Verfahren zur Herstellung neuer Biphenytalkanverbmdungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkanverbindungen der Formel
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worin jede der Gruppen Ri und R2 einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, Am eine tertiäre Aminogruppe darstellt und die Gruppe der Formel -(CnH2n)-einen Alkylenrest, der die Gruppe Am vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt und worin n eine ganze Zahl von 2-7 bedeutet, darstellt, und worin jede der Gruppen R3 und R4 Wasserstoff, Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen,
Alkoxymit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste, Halogenatome oder Gruppen der Formel -O-(CnH2n)-Am, worin Am und die Gruppe der For mel-(CnH2n)-die oben genannten Bedeutungen haben, darstellt, und Ra Wasserstoff, einen oder mehrere Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste oder Halogenatome oder einen, gegebenenfalls ein oder meh- rere Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest darstellt, und mindestens einer der Reste R3,
R4 und R. einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste bedeutet, sowie ihren Salzen.
Der Rest R, kann mit Ausnahme des Arylrestes einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der oben genannten Art bedeuten, wobei diese Substituenten sich in beliebiger Stellung des Phenylkerns befinden können. Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen sind z. B. Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-oder tert.-Butylgruppen. Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen sind vor allem Methoxy-, Athoxy-, -n-Propyloxy-,-Isopropyloxy-, n-Butyloxy-oder sek.-But yloxygmppen. Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste Ri und R2 -sind vor allem Alkylreste mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Athyl-, n-Prop- -yl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppen. Als -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste Ri und R2 kann man vor allem Cycloalkylreste mit 3-8 Ringkoh- denstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopent- yl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
-und als eycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste vor allem Cycloalkyl-niederalkylreste mit 3-8 Ringkohlen- Sstoffatomen, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-CyclopentylÏthyl, Cyolohexylmethyl,, 1-Cyclohexyl äthyl oder Cycloheptylmethyl, erwähnen.
Die tertiäre Aminogruppe Am ist vorzugsweise eine
Dialkylaminogruppe, worin Alkyl 1-7, vor allem 14 -Kohlenstoffatome hat, besonders die Diäthylamino-, Di methylamino-, Methyl-äthylamino-, Di-n-propylamino .
orLer Di-isopropyl-aminogruppe, oder eine N-Cycloalk yl-N-niederalkylaminogruppe, worin Cycloalkyl 3-8, vor allem 5-7 Ringkohlenstoffatome aufweist, und Alkyl vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, wie die N-Cyclopentyl-N-methylaminogruppe, die N-Cyclo- hexyl-N-methylaminogruppe oder die N-Cyclohexyl-N- äthylaminogruppe. Weiter kann die tert. Aminogruppe Am eine Alkylenaminogruppe mit 4-8 Kohlenstoffato men,-eine Azaalkylenamino-gruppe, worin Alkylen 4-6 Kohlenstoffatome besitzt, oder eine Oxaalkylen-oder Thiaalkylenaminogruppe, worin Alkylen vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen.
Zusammen mit dem Stickstoffatom stellt daher eine solche Alkylen-, Azaalkylen-, Oxaalkylen-oder Thiaalkylengruppe z.-B.
-eine Pyrrolidinogruppe, wie Pyrrolidino oder 2-Methyl 'pyrrolidino, eine Piperidinogruppe, wie Piperidino, 2 Methylpiperidino oder 4-Methylpiperidino, oder eine 1, 6-Hexylenamino-oder 1, 7-Heptylenaminogruppe, sowie eine Azaalkylenaminogruppe, wie besonders N Alkyl-oder.
Oxyalkyl-azaalkylenaminogruppe, worin Alkylen 4-6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Piperazino, 4-Methyl-oder-äthylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piper- azino, 3-Aza-1, 6-hexylamino, 3-Aza-3-methyl-1, 6-hexylenamino, 4-Aza-1, 7-heptylenamino, 4-Aza-4-methyl- 1, 7-heptylenamino, oder eine Morpholinogruppe, wie Morpholino oder 3-Methylmorpholino, oder eine Thiamorpholinogruppe, wie Thiamorpholino, dar.
Der Alkylenrest der Formel-(CnH2n)-besitzt vor allem 2-3 Kohlenstoffatome und stellt deshalb vor allem einen 1, 2-Athylen-, 1-Methyl-1, 2-äthylen-, 2- Methyl-1, 2-äthylen-oder 1, 3-Propylenrest dar. Er kann aber auch 1, 3-Butylen, 2, 3-Butylen, 3, 4-Butylen, 1, 4 Butylen, 1, 4-Pentylen, 1, 5-Pentylen, 1, 5-Hexylen, 1, 6 Hexylen oder 1, 7-Heptyl-en darstefidn.
Sofern die Reste R3 und R4 Alkyl-oder Alkoxy- gruppen oder Halogenatome bedeuten, so kommen vor allem die für R, genannten Reste dieser Art in Frage.
