Procédé de préparation d'amides N-aryl-substitués La présente invention a pour objet un procédé<B>de</B> préparation d'amides N-aryl-substitués, caractérisé en ce que l'on, fait réagir à chaud un ester et une amine aro matique, primaire dans, un solvant organique mutuel en présence d'un alcoolate de métal alcalin, ledit ester et ledit alcoolate, de métal alcalin étant présents en rapport sensiblement équimoléculaire pendant la réaction.
En particulier, les amides, N-aryl-substitués de l'acide 1-cyclopropane-carboxylique sont doués d'une, bonne ac tivité herbicide.
Les esters d'acides, cyclopropane-carboxyliques, qui sont des matières de départ du présent procédé, peuvent être obtenus par réaction d'un ester de l'acide 4-chloro- butyrique avec de l'amidure, de sodium à chaud et en présence d'un solvant inerte. La réaction peut être repré sentée comme suit:
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X est un atome, d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy et R est un groupe -alcoyle.
Exemple,<B>1</B> <I>Préparation de Pester de départ</I> <B>A.</B> On fait bouillir<B>à</B> reflux pendant<B>36</B> h un mélange. contenant 34,8 g (0,21 mole) de 4-chloro-2- méthoxy-butyrate de méthyle, 150 -ml de benzène et de l'amidure de sodium fraîchement préparé à partir de 5,3 g (0,23 atome-g) de sodium. Après refroidissement, on ajoute suffisamment d'eau au mélange réactionnel pour dissoudre les constituants du mélange qui sont solubles dans l'eau. On sépare la -phase organique, on la sèche et on. la filtre. Pour éliminer les sous-produits. non saturés, on fait réagir le filtrat avec des petites portions de brome dissous dans du chloroforme jusqu'à ce, que la réaction cesse, c'est-à-dire jusqu'au moment où la couleur du brome ne disparaît plus.
Après avoir chassé le benzène. par distillation à la pression atmos- sphérique, on distille le résidu et on obtient 12 g d'un liquide incolore, qui est le 1-méthoxy-cyclopropane- carboxylate de méthyle, p. éb. 77-800 C/43 mm Hg;
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1,4294.
B. Dans un ballon de réaction muni d'un agitateur, d'un réfrigérant<B>à</B> reflux et d'un moyen de chauffage, on introduit 140 parties (1 mole) de 4-chloro-butyrate de méthyle, 39 parties (1 mole) d'amidure de sodium fraîchement préparé et<B>500</B> parties de benzène. On agite le mélange réactionnel pendant<B>36</B> h en le chauffant<B>de</B> manière à produire un léger reflux. Une- analyse d'une prise aliquote du mélange réactionnel indique que du cyclopropane-1-carboxylate de méthyle s'est formé en rendement proche de 90 % par rapport au 4-chloro- butyrate de -méthyle.
Mise en #uvre du procédé Au mélange réactionnel de la partie B, on ajoute 54 parties (1 mole) de méthylate, de sodium fraîchement préparé et 162 parties (l mole) de 3,4-dichloro-aniline. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h, tout en le chauffant suffisamment pour<B>le</B> maintenir en légère ébullition à reflux. On élimine lentement l'azéotrope benzène-méthanol au fur et à mesure de sa formation. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau. On sèche la phase organique et on chasse le benzène par distillation sous vide.
On recristallise le résidu dans de la ligroine et on obtient Le N-(3,4-di- chloro-phényl)-,cyclopropanecarboxamide, p. f. 127 <B>1290 C.</B> Le rendement global, rapporté au 4,chloro-buty- rate de méthyle<B>.</B> employé dans la partie, B est -de. -79-9/o., Exemples.<B>2-31</B> On a préparé 31 amides N-substitués par réaction de quantités équimoléculaires d'un ester, d'une, amine aro matique primaire et de méthylate de sodium dans du benzène, en se conformant à la méthode générale décrite dans l'exemple 1. Dans chaque cas, l'amide a été obtenu en rendement supérieur à 60% par rapport à lester de départ.
Les matières, de, départ employées et l'amide produit sont indiqués dans le tableau<B>1.</B>
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L'ester employé dans le procédé n'a pas une, impor tance essentielle, et peut être un ester dérivant d'un acide aliphatique ou -aromatique. L'alcool dont dérive l'ester n'a pas une importance déterminante, mais est en général un alcanol de 1-3 atomes de carbone. En or le<B>:</B> général, les esters employés répondent à la formu
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dans laquelle RI est un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, aryle, alcoylaryle, ou aralcoyle et R2 est un groupe alcoyle de<B>1 à 3</B> atomes de carbone.
