Kaliumhydroxyd lässt man mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet dann gemäss Beispiel 2 auf.
Man erhält so die a-[o- Chlor-p-(2-phenyl-propyl-(2))-phenyloxy]-isobuttersäure der Formel
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<I>Beispiel 7</I> Eine Lösung von 14,9 g a-[p-(2-p'-Phenyl-propyl- (2))-phenoxy]-isobuttersäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol enthaltend trockenen Chlorwasserstoff wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht und hierauf unter ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wird destilliert. Man erhält so den a-[p-(2-p'- Phenyl-propyl-(2))-phenoxy]-isobuttersäure-äthylester
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vom Kp. 0,03 120-133 .
Process for the preparation of novel α-phenoxy-isobutyric acid derivatives The present invention relates to the preparation of α-phenoxy-isobutyric acid derivatives of the formula
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where Ph1 denotes the phenyl or a halophenyl radical, Ph2 denotes the p-phenylene or a halo-p-phenylene radical and R denotes hydrogen or lower alkyl, or salts of compounds in which R denotes hydrogen.
The halophenyl and / or halo-p-phenylene radicals can contain one or more identical or different halogen atoms, the halogen atoms particularly being chlorine or fluorine or bromine: The lower alkyl radical R advantageously contains 1 to 4 Carbon atoms and represents z. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl.
These new compounds have valuable pharmacological properties. They bring about an enlargement of the liver, which is caused by an increase and enlargement of the liver cells. The new compounds can therefore tel as liver protection agents, especially in liver poisoning, as caused by chemicals such. B. carbon tetrachloride, or by disease, e.g. B. cirrhosis of the liver is caused, ver used.
However, the new compounds also shorten the duration of the pharmacological action of barbituous rates and similar compounds and can therefore be used to shorten or limit the sleep caused by such compounds.
Compounds of the type mentioned also cause a lowering of the blood cholesterol level and can therefore be used for the treatment of arteriosclerosis, atherosclerosis and similar symptoms. The compounds of the formula are particularly valuable
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in which R has the abovementioned meaning and R1 is hydrogen or halogen, and especially those of this type in which R1 is in the p-position and is hydrogen or chlorine.
The aα [p- (2-p'-chlorophenylpropyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid ethyl ester of the formula is particularly valuable
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The new compounds are obtained according to the invention by adding a compound of the formula
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where P'hl and.
Ph2 have the meaning given above, or a salt thereof with a compound of the formula
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wherein R 'is either a group of the formula
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represents, in which R has the meaning given above, or a functionally modified, by hydrolysis or alcoholysis in a group of the formula
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convertible carboxyl group and X is a reactive esterified hydroxyl group, converts, and in a compound obtained in which R 'is from the group
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is different, R 'converted into this by hydrolysis or alcoholysis.
In a compound obtained, free carboxyl groups and carboxylic lower alkoxy groups can be converted into one another and / or obtained free carboxylic acids can be converted into their salts or obtained salts can be converted into the free carboxylic acids.
A group R 'is above all a free carboxy group or a carbon-lower alkoxy group, but can also mean a nitrile group, and X is above all a hydroxyl group which is formed with a strong mineral acid such as a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric or hydrobromic acid, or sulfuric acid, or with a strong organic sulfonic acid, such as a lower alkanesulfonic acid or arylsulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid is esterified. X can therefore z. B. Halo gene, Niederalkylsulfonyloxy or Arylsulfonyloxy, such as p-toluenesulfonyloxy represent.
Preferred starting materials of the type mentioned are those of the formula
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where R has the abovementioned meaning and is preferably a lower alkyl radical and halogen is above all chlorine or bromine.
Said reaction can e.g. B. carried out so who the that the phenolic starting material is converted into a metal salt, especially an alkali metal salt, such as a lithium, sodium or potassium salt, that then, preferably in a suitable diluent, z. B. in a solvent used for the preparation of the metal compound, such as aliphati rule or aromatic hydrocarbons, e.g. B. hexane, benzene or toluene, or ethers such as ether, dioxane or tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether, or dimethylformamide or lower alkanols, optionally with cooling or at elevated temperature and if desired, in an inert gas atmosphere, eg.
B. under nitrogen, is reacted with the reactive ester. The metal salt can also be formed in situ; H. the phenolic starting material is reacted with the reactive ester in the presence of a salt-forming condensation agent.