Falls R, und/oder R4 einen Rest der Formel -O- (CnH2")-Am bedeutet, so haben darin Am und n besonders die oben hervorgehobenen Bedeutungen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Antifungus-Eigenschaften und können dementsprechend als Heil-oder Desinfektionsmittel verwendet werden. So zeigen sie eine Wirkung gegen Pilze, die oberflächliche Dermatophytosen hervorrufen, wie Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gaJ2inae, Trichophyton interdigitale, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum gypseum, und können damit z. B. bei den entsprechenden Erkrankungen, wie Dermatophytosis, angewendet werden. Sie wirken auch gegen solche Pilze, welche chronische Infektionen der Haut und der darunterliegenden Gewebe verursachen, wie z. B.
Sporotrichium schenkii, oder gegen Pilze, welche tiefer sitzende systemische Mykosen verursachen, wie Candida albicans, Cryptococcus neofonnans, Histoplasma capsula tum, und können dementsprechend angewendet werden.
Die neuen Verbindungen sind auch wirksam gegen Actinomyceten wie Nocardia asteroides, gegen grampositive Bakterien, wie Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, oder gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, und gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, und können entsprechend in der Heilkunst angewendet werden.
Die neuen Verbindungen wirken auch gegen Parasiten, wie z. B. Bandwürmer. Ausserdem zeigen sie gewisse stimulierende und endocrine, z. B. östrogene, Effekte.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin die Gruppen Rt'und R2'Alkylreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methylreste, darstellen und Am'eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylreste 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff- atome aufweisen, darstellt und die Gruppe der Formel einen Alkylenrest mit 2-3, vor allem 2 Koh lenstoffatomen bedeutet, der die Gruppe Am'vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt und worin jede der Gruppen R3'und R4'Was- serstoff, Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vor allem Methylreste, Halogen-, vor allem Chloratome, oder Gruppen der Formel-O-(Cn'H2n')-Am', worin Am' und die Gruppe der Formel -(Cn'H2n')
- die angegebene Bedeutung haben, darstellt und Ró Wasserstoff, ein oder mehrere Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, be -sonders Methylreste, Halogen, besonders Chlor, ein unsubstituierter Phenylrest, ein Alkylphenylrest, worin Alkyl 1-7 Kohlenstoffatome enthält, besonders Methylphenylrest, oder ein Halogen-, besonders Chlorphenyl- rest, ist, wobei mindestens eine der Gruppen Rs', R4' oder R,'einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste darstellt, sowie ihre Salze, vor allem die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Als eine Gruppe von besonders wertvollen Verbindungen können auch die Verbindungen der Formel
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hervorgehoben werden, worin R, Wasserstoff, Alkylmit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeutet und jede der Gruppen Rt'und R2'für Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, Am'eine Dialkylaminogruppe, worin Alkyl 1-7 Kohlenstoffatome enthalt, darstellt, der Buchstabe n'eine Zahl von 2-3 bedeutet und die Gruppe der Formel- (Cn H2n)-die Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, sowie ihre Salze, vor allem die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss werden die oben genannten Verbindungen erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin Rl, Ra und Rs die eingangs gegebene Bedeutung haben und jede der Gruppen R. und R, für Wasserstoff, Alkyl-mit 1-7 Kolllenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste, Halo genatome oder Hydroxylgruppen steht, wobei mindestens eine der Gruppen R3, R, und R, einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste darstellt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel HO- (CnH")-Am, worin Am und die Gruppe der For mel- (C, H2n)
- die oben gegebene Bedeutung haben, wobei letztere Am und-OH durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, in Gegenwart eines disubstituierten Carbonajts umsetzt und aus dem so erhaltenen gemisch- ten KoMensäuroester Kohitsndioxyd altet.
Ein disubstituiertes Carbonat ist z. B. ein Diarylcarbonat, wie Diphenylcarbonat, oder besser ein Dialkylcarbonat, wie Dimethylcarbonat, Äthylmethylcarb- onat, Diäthylcarbonat oder Dibutylcarbonat. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen ungefähr 100 und 210 , vor allem zwischen ungefähr 180 und 200 , wenn erwünscht, in Gegenwart eines Umesroernungskatailysatoms, wie Natrium, Kalium, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumaluminat oder einem Metallalkanolat, wie Natriumäthanolat oder Titaniumbutylat, vorteilhaft in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff, durchgef hrt.
Dabei bildet sich zuerst der oben genannte gemischte Kohlen- säureester, welcher dann zersetzt wird.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial ist bekannt oder lässt sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man eine Verbindung der Formel
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worin R,, R2 und Ro die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Phenolverbindung der Formel
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worin Ra und R7 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure, besonders eines Friedel-Crafts-Reagens, wie Aluminiumchlorid, umsetzen.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Als Salze kommen Säureadditionssalze, z. B. therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B.
Essig-, Propion-, Pivalin-, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Ap- felsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure oder organischen Sulfonsäuren, wie Methanoder Athansulfonsäuren, Athan-1, 2-disulfonsäure, 2 Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluol-oder Naphthalin 2-sulfonsäure in Frage. Andere Säureadditionssalze kön- nen auch als Zwischenprodukte verwendbar sein, wie z. B. für die Herstellung von therapeutisch verwendba- ren Säureadditionssalzen oder für die Reinigung der freien Basen oder zu ihrer Identifizierung.