Parmi ces esters, on peut citer notamment le formiate, de méthyle, l'acétate d'éthyle, le propionate d'éthyle, le benzoate de méthyle, le benzoate de butyle, le 4-méthyl-benzoate de méthyle, le B-phényl-acétate de méthyle, l'acrylate de méthyle, l'acrylate d'éthyle, le méthacrylate de méthyle, le 1-méthyl-cyclopropanecarboxylate de mé thyle, etc.
L'amine -aromatique de départ doit être une amine aromatique primaire. En général, ces amines aroma tiques répondent<B>à</B> la formule: P-3 - NH2 dans laquelle R, est un groupe aryle non substitué, un groupe aryle alcoxy-substitué, un groupe aryle halo- géno-substitué, un groupé alcoylaryle non substitué, un groupe alcoylaryle alcoxy-substitué ou un groupe alcoyl- aryle halogéno-substitué.
Parmi les amines utilisables, on peut citer l'aniline, les toluidines, les o-, ni-, et p-éthyl-anilines, les. o-, m-, et p-méthoxy-anilines, les o-, in- et p-chloro-anilines, les diverses anilines poly- chloro-substituées, par exemple la 3,4-dichloro-aniline, les anilines substituées<B>à</B> la fois par des groupes alcoyles et des atomes d'halogène, telle que la 2-méthyl-5- chloro-aniline, etc.
L'alcoolate de métal alcalin employé peut être un alcoolate de n'importe quel alcool approprié, mais est en général un alcoolate d'un alcanol de 1 à 3 atomes de carbone. Le métal alcalin de l'alcoolate, est en géné ral le lithium, le sodium ou le potassium, mais peut être un autre métal alcalin.
Le solvant utilisé est un liquide organique qui est un solvant aussi bien pour l'ester que pour Famine. De préférence, le solvant forme -un azéotrope avec l'alcool libéré par la réaction, en particulier un azéo trope dont la température d'ébullition est inférieure au point d'ébullition du solvant. Les classes préférées de solvant sont les alcanes non substitués, les hydrocar bures aromatiques non substitués et les hydrocarbures aromatiques halogénio-substitués. Comme exemples de solvants utilisables, on peut mentionner le benzène, le toluène, de chlorobenzène, l'éthylbenzène et l'hexane.
De préférence, et même obligatoirement dans cer tains cas, l'ester. et l'amine de départ, ainsi que le solvant employé, sont exempts de substituants qui peu vent réagir avec l'alcoolate de, métal alcalin. Par exem ple, les groupes hydroxyles aromatiques sont suffisam ment acides pour que l'alcoolate de métal alcalin réagisse avec eux au détriment<B>de</B> la réaction désirée entre l'ester, l'amine aromatique, et l'alcoolate de métal alca lin. Lorsqu'on désiré préparer un produit contenant un groupe hydroxyle aromatique, à est essentiel que l'al- coolate de métal alcalin soit employé en quantité suffi sante pour la réaction avec le groupe hydroxyle, en plus de la quantité moléculaire de l'alcoolate devant être présente pendant la réaction désirée.
Par exemple, en peut faire réagir des. quantités équimoléculaires de pro- pionate -d'éthyle et de p-amino-phénol dans du benzène en présence de deux quantités moléculaires de méthylate de sodium, pour former du N-(4-hydroxy-phényl)-pro- pionamide. fondant à 168-1690 C, le produit désiré étant obtenu en rendement dépassant<B>60</B> % par rapport<B>à</B> l'ester de départ. Il convient de souligner que l'amide obtenu est celui prévu et que le groupe hydroxyle aro matique n'intervient dans la réaction qu'en imposant l'emploi d'une quantité additionnelle d'alcoolate de métal alcalin.
Contrairement<B>à</B> la -situation créée par la présence de groupes- hydroxyles aromatiques, décrite dans le para graphe précédent, les groupes hydroxyles aliphatiques n'interviennent en aucune façon dans la réaction dési rée. Les atomes. d'halogène aliphatiques ont un effet semblable à celui des groupes hydroxyles aromatiques, dans ce sens que l'alcoolate, de métal alcalin réagit avec les atomes d'halogène de préférence<B>à</B> la réaction dési rée. En utilisant un excès d'alcoolate, il est possible de préparer des amides N-aryl-substituées, mais l'atome, d'halogène aliphatique de la matière de départ peut être remplacé par un groupe alcoxy.