The phenolic starting materials are known or can be prepared by methods known per se. So you can get a compound of the formula
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with a phenol of the formula H-P 2-0H, in which Phl and Ph2 have the meaning given above, in the presence of a suitable Lewis acid, e.g. B. a Friedel-Craft's reagent, such as aluminum chloride.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts. The salts of the new compounds can be converted into the free connec tions in a manner known per se, for. B. by reaction with acidic agents such as acids. On the other hand, obtained free acids with bases, in particular with therapeutically useful bases, eg. B. metal hydroxides or basic "salts, especially alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, ammonia or organic amines, form salts.
These or other salts of the new compounds can also be used to purify the free compounds obtained by converting the free compounds into salts, separating them and in turn liberating the free compounds from the salts.
In the compounds obtained with a free carboxyl group, these can be converted into a carboxylic lower alkoxy group by known esterification methods. Thus, in the presence of an acidic catalyst such as hydrochloric acid or sulfuric acid, the carboxylic acids can be reacted with a lower alkanol or treated with a lower diazoalkane, or the carboxylic acid can first be converted into a functional derivative such as a halide and treated with a lower alkanolate or a salt of the acid with a reactive ester, e.g.
B. one of the above indicated, implement a lower alkanol or proceed according to similar union methods.
In a compound obtained with a functionally modified carboxyl group, this can also be converted into a carboxylic lower alkoxy group. For example, a differently esterified carboxyl group can be converted into a carboxyl lower alkoxy group in the customary manner by transesterification, optionally in the presence of a transesterification catalyst, or B. a nitrile group by treatment with an alcohol in the presence of a ge suitable mineral acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, lead into a carbon lower alkoxy group.
On the other hand, a functionally modified carboxyl group can also be converted into a free carboxyl group. For example, esterified carboxyl groups can be hydrolysed, e.g. B. with a base such as sodium hydroxide, convert into the free carboxylic acid. Likewise, cyan or amide groups can be obtained by strong hydrolysis, e.g. For example, saponify with alkali hydroxides or strong acids such as sulfuric acid to give free carboxyl groups.
The invention also relates to those execution forms of the process in which the reaction components are optionally in the form of their salts.
For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which give the above-mentioned preferred compounds.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, as well as in animal medicine, z. B. be used in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> To a solution of 12.3 g of 2- (p-chlorophenyl) -2- (p-hydroxyphenyl) propane in 50 ml of dimethylformamide, 2.4 g are added with stirring and cooling to 5 a 53% suspension of sodium hydride in mineral oil. After the evolution of hydrogen has ceased, 9.15 g of a-Bnom-isobutyric acid ethyl ester in 50 ml of toluene are added. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature and then left to stand for 15 hours. The inorganic precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated to a volume of 25 ml and then diluted with water.
Now extract with ether, wash the ethereal solution with saturated aqueous common salt solution, dry it over sodium sulfate and evaporate it to dryness. The oily residue is distilled. The fraction collected at bp 0.08 135-145 is chromatographed on 480 g of aluminum oxide (Woelm neutral, activity 111).
The aα [p- (2-p'-chlorophenyl-propyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid ethyl ester of the formula is eluted with a mixture of hexane and benzene (4: 1)
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The starting material used above is obtained as follows: A solution of 154.6 g of p-chloroacetophenone in 200 ml is added dropwise with stirring to an ice-cold Grignard reagent prepared from 284 g of methyl iodide and 48.6 g of magnesium shavings in 550 ml of ether Ether. The reaction mixture is left to stand at room temperature and is then refluxed for 2 hours.
The Grignard complex is added by adding 300 ml of water while stirring and cooling in an ice bath. 300 ml of ether are then added, the organic layer is separated off, washed and dried over sodium sulfate. The solvent is removed and the residue is distilled. This gives 2- (p-chlorophenyl) propanol- (2) of bp3 92-96.
To a mixture of 28.2 g of phenol and 6.7 g of aluminum chloride, which was added to the phenol in small portions with stirring, a mixture of 17.1 g of 2-p-chlorophenyl propanol- ( 2) and 9.4 g phenol. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then left to stand for 15 hours and then heated to 40 to 50 for one hour with stirring. The reaction mixture is added with stirring to 100 ml of 6N aqueous hydrochloric acid, the organic phase is separated off and the phenol is removed by distillation up to a temperature of 130 at 13 mm mercury pressure.