Je nach der Natur der Endprodukte und den Reaktionsbedingungen lassen sich Mono-oder Polysalze erhalten.
Ein entstandenes Salz kann in die freie Base umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem alkalischen Mittel, wie einem MetaUhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, oder einem entsprechenden Bicarbonat oder Ammoniak, oder durch Behandlung mit einem Hydroxylion-Austauscherharz.
Ein erhaltenes Salz, vor allem ein Salz mit einer anorganischen Saure, kann in ein anderes Salz umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Bariumoder Silbersalz, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem das entstehende anorgani- sche Salz unlöslich ist und daher aus der Reaktion entfernt werden kann, oder durch Behandlung mit einem Anion-Austauscher.
Eine freie Base kann in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit der entsprechenden Säure oder mittels eines geeigneten Anion-Austauschers. Ein Salz kann auch in Form eines Hydrates gewonnen werden, oder es kann mit Kristall Lösungsmittel kristallisieren.
N-Oxyde der neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, z. B. durch Behandlung der freien Base mit einem geeigneten Oxy dationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon oder einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Mono- perphthalsäure, Perschwefelsäure und ähnlichen. Die N Oxyde lassen sich gemäss der oben genannten Umsetzung auch in ihre Salze überführen.
Erhaltene Mischungen isomerer Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die einzelnen Isomeren trennen. So kann man Mischungen von Racematen in die einzelnen reinen Racemate auftrennen, und/oder Racemate in die optisch aktiven Formen zerlegen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungsformen des Verfahrens, wobei man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, welche zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen kön- nen in der Form von pharmazeutischen Präparaten für enterale oder parenterale, vor allem aber topicale Applikation gebraucht werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Mischung von 12, 3 g 2-p-Chlorphenyl-2-phydroxyphenyl-propan, 6, 3 g Diäthylcarbonat, 5, 9 g ss-N, N-Diäthylamino-äthanol und 0, 005 g Kaliumcarb onat wird unter Rühren langsam, innert 31/4 Stunden auf 180 erhitzt. Man hält ohne Rühren die Reaktionsmischung 6 Stunden bei 180-185 . Das dabei entstehende Athanol wird laufend entfernt, wobei bis zum Schluss der Reaktion 4, 5 g erhalten werden.
Das Reak tionsprodukt wicd dann im Diäthyläthar aufgenommen, die ätherische Lösung 3 mal mit 2-n. wässriger Salzsäure extrahiert und die wässrige Phase mittels konzen triertem Ammoniumhydroxyd auf ein pH von unge fähr 8 eingestellt. Man extrahiert mit Diäthyläther, rührt die ätherische Lösung mit Kochsalz, dekantiert, trocknet über Natriumsulfat und gibt eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diäthyläther zu. Das so erhaltene 2-p-Chlorphenyl-2- [p- (ss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- propan-hydrochlorid der Formel
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schmilzt nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Aceton bei 185-186 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Zu einem eisgekühlten Grignard-Reagens, hergestellt aus 284 g Methyljodid und 48, 6 g Magnesiumspänen in 550 ml Ather gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 154, 6 g 4-Chloracetophenon in 200 ml Ather. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie dann während 2 Stunden am Riickfluss. Das Reaktionsprodukt wird nun unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad langsam durch Zugabe von 300 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und 300 ml Wasser zersetzt. Dann fügt man 300 ml Ather zu, trennt die organische Phase, wäscht sie und trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rück- stand destilliert. Das 2-p-Chlorphenyl-2-propanol destil- liert bei Kp. 92-96 .
28, 2 g Phenol werden unter Rühren portionenweise mit 6, 7 g Aluminiumchlorid versetzt. Zu der so er haltenen Mischung gibt man unter Rühren und Was serkühlung eine Mischung von 17, 1 g 2-p-Chlorphenyl2-propanol und 9, 4 g Phenol. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur, lässt 15 Stunden stehen und erhitzt unter Rühren eine Stunde auf 40-50 . Das Reaktionsprodukt wird unter R hren zu 100 ml 6-n. wässriger Salzsäure hinzugefügt. Die orga- nische Phase wird abgetrennt und das überschüssige Phenol durch Destillation bis zu einer Temperatur von 130 (13 mm Hg) abdestilliert.
Das zurückbleibende O1 wird destilliert, wobei man das 2-p-Chlorphenyl-2-p- oxyphenyl-propan vom F. 72-74 (aus Hexan) erhält.