Pour des raisons qui ne sont pas entièrement éluci dées, les groupes nitro paraissent inhiber complètement la réaction désirée, quelle que soit la quantité d'al- coolate de métal alcalin employée.
La réaction peut être effectuée en chauffant simple ment l'ester, l'amine et l'alcoolate de métal alcalin dans le -solvant de la réaction. Les températures aussi basses que 30-401, <B>C</B> conviennent, mais il est possible d'aug menter sensiblement la vitesse de la réaction en effec tuant cette dernière<B>à</B> des températures plus élevées. On peut améliorer le rendement en amide N-aryl- substitué désiré en effectuant la réaction sous reflux et en chassant l'alcool libéré par la réaction, sous forme d'un azéotrope avec le solvant.<B>Il</B> est préférable d'agiter légèrement le mélange, car l'alcoolate de métal alcalin est un solide qui ne se dissout pas -dans le solvant de la -réaction.
Une forme d'exécution préférée du procédé selon l'invention consiste à préparer des amides N-aryl- substitués d'acides cycloalcanoïques inférieurs à partir d'un ester formé<B> </B> in situ<B> .</B> Dans un stade préalable, on fait réagir un ester d'un acide alcanoïque halogéno- substitué avec un amidure de métal alcalin, par exemple de l'amidure de sodium, ou avec un alcoolate de métal alcalin dans un solvant approprié, pour former un ester d'un acide cycloalcanoïque inférieur. Ensuite, on ajoute un alcoolate de métal alcalin au mélange réactionnel du stade préalable et on prépare l'amide comme décrit précédemment.
Le reste d'acide halogéno-alcanoïque de l'ester employé dans le stade préalable décrit dans le para graphe préc6dentrépond <B>à</B> la formule:
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dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou Moide, R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou aryle et 112 est un groupe alcoylùne dont la chaffie carbonée reliant les atomesde, carbone<B>P</B> et co de l'acide hal,ogéno-alcano'iqu-- contient -de<B>1 à</B> 4 atome de car- bone.
Parmi les acides halogéno-alcanoïques de formule ci-dessus, on peut citer l'acide 4-chloro-butanoïque, l'acide 1-méthyl-4-bromo-butanoique, l'acide 1,3- diméthyl-5-iodo-pentanoïque, l'acide 1-éthyl-7-bromo- heptanoïque et l'acide 1-phényl-4-chloro-butanoïque.
Un grand nombre des amides N-substitués qui peu vent être préparés par<B>le</B> procédé selon l'invention sont des composés connus dont les utilisations sont connues. Certains amides N-aryl-substitués d'acides cycloalca- noïques inférieurs sont utiles comme herbicides. D'au tres amides parmi ceux décrits dans les exemples sont supposés être des composés chimiques nouveaux qui n'ont pas encore été mentionné dans la littérature scien tifique. Ces nouveaux composés sont tous doués d'acti vité herbicide.
Les amides N-aryl-substitués des acides acryliques et méthacryliques peuvent être polymérisés en homopolymères ou copolymères avec des co-mono- mères très divers, par exemple l'acrylonitrile, les acry- lates d'alcoyle, les méthacrylates d'alcoyle, le chlorure de vinyle, le styrène et d'autres monomères vinyliques ou vinylidéniques.
Process for the preparation of N-aryl-substituted amides The present invention relates to a process <B> for </B> the preparation of N-aryl-substituted amides, characterized in that one reacts hot a ester and an aromatic amine, primary in, a mutual organic solvent in the presence of an alkali metal alcoholate, said ester and said alkali metal alcoholate being present in a substantially equimolecular ratio during the reaction.
In particular, the N-aryl-substituted amides of 1-cyclopropanecarboxylic acid are endowed with good herbicidal activity.
The esters of cyclopropanecarboxylic acids, which are starting materials for the present process, can be obtained by reacting an ester of 4-chlorobutyric acid with amide, sodium in the heat and in presence of an inert solvent. The reaction can be represented as follows:
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X is an atom, hydrogen or an alkyl or alkoxy group and R is an -alkyl group.