The oily residue is distilled and the distillate is crystallized from hexane. The 2- (p-chlorophenyl) -2- (p-hydroxyphenyl) propane thus obtained melts at 72 to 74. <I> Example 2 </I> 6 g of a- [p- (2-p'-chlorophenyl-propyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid ethyl ester are stirred in 40 ml of methanol containing 1.4 g of potassium hydroxide and lets the reaction mixture stand at room temperature for 4 days. Then the solvent is removed and he keeps the crude crystallized potassium salt of the acid mentioned above. Practice it dissolves <B> 10% </B> in water. A sample of the salt is dissolved in boiling acetone with the addition of a small amount of methanol.
After cooling, the potassium salt of a- [p- (2-p'-chlorophenyl-propyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid with a melting point of 290 crystallizes (decomposition).
This potassium salt is dissolved in 50 ml of water and the solution is treated with 12 ml of 2N aqueous hydrochloric acid. The acidic solution is extracted three times with ether, the ethereal solution is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The a- [p- (2-p'-chlorophenyl-propyl - (2)) - phenoxy] - isobutyric acid of the formula
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is dissolved in ether, the solution is mixed with hexane and, after evaporation of the ether, diluted with pentane, whereupon the acid mentioned is obtained in the form of crystals of F. 91-92.
<I> Example 3 </I> To a solution of 10 g of 2- (p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-propane in a mixture of 50 ml of dimethylformamide and 75 ml of toluene is added with cooling in a Ice bath and stirring in portions 5.0 g of a 53% suspension of sodium hydride in mineral oil. After the evolution of hydrogen has ended, 10 g of a-bromo-isobutyric acid ethyl ester in 50 ml of toluene are added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Most of the solvents are evaporated off under reduced pressure and the oily residue is taken up in water.
The aqueous mixture is extracted three times with ether, the ether solutions are combined, washed three times with 100 ml of water, then with a saturated aqueous saline solution, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product is chromatographed on 300 g of aluminum oxide (Woelm, neutral, activity III), the column first being washed with hexane to remove the mineral oil and then eluted with benzene containing 15% hexane.
The a- [p- (2-p'-phenyl-propyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid-ethyl ester of the formula obtained in this way
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boils at 129-133 at 0.03 mm mercury pressure. <I> Example 4 </I> A solution is added to a solution of 54 g of crude aα [p- (2-p'-phenylpropyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid ethyl ester in 200 ml of methanol of 14 g of potassium hydroxide in 200 ml of methanol. The clear solution is then left to stand at room temperature for 18 hours.
The solvent is then removed under reduced pressure and the remaining crude potassium salt is dissolved in 300 ml of water. The solution is extracted with ether and the aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid. The organic material is converted into an ethereal solution by extracting it twice with ether, which after washing with water, aqueous sodium chloride solution and drying over sodium sulfate, filtration and evaporation to dryness gives a residue which is recrystallized from a mixture of benzene and pentane.
The thus obtained aα [p-2-p'-phenyl-propyl- (2)) phenoxy] -isobutyric acid of the formula
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melts at 117-118. <I> Example 5 </I> 0 is added to a solution of 4.1 g of 2- (m-chloro-p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-propane in 20 ml of dimethylformamide with stirring and cooling in an ice bath , 8 g of a 53ö igen sodium hydride suspension in mineral oil. After the evolution of hydrogen has ceased, a solution of 3.03 g of a-bromo-isobutyric acid ethyl ester in 20 ml of toluene is added and the process is carried out as described in Example 1.
The a- [o-chloro-p- (2-phenyl-propyl- (2)) -phenyloxy] -isobutyric acid ethyl ester of the formula is obtained in this way
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<I> Example 6 </I> A solution of 2 g of a- [o-chloro-p- (2-phenyl-propyl- (2)) -phenyloxy] -isobutyric acid ethyl ester in 20 ml of methanol containing 0, 45 g of potassium hydroxide are left to stand for several days at room temperature and then worked up according to Example 2
The a- [o-chloro-p- (2-phenyl-propyl- (2)) -phenyloxy] -isobutyric acid of the formula is obtained in this way
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<I> Example 7 </I> A solution of 14.9 g of a- [p- (2-p'-phenyl-propyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid in 100 ml of anhydrous ethanol containing dry hydrogen chloride is 6 Boiled under reflux for hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is distilled. The a- [p- (2-p'-phenyl-propyl- (2)) -phenoxy] -isobutyric acid ethyl ester is obtained in this way
EMI0004.0029
from b.p. 0.03 120-133.