In analoger Weise können z. B. auch folgende Verbindungen erhalten werden :
2-p-Biphenylyl-2-[p-(¯-diÏthylamino-Ïthoxy)-phen yll-propan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol bei 120-123 schmilzt ; das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Biphenylyl-2-p-oxy- phenyl-propan, Kp. 185-205 /0. 08 mm Hg schmilzt nach Triturien aus Pentan bei 119-120 ; 2-p-Chlorphenyl-2-! [m-chlor-p-(ss-diäthylanuno-äth- oxy)-phenyl]-propan, Kp. 170 /0. 05 mm Hg, das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Chlorphenyl-2-m- chlor-p-oxyphenyl-propan zeigt einen Kp. von 165 170 /0. 15 mm Hg ;
2-p-Chlorphenyl-2- [m-chlor-p-(ss-diäthylamino-äth- oxy)-m'-methyl-phenyl]-propan, dessen Hydrochlorid bei 146-148 schmilzt ; das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Chlorphenyl-2-(m-chlor-p-oxy-m'-methylphenyl)-propan, Kp.0,05 125-126¯, wird durch Reaktion von 2-p-Chlorphenyl-2-propanol mit o-Chlor-o'methylphenol in Gegenwart von Aluminiumchlorid und Reinigung über das Benzoat, F. 129-130 erhalten ;
2-p-Chlorphenyl-2-[p-(¯-diÏthylamino-Ïthoxy)-m,m'dimethylphenyl]-propan, Kp.0,05 171-173¯, Hydrochlorid F. 173-174¯;
das entsprechende Phenol, F. 47-48¯, wird durch Zugabe von 17, 1 g 2-p-Chlorphenyl-2-prop anol, gefolgt von 12, 2 g 2, 6-Xylenol zu einer Mischung von 36, 6 g 2, 6-Xylenol und 6, 7 g Aluminiumchlorid erhalten ;
2-p-Biphenyl-2-[m-chlor-p-(¯-diÏthylamino- Ïthoxy) phenyl]-propan, Kp.0,08 207-210¯; das als Ausgangs stoff verwendete Phenol, Kp.0,05 180-185¯, wird durch
Reaktion von 2, 72 g 2-p-Biphenylyl-2-p-oxy-phenylpropan mit 1, 8 g Sulfurylchlorid und 10 ml Benzol erhalten.
2-[p-(¯-DiÏthylamino- Ïthoxy)-phenyl]-2-p-methylphenyl-propan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisa tion aus Aceton bei 188-189 schmilzt ; das als Aus gangsstoff verwendete Phenol (F. 69-70 nach Kristallisation aus Pentan) wird hergestellt durch Zugabe von
15 g 2-p-Methyl-phenyl-2-propanol zu einer Mischung von 6,7 g Aluminiumchlorid und 19 g Phenol;
2-p-Chlorphenyl-2-[p-(¯-piperidino-Ïthoxy)-phenyl] propan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einer 5 : 1 : 5-Mischung von Aceton, Athanol und Ather bei 183-185 schmilzt ; 2-[m, p-Bis-(ss-diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2-p- methyl-phenyl-propan, Kp. 178-180 /0. 05 mm Hg ;
das als Ausgangsmaterial verwendete 2-m, p-Dioxy-phenyl 2-p-methyl-phenyl-propan schmilzt bei 84-85 ; 2-p-Biphenylyl-2 < [m, p-bis- (- diäthylamino-äthoxy)- phenyl]-propan, Kp. 219-223 /0. 05 mm Hg ; das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Biphenylyl-2-m, p-dioxy-phenyl-propan schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Pentan bei 101-102 ;
2-p-Brom-phenyl-2-[p-(ss-piperidino-äthoxy)-phenyl]- propan, das nach Umkristallisieren aus Athanol bei 77-78 , und dessen Hydrochlorid bei 200-201 schmilzt ;
2- [4- (2-N-Methyl-piperazino-äthoxy)-phenyl]-2- phenyl-propan, Kp. 157-180 /0. 01 Hg, dessen Hydro chlorid-monohydratbei 152-154 schmilzt ;
2- (4-Jodphenyl)-2- [4- (2-piperidino-äthoxy)-phenyl]- propan, F. 112-113 ;
2-(4-Bromphenyl)-2-[3-chlor-4-(2-piperidino-Ïth oxy)-phenyl]-propan-hydrochlorid, F. 178-179 ;
2-(2-Chlorphenyl)-2ql4-(2-piperidinoF äthoxy)-phen- yl]-propan-hydrochlorid, F. 173-175 ;
2- (2, 4-Dichlorphenyl)-2- [4- (2-piperidino-äthoxy) phenyl]-propan-hydrochlorid, F. 202-205 ; und 2-(3, 4-Dichlorphenyl)-2- [4- (2-piperidino-äthoxy)- phenyl]-propan-hydrochlorid, F. 188-189 .
Beispiel 2
Eine Suspension von 3, 5 g 2-p-Biphenylyl-2-[p-(ss- diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-propan-hydrochlorid in einer 2-n. wÏssrigen Sodalösung wird mit Essigester geschüttelt. Der Essigesterextrakt wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Destillation des zurückbleibenden Ols ergibt das 2-p-Biphenylyl-2-[p-@-diäthylamino-äth- oxy)-phenyl]-propan vom Kpwo, 217-220 .