Example, <B> 1 </B> <I> Preparation of starting pester </I> <B> A. </B> Boil <B> at </B> reflux for <B> 36 </ B> h a mixture. containing 34.8 g (0.21 mol) of methyl 4-chloro-2-methoxy-butyrate, 150 -ml of benzene and freshly prepared sodium amide from 5.3 g (0.23 atom -g) sodium. After cooling, sufficient water is added to the reaction mixture to dissolve those components of the mixture which are soluble in water. The organic phase is separated, dried and on. the filter. To eliminate by-products. Unsaturated, the filtrate is reacted with small portions of bromine dissolved in chloroform until the reaction ceases, that is, until the color of the bromine no longer disappears.
After chasing away the benzene. by distillation at atmospheric pressure the residue is distilled off and 12 g of a colorless liquid are obtained, which is methyl 1-methoxy-cyclopropanecarboxylate, e.g. eb. 77-800 C / 43 mm Hg;
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1.4294.
B. 140 parts (1 mole) of methyl 4-chloro-butyrate are introduced into a reaction flask fitted with a stirrer, reflux condenser and heating medium. , 39 parts (1 mole) of freshly prepared sodium amide and <B> 500 </B> parts of benzene. The reaction mixture is stirred for <B> 36 </B> hrs while heating it <B> to </B> to produce a slight reflux. Analysis of an aliquot of the reaction mixture indicates that methyl cyclopropane-1-carboxylate was formed in a yield close to 90% relative to -methyl 4-chlorobutyrate.
Carrying out the process To the reaction mixture from part B, 54 parts (1 mole) of freshly prepared sodium methylate and 162 parts (1 mole) of 3,4-dichloro-aniline are added. The reaction mixture is stirred for 12 h while heating it sufficiently to keep it slightly boiling under reflux. The benzene-methanol azeotrope is slowly removed as it is formed. After cooling, the reaction mixture is washed successively with dilute hydrochloric acid and with water. The organic phase is dried and the benzene is removed by vacuum distillation.
The residue is recrystallized from ligroin to give N- (3,4-dichloro-phenyl) -, cyclopropanecarboxamide, p. f. 127 <B> 1290 C. </B> The overall yield, relative to the methyl 4, chlorobutyrate <B>. </B> employed in part, B is -de. -79-9 / o., Examples. <B> 2-31 </B> 31 N-substituted amides were prepared by reacting equimolecular amounts of an ester, a primary aromatic amine and methylate of sodium in benzene, in accordance with the general method described in Example 1. In each case, the amide was obtained in a yield greater than 60% relative to the starting ballast.
The starting materials used and the amide produced are shown in Table <B> 1. </B>
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The ester employed in the process is not of essential importance, and may be an ester derived from an aliphatic or -aromatic acid. The alcohol from which the ester is derived is not of critical importance, but is usually an alkanol of 1-3 carbon atoms. In the general <B>: </B>, the esters used meet the formula
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wherein R1 is an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl, alkylaryl, or aralkyl group and R2 is an alkyl group of <B> 1 to 3 </B> carbon atoms.
Among these esters, there may be mentioned in particular formate, methyl, ethyl acetate, ethyl propionate, methyl benzoate, butyl benzoate, methyl 4-methyl-benzoate, B-phenyl -methyl acetate, methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate, methyl 1-methyl-cyclopropanecarboxylate, etc.
The starting aromatic amine must be a primary aromatic amine. In general, these aromatic amines correspond <B> to </B> the formula: P-3 - NH2 in which R, is an unsubstituted aryl group, an alkoxy-substituted aryl group, a halogen-substituted aryl group , an unsubstituted alkylaryl group, an alkoxy-substituted alkylaryl group or a halo-substituted alkylaryl group.
Among the amines that can be used, there may be mentioned aniline, toluidines, o-, ni- and p-ethyl-anilines,. o-, m-, and p-methoxy-anilines, o-, in- and p-chloro-anilines, various polychloro-substituted anilines, for example 3,4-dichloro-aniline, substituted anilines < B> to </B> both alkyl groups and halogen atoms, such as 2-methyl-5-chloro-aniline, etc.
The alkali metal alcoholate employed can be an alcoholate of any suitable alcohol, but is generally an alcoholate of an alkanol of 1 to 3 carbon atoms. The alkali metal of the alcoholate is usually lithium, sodium or potassium, but can be another alkali metal.
The solvent used is an organic liquid which is a solvent both for the ester and for the starch. Preferably, the solvent forms -an azeotrope with the alcohol liberated by the reaction, in particular an azeotrope whose boiling point is below the boiling point of the solvent. Preferred classes of solvent are unsubstituted alkanes, unsubstituted aromatic hydrocarbons and halo-substituted aromatic hydrocarbons. As examples of solvents which can be used, there may be mentioned benzene, toluene, chlorobenzene, ethylbenzene and hexane.