Beispiel 3
Eine Lösung von 2, 7 g 2-p-Chlo°phenyl-2-[p-(ss- piperidino-äthoxy)-phenyl]-propan-hydrochlorid in 25 ml Wasser wird mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Die freie Base wird mehrmals mit Ather extrahiert und die vereinigten Extrakte mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst und mit 2 ml einer 30%igen wÏssrigen Wasserstoffperoxyd-L¯sung versetzt. Hierauf lässt man die Lösung bei Raumtemperatur 90 Stunden stehen und zersetzt dann den Uber- schuss an Wasserstoffperoxyd durch Zugabe von 0, 05 g eines Palladiumkatalysators (10 /o Palladium auf Kohle).
Nun filtriert man vom Katalysator ab und dampft das farblose Filtrat zur Trockene, wobei das N-Oxyd des
2-p-Chlorphenyl-2-[p-(¯-piperidino-Ïthoxy)-phenyl]propan als farbloses Öl zurückbleibt. Wenn man eine äthanolische Lösung des N-Oxyds mit Pikrinsäure behandelt, so erhält man das Pikrat vom F. 118-120 .
Process for the production of new biphenytalkane compounds
The invention relates to a process for the preparation of diphenylalkane compounds of the formula
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wherein each of the groups Ri and R2 is an aliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, Am is a tertiary amino group and the group of the formula - (CnH2n) - is an alkylene radical which separates the group Am from the oxygen atom by at least 2 carbon atoms and in which n is an integer from 2-7, and wherein each of the groups R3 and R4 is hydrogen, alkyl with 1-7 carbon atoms,
Alkoxy with 1-7 carbon atoms or trifluoromethyl radicals, halogen atoms or groups of the formula -O- (CnH2n) -Am, in which Am and the group of the formula- (CnH2n) - have the meanings given above, and Ra represents hydrogen, one or more Is alkyl with 1-7 carbon atoms, alkoxy with 1-7 carbon atoms or trifluoromethyl radicals or halogen atoms or one, optionally one or more alkyl with 1-7 carbon atoms, alkoxy with 1-7 carbon atoms or trifluoromethyl radicals or halogen atoms containing phenyl radical , and at least one of the radicals R3,
R4 and R. denote one of the radicals other than hydrogen, as well as their salts.
The radical R 1, with the exception of the aryl radical, can mean one or more identical or different substituents of the type mentioned above, it being possible for these substituents to be in any position on the phenyl nucleus. Alkyl radicals with 1-7 carbon atoms are e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl groups. Alkoxy groups with 1-7 carbon atoms are primarily methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or sec-butyloxy groups. Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine.
The aliphatic hydrocarbon radicals Ri and R2 are above all alkyl radicals with 1-7, preferably with 1-4 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-prop-yl, isopropyl, n-butyl or isobutyl groups. As -cycloaliphatic hydrocarbon radicals R 1 and R 2, one can especially use cycloalkyl radicals with 3-8 ring carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl,
-and as eycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radicals above all cycloalkyl-lower alkyl radicals with 3-8 ring carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl ,, 1-cyclohexylethyl or cycloheptylmethyl, to be mentioned.
The tertiary amino group Am is preferably one
Dialkylamino group in which alkyl has 1-7, especially 14 carbon atoms, especially diethylamino, dimethylamino, methylethylamino, di-n-propylamino.
OrLer di-isopropyl-amino group, or an N-cycloalkyl-N-lower alkylamino group, in which cycloalkyl has 3-8, especially 5-7 ring carbon atoms, and alkyl preferably has 1-4 carbon atoms, such as the N-cyclopentyl-N-methylamino group , the N-cyclohexyl-N-methylamino group or the N-cyclohexyl-N-ethylamino group. The tert. Amino group Am is an alkyleneamino group with 4-8 carbon atoms, an azaalkyleneamino group in which alkylene has 4-6 carbon atoms, or an oxaalkylene or thiaalkyleneamino group in which alkylene preferably has 4 carbon atoms.
Together with the nitrogen atom, therefore, such an alkylene, azaalkylene, oxaalkylene or thiaalkylene group represents e.g.
-a pyrrolidino group such as pyrrolidino or 2-methyl 'pyrrolidino, a piperidino group such as piperidino, 2-methylpiperidino or 4-methylpiperidino, or a 1,6-hexylenamino or 1,7-heptyleneamino group, and an azaalkyleneamino group, such as especially N alkyl or.
Oxyalkyl-azaalkylenamino group in which alkylene has 4-6 carbon atoms, such as piperazino, 4-methyl- or -ethylpiperazino, 4-hydroxyethyl-piperazino, 3-aza-1, 6-hexylamino, 3-aza-3-methyl-1 , 6-hexylenamino, 4-aza-1, 7-heptylenamino, 4-aza-4-methyl-1, 7-heptylenamino, or a morpholino group such as morpholino or 3-methylmorpholino, or a thiamorpholino group such as thiamorpholino.
The alkylene radical of the formula- (CnH2n) -has mainly 2-3 carbon atoms and is therefore mainly a 1,2-ethylene-, 1-methyl-1,2-ethylene-, 2-methyl-1,2-ethylene- or 1,3-propylene radical. It can also be 1,3-butylene, 2,3-butylene, 3,4-butylene, 1,4-butylene, 1,4-pentylene, 1,5-pentylene, 1,5-pentylene -Hexylene, 1,6 hexylene or 1,7-heptyl-ene are represented.
If the radicals R3 and R4 are alkyl or alkoxy groups or halogen atoms, the radicals of this type mentioned for R are particularly suitable.
If R and / or R4 is a radical of the formula -O- (CnH2 ") - Am, Am and n therein have the meanings emphasized above in particular.
The new compounds have valuable antifungal properties and can accordingly be used as medicinal or disinfectant agents. So they show an action against fungi that cause superficial dermatophytoses, such as Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gaJ2inae, Trichophyton interdigitale, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum gypseum, and can therefore be used for. B. in the corresponding diseases, such as dermatophytosis, are used. They also work against those fungi that cause chronic infections of the skin and underlying tissues, such as: B.
Sporotrichium schenkii, or against fungi which cause deeper systemic mycoses, such as Candida albicans, Cryptococcus neofonnans, Histoplasma capsula tum, and can be used accordingly.
The new compounds are also effective against actinomycetes such as Nocardia asteroides, against gram-positive bacteria such as Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, or gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and against protozoa such as Trichomonas vaginalis, and can be used accordingly in the healing arts .
The new compounds are also effective against parasites such as B. Tapeworms. They also show certain stimulatory and endocrine, z. B. estrogenic effects.
Compounds of the formula are particularly valuable
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wherein the groups Rt 'and R2' represent alkyl radicals with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, especially methyl radicals, and Am 'represents a dialkylamino group in which the alkyl radicals have 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, and the group of the formula denotes an alkylene radical with 2-3, especially 2 carbon atoms, which separates the group Am 'from the oxygen atom by at least 2 carbon atoms and in which each of the groups R3' and R4 'hydrogen, alkyl radicals with 1-7 carbon atoms , especially methyl radicals, halogen, especially chlorine atoms, or groups of the formula -O- (Cn'H2n ') - Am', where Am 'and the group of the formula - (Cn'H2n')
- Have the meaning given, and Ró is hydrogen, one or more alkyl radicals with 1-7 carbon atoms, especially methyl radicals, halogen, especially chlorine, an unsubstituted phenyl radical, an alkylphenyl radical in which alkyl contains 1-7 carbon atoms, especially methylphenyl radical, or is a halogen, especially chlorophenyl radical, where at least one of the groups Rs', R4 'or R,' is one of the radicals other than hydrogen, and their salts, especially the pharmaceutically usable acid addition salts.
As a group of particularly valuable compounds, the compounds of the formula
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are emphasized, in which R, hydrogen, alkyl with 1-7 carbon atoms or alkoxy radicals with 1-7 carbon atoms or halogen atoms and each of the groups Rt 'and R2' stands for alkyl radicals with 1-4 carbon atoms, Am 'a dialkylamino group, in which alkyl 1- Contains 7 carbon atoms, represents, the letter n 'denotes a number of 2-3 and the group of the formula (Cn H2n) separates the amino group from the oxygen atom by 2-3 carbon atoms, as well as their salts, especially the pharmaceutically acceptable acid addition salts.
According to the invention, the abovementioned compounds are obtained when a compound of the formula
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wherein Rl, Ra and Rs have the meaning given at the beginning and each of the groups R. and R represents hydrogen, alkyl with 1-7 carbon atoms, alkoxy with 1-7 carbon atoms or trifluoromethyl radicals, halogen atoms or hydroxyl groups, at least one being of the groups R3, R, and R, represents one of the radicals other than hydrogen, or a salt thereof with a compound of the formula HO- (CnH ") - Am, in which Am and the group of the formula- (C, H2n)
- Have the meaning given above, the latter separating Am and -OH by at least 2 carbon atoms, converting it in the presence of a disubstituted carbonate and aging carbon dioxide from the mixed co-menoester obtained in this way.
A disubstituted carbonate is e.g. B. a diaryl carbonate, such as diphenyl carbonate, or better a dialkyl carbonate, such as dimethyl carbonate, ethyl methyl carbonate, diethyl carbonate or dibutyl carbonate. The reaction is conveniently carried out at an elevated temperature, e.g. B. between about 100 and 210, especially between about 180 and 200, if desired, in the presence of a Umesroernungskatailysatoms such as sodium, potassium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium aluminate or a metal alkoxide such as sodium ethanolate or titanium butoxide, advantageously in the absence of a diluent and optionally carried out in an inert gas atmosphere such as under nitrogen.
The mixed carbonic acid ester mentioned above is formed first, which is then decomposed.
The starting material used here is known or can be produced by methods known per se. So you can get a compound of the formula
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wherein R 1, R 2 and Ro have the meanings given above, with a phenolic compound of the formula
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wherein Ra and R7 have the meaning given above, in the presence of a Lewis acid, especially a Friedel-Crafts reagent, such as aluminum chloride.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions. As salts come acid addition salts, z. B. therapeutically useful acid addition salts with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or organic acids such as organic carboxylic acids, e.g. B.