Preferably, and even necessarily in certain cases, the ester. and the starting amine, as well as the solvent employed, are free from substituents which can react with the alkali metal alcoholate. For example, aromatic hydroxyl groups are acidic enough for the alkali metal alcoholate to react with them to the detriment of <B> </B> the desired reaction between the ester, the aromatic amine, and the alcoholate. of metal alca lin. When it is desired to prepare a product containing an aromatic hydroxyl group, it is essential that the alkali metal alcoholate be employed in an amount sufficient for the reaction with the hydroxyl group, in addition to the molecular amount of the alcoholate to be used. be present during the desired reaction.
For example, in can react. equimolecular amounts of ethyl propionate and p-amino-phenol in benzene in the presence of two molecular amounts of sodium methoxide, to form N- (4-hydroxy-phenyl) -propionamide. melting at 168-1690 C, the desired product being obtained in a yield exceeding <B> 60 </B>% relative to <B> to </B> the starting ester. It should be noted that the amide obtained is that provided and that the aromatic hydroxyl group is involved in the reaction only by requiring the use of an additional quantity of alkali metal alcoholate.
Unlike <B> to </B> the -situation created by the presence of aromatic hydroxyl groups, described in the previous paragraph, the aliphatic hydroxyl groups do not intervene in any way in the desired reaction. Atoms. Aliphatic halogens have an effect similar to that of aromatic hydroxyl groups, in that the alkali metal alcoholate reacts with the halogen atoms in preferably <B> </B> the desired reaction. By using an excess of alcoholate, it is possible to prepare N-aryl-substituted amides, but the aliphatic halogen atom of the starting material can be replaced by an alkoxy group.
For reasons which are not fully understood, nitro groups appear to completely inhibit the desired reaction, regardless of the amount of alkali metal alcoholate employed.
The reaction can be carried out by simply heating the ester, amine and alkali metal alcoholate in the reaction solvent. Temperatures as low as 30-401, <B> C </B> are suitable, but the speed of the reaction can be significantly increased by carrying out the reaction <B> at </B> higher temperatures. . The yield of the desired N-aryl substituted amide can be improved by carrying out the reaction under reflux and removing the alcohol liberated by the reaction as an azeotrope with the solvent. <B> It </B> is preferable. shake the mixture lightly, as the alkali metal alcoholate is a solid which does not dissolve in the reaction solvent.
A preferred embodiment of the process according to the invention consists in preparing N-aryl-substituted amides of lower cycloalkanoic acids from an ester formed <B> </B> in situ <B>. </ B > In a preliminary stage, an ester of a halogen-substituted alkanoic acid is reacted with an alkali metal amide, for example sodium amide, or with an alkali metal alcoholate in an appropriate solvent, to form a ester of a lower cycloalkanoic acid. Then, an alkali metal alcoholate is added to the reaction mixture of the previous stage and the amide is prepared as described above.
The remainder of halo-alkanoic acid of the ester used in the preliminary stage described in the preceding paragraph corresponds <B> to </B> the formula:
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in which X is a chlorine, bromine or Moide atom, R is a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical and 112 is an alkyl group whose carbon chaffie connecting the atoms of carbon <B> P </B> and co of hal, ogeno-alkanoic acid contains from <B> 1 to </B> 4 carbon atoms.
Among the halogeno-alkanoic acids of formula above, mention may be made of 4-chloro-butanoic acid, 1-methyl-4-bromo-butanoic acid, 1,3-dimethyl-5-iodo- pentanoic acid, 1-ethyl-7-bromoheptanoic acid and 1-phenyl-4-chloro-butanoic acid.
Many of the N-substituted amides which can be prepared by <B> the </B> process according to the invention are known compounds whose uses are known. Certain N-aryl-substituted amides of lower cycloalkanoic acids are useful as herbicides. Other amides among those described in the examples are believed to be new chemical compounds which have not yet been mentioned in the scientific literature. These new compounds are all endowed with herbicidal activity.
The N-aryl-substituted amides of acrylic and methacrylic acids can be polymerized into homopolymers or copolymers with a wide variety of co-monomers, for example acrylonitrile, alkyl acrylates, alkyl methacrylates, vinyl chloride, styrene and other vinyl or vinylidene monomers.