Acetic, propionic, pivalic, glycolic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid or organic sulphonic acids, such as methane or atanesulphonic acids, ethane-1, 2-disulphonic acid, 2 hydroxyethanesulphonic acid , p-toluene or naphthalene-2-sulfonic acid are possible. Other acid addition salts can also be used as intermediates, such as B. for the preparation of therapeutically usable acid addition salts or for the purification of the free bases or for their identification.
Depending on the nature of the end products and the reaction conditions, mono- or poly-salts can be obtained.
A salt formed can be converted into the free base, e.g. B. by reaction with an alkaline agent such as a MetaUhydroxyd, z. B. sodium hydroxide, a metal carbonate, e.g. B. sodium, potassium or calcium carbonate, or a corresponding bicarbonate or ammonia, or by treatment with a hydroxyl ion exchange resin.
A salt obtained, especially a salt with an inorganic acid, can be converted into another salt, e.g. B. by reaction with a suitable metal salt, e.g. B. a sodium, barium or silver salt, preferably in the presence of a diluent in which the resulting inorganic salt is insoluble and can therefore be removed from the reaction, or by treatment with an anion exchanger.
A free base can be converted into its acid addition salts, e.g. B. by treatment with the appropriate acid or by means of a suitable anion exchanger. A salt can also be obtained in the form of a hydrate, or it can crystallize with crystal solvents.
N-oxides of the new compounds can be prepared by methods known per se, e.g. B. by treating the free base with a suitable oxidizing agent such as hydrogen peroxide, ozone or a peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid, monoperphthalic acid, persulfuric acid and the like. The N oxides can also be converted into their salts in accordance with the abovementioned reaction.
Mixtures of isomeric compounds obtained can be separated into the individual isomers in the customary manner. In this way, mixtures of racemates can be separated into the individual pure racemates and / or racemates can be broken down into the optically active forms.
The invention also relates to those variant forms of the process in which a starting material is used in the form of a salt.
It is expedient to use those starting materials which lead to the end materials particularly emphasized at the beginning.
The compounds obtained according to the process can be used in the form of pharmaceutical preparations for enteral or parenteral, but especially topical, application.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A mixture of 12.3 g of 2-p-chlorophenyl-2-hydroxyphenylpropane, 6.3 g of diethyl carbonate, 5.9 g of SS-N, N-diethylaminoethanol and 0.005 g of potassium carbonate is slowly stirred, heated to 180 within 31/4 hours. The reaction mixture is kept at 180-185 for 6 hours without stirring. The resulting ethanol is continuously removed, 4.5 g being obtained by the end of the reaction.
The reaction product wicd then taken up in diethyl ether, the ethereal solution 3 times with 2-n. Aqueous hydrochloric acid extracted and the aqueous phase adjusted to a pH of approximately 8 using concentrated ammonium hydroxide. It is extracted with diethyl ether, the ethereal solution is stirred with sodium chloride, decanted, dried over sodium sulfate and a solution of hydrogen chloride gas in diethyl ether is added. The 2-p-chlorophenyl-2- [p- (ss-diethylaminoethoxy) phenyl] propane hydrochloride of the formula obtained in this way
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after filtering off and recrystallization from acetone, it melts at 185-186.
The starting material can be obtained as follows:
A solution of 154.6 g of 4-chloroacetophenone in 200 ml of ether is added dropwise with stirring to an ice-cold Grignard reagent, prepared from 284 g of methyl iodide and 48.6 g of magnesium turnings in 550 ml of ether. The reaction mixture is left to stand at room temperature and then heated under reflux for 2 hours. The reaction product is then slowly decomposed by adding 300 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 300 ml of water while stirring and cooling in an ice bath. 300 ml of ether are then added, and the organic phase is separated, washed and dried over sodium sulfate.
After the solvent has evaporated, the residue is distilled. The 2-p-chlorophenyl-2-propanol distills at bp 92-96.
28.2 g of phenol are mixed in portions with 6.7 g of aluminum chloride while stirring. A mixture of 17.1 g of 2-p-chlorophenyl2-propanol and 9.4 g of phenol is added to the mixture thus obtained, with stirring and with cooling. When the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature, left to stand for 15 hours and heated to 40-50 for one hour while stirring. The reaction product becomes 100 ml of 6-n with stirring. aqueous hydrochloric acid added. The organic phase is separated off and the excess phenol is removed by distillation up to a temperature of 130 (13 mm Hg).
The remaining O1 is distilled, 2-p-chlorophenyl-2-p-oxyphenyl-propane having a melting point of 72-74 (from hexane).
In an analogous manner, for. B. the following compounds can also be obtained:
2-p-Biphenylyl-2- [p- (¯-diÏthylamino-Ïthoxy) -phenyll-propane, the hydrochloride of which melts at 120-123 after recrystallization from 95% ethanol; the 2-p-biphenylyl-2-p-oxy-phenyl-propane used as starting material, bp 185-205 / 0. 08 mm Hg melts after trituration from pentane at 119-120; 2-p-chlorophenyl-2-! [m-chloro-p- (ss-diethylanuno-ethoxy) phenyl] propane, bp 170/0. 05 mm Hg, the 2-p-chlorophenyl-2-m-chloro-p-oxyphenyl-propane used as starting material has a b.p. of 165 170/0. 15 mm Hg;
2-p-chlorophenyl-2- [m-chloro-p- (ss-diethylamino-ethoxy) -m'-methyl-phenyl] propane, the hydrochloride of which melts at 146-148; the 2-p-chlorophenyl-2- (m-chloro-p-oxy-m'-methylphenyl) propane, boiling point 0.05 125-126¯, is obtained by reacting 2-p-chlorophenyl-2 -propanol obtained with o-chloro-o'methylphenol in the presence of aluminum chloride and purification via the benzoate, F. 129-130;
2-p-Chlorophenyl-2- [p- (¯-diÏthylamino-Ïthoxy) -m, m'-dimethylphenyl] -propane, boiling point 0.05 171-173¯, hydrochloride M. 173-174¯;
the corresponding phenol, F. 47-48¯, is made by adding 17.1 g of 2-p-chlorophenyl-2-propanol, followed by 12.2 g of 2,6-xylenol to a mixture of 36.6 g of 2 Obtained 6-xylenol and 6.7 g of aluminum chloride;
2-p-biphenyl-2- [m-chloro-p- (¯-diÏthylamino-Ïthoxy) phenyl] propane, boiling point 0.08 207-210¯; the phenol used as the starting material, boiling point 0.05 180-185¯, is through
Reaction of 2.72 g of 2-p-biphenylyl-2-p-oxy-phenylpropane with 1.8 g of sulfuryl chloride and 10 ml of benzene was obtained.
2- [p- (¯-DiÏthylamino- Ïthoxy) -phenyl] -2-p-methylphenyl-propane, the hydrochloride of which melts after recrystallization from acetone at 188-189; the phenol used as starting material (F. 69-70 after crystallization from pentane) is prepared by adding
15 g of 2-p-methylphenyl-2-propanol to a mixture of 6.7 g of aluminum chloride and 19 g of phenol;
2-p-Chlorophenyl-2- [p- (¯-piperidino-Ïthoxy) -phenyl] propane, the hydrochloride of which, after recrystallization from a 5: 1: 5 mixture of acetone, ethanol and ether, melts at 183-185; 2- [m, p-Bis (ss-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -2-p-methyl-phenyl-propane, bp 178-180 / 0. 05 mm Hg;
the 2-m, p-dioxy-phenyl 2-p-methyl-phenyl-propane used as starting material melts at 84-85; 2-p-Biphenylyl-2 <[m, p-bis- (-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -propane, bp 219-223 / 0. 05 mm Hg; the 2-p-biphenylyl-2-m, p-dioxy-phenyl-propane used as starting material melts after recrystallization from a mixture of benzene and pentane at 101-102;
2-p-Bromo-phenyl-2- [p- (ss-piperidino-ethoxy) -phenyl] -propane, which, after recrystallization from ethanol, melts at 77-78, and its hydrochloride at 200-201;
2- [4- (2-N-Methyl-piperazino-ethoxy) -phenyl] -2-phenyl-propane, bp 157-180 / 0. 01 Hg, the hydrochloride monohydrate of which melts at 152-154;
2- (4-iodophenyl) -2- [4- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -propane, m.p. 112-113;
2- (4-bromophenyl) -2- [3-chloro-4- (2-piperidino-Ïthoxy) phenyl] propane hydrochloride, mp 178-179;
2- (2-chlorophenyl) -2q14- (2-piperidinoF ethoxy) -phenyl] propane hydrochloride, mp 173-175;
2- (2,4-dichlorophenyl) -2- [4- (2-piperidino-ethoxy) phenyl] propane hydrochloride, m.p. 202-205; and 2- (3, 4-dichlorophenyl) -2- [4- (2-piperidino-ethoxy) phenyl] propane hydrochloride, m.p. 188-189.
Example 2
A suspension of 3.5 g of 2-p-biphenylyl-2- [p- (ss- diethylamino-ethoxy) phenyl] propane hydrochloride in a 2-n. aqueous soda solution is shaken with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed with aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. Distillation of the remaining oil gives 2-p-biphenylyl-2- [p- -diethylamino-ethoxy) -phenyl] -propane from Kpwo, 217-220.
Example 3
A solution of 2.7 g of 2-p-chlorophenyl-2- [p- (ss-piperidino-ethoxy) phenyl] propane hydrochloride in 25 ml of water is made basic with sodium carbonate. The free base is extracted several times with ether and the combined extracts are washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily residue that remains is dissolved in 15 ml of methanol, and 2 ml of a 30% strength aqueous hydrogen peroxide solution are added. The solution is then left to stand at room temperature for 90 hours and the excess hydrogen peroxide is then decomposed by adding 0.05 g of a palladium catalyst (10% palladium on carbon).
The catalyst is then filtered off and the colorless filtrate is evaporated to dryness, the N-oxide des
2-p-Chlorophenyl-2- [p- (¯-piperidino-Ïthoxy) -phenyl] propane remains as a colorless oil. If an ethanolic solution of the N-oxide is treated with picric acid, the picrate of F. 118-120 is obtained.