Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen, die sich durch günstige physiologische Wirkungen, insbesondere auf das Herz und den Kreislauf, auszeichnen und als coronargefäss- erweiternde Mittel gebraucht werden können und zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Herzund Kreislaufwirkung, welche die basischen Ketone als wirksame Bestandteile enthalten, geeignet sind.
Es wurde gefunden, dass man derartige, bisher nicht bekannte basische Ketone erhält, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin X die Nitril-, Carboxy-, Carbalkoxy-oder Säurechlorid-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einer Metallalkylverbindung, vorzugsweise mit einem Alkylmagnesiumhalogenid oder mit Lithiumalkyl, wobei die Alkylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist, in eine Verbindung der Formel
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überführt, worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlen- stoffatomen,
Ri einen durch ein Halogenatom oder einen Alkyl-oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlen- stoffatomen substituierten Phenylrest oder einen ali phatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Koh- lenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Zur Herstellung der Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung können grundsätzlich alle Verfahren herangezogen werden, die allgemein zur Herstellung basischer Ketone von vergleichbarer Konstitution bekannt sind.
Vorteilhaft geht man von Nitrile der Formel I aus, in der X in diesem Fall die CN-Gruppe bedeutet. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile können gemäss den in Liebigs Ann. d. Chem. 561, (1948), Seite 52 ff. oder in der deutschen Patentschrift Nr. 1 100031 angegebenen Vorschriften aus Diphenylacetonitril-Derivaten oder Alkylbenzylcyaniden mit halogensubstituierten Basen erhalten werden.
Beispielsweise seien erwähnt : 1-Phenyl-1-(4'-chlor-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan, 1-Phenyl-1-(4'-tolyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N-(3" phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, l-Phenyl-1-(4'-methoxy-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-
N- (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan, l-PhenyI-l- (4'-fluor-phenyl)-l-cyan-3- [N-methyl-N (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, 1-Phenyl-1- (4'-brom-phenyl)-1-cyan-3- [N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, 1- (4'-Tolyl)-1- (4"-methoxy-phenyl)-1-cyan-3- [N- methyl-N-(3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan, 1-(4'-Tolyl)-1-(4"-fluor-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-
N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, 1-(4'-Tolyl)-1-(4"-bromphenyl)-1-cyan-3-[N-methyl N- (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan, 1, 1-Di-(4'-chlor-phenyl)
-1-cyan-3-[N-methyl-N (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan, 1, 1-Di-(4'-tolyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl- propyl- {2"})-amino]-propan, 1, 1-Di-(4'-methoxy-phenyl)-1-cyan-3-[N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan sowie die entsprechenden in 2- und 3-Stellung der Phenylringe substituierten Verbindungen.
Weiterhin kommen in Betracht : l-Methyl-l-phenyl-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl- propyl-{2"})-amino]-propan, l-Äthyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"-phenyl propyl-{2"})-amino]-propan, 1-Propyl-l-phenyl-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl- propyl-t 2"})-amino]-propan, l-Isopropyl-1-phenyl-1-cyan-3-[N-methyl-N-(3"- phenyl-propyl-{2"})-amino]-propan, l-Butyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"-phenyl- propyl-{2"})-amino]-propan, l-Isobutyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"-phenyl- propyl-{2"})-amino]-propan, l-sec.-Butyl-l-phenyl-l-cyan-3- [N-methyl-N- (3"- phenyl-propyl- {2"})-amino]-propan.
Die Nitrile der Formel I werden mit Metallalkylverbindungen, vorzugsweise mit Alkyl-Magnesium-Halogeniden umgesetzt. Man arbeitet zweckmässig in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise Ather, Benzol, Toluol, Xylol. Nach Zusammengeben der Reaktionskomponenten erhitzt man das Reaktionsgemisch zweckmässig einige Stunden lang unter Rückfluss. Bei dieser Umsetzung entstehen zunächst die entsprechen- den Ketimino-Verbindungen, die grundsätzlich nach Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert werden können, beispielsweise durch Ausäthern und Abtrennen der basischen Ketimino-Verbindungen aus der Ätherlösung ; im allgemeinen werden sie jedoch ohne Isolierung weiter verarbeitet.
Dazu wird das Reaktions- gemisch mit überschüssiger verdünnter Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, mehrene Stunden lang erhitzt. Die Ketimino-Vorbindungen werden dadurch zu den Verfahrensprodukten der Formel II hydrolysiert. Die Aufarbeitung der Verfahrensprodukte aus der wässrigsauren Lösung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise wie in den Beispielen beschrieben.
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung können anstelle der Nitrile auch die Carbonsäureester der Formel I, in der X in diesem Fall eine Carbalkoxy-Gruppe, mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, bedeutet, mit Metallalkylen, vorzugsweise mit Alkyl Magnesium-Halogeniden umgesetzt werden. Dabei erhält man die basischen Ketone der Formel II.
Die hier als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäureester können beispielsweise nach Liebigs Ann. 561, (1948), Seite 76, durch Aminoalkylierung der entsprechenden Diphenylessigsäureester oder durch Verseifung der oben beschriebenen Nitrile mit starken Säuren und anschliessende Veresterung der erhaltenen Carbonsäu- ren hergestellt werden. AIs derartige Carbonsäureester kommen z. B. Carbonsäurealkylester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylester in Frage, die sich aus der obigen Aufzählung der Cyanide ergeben, wenn anstelle von cyan carbomethoxy, (äthoxy-, propoxy-, butoxy) gesetzt wird.
Anstelle der Carbonsäureester der Formel I können auch die entsprechenden Säurechloride oder Säuren, letztere vorzugsweise als Alkalisalze, mit Metallalkylen umgesetzt werden.
Zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung werden vorteilhaft anstelle der Alkyl-Magnesium Halogenide auch Alkyl-Lithium-Verbindungen gebraucht. Es kommen Lithium-Methyl, Lithium-¯thyl, Lithium-Propyl sowie Lithium-Butyl in Betracht, die mit den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
Man arbeitet auch in diesem Fall vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol oder Toluol. Die Lösung der Lithium-Alkyl-Ver- bindung wird zur Lösung einer Verbindung der Formel I gegeben, worauf die Reaktion meist spontan eintritt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, wobei die intermediär enbstandenen Metallverbindungen zu den Endprodukten hydrolysiert werden, die man wie beschrieben isoliert.
Bai Verwendung von Nitrilen wird die bereits beschriebene Verseifung der intermediär entstandenen entsprechenden Ketimino-Verbindung-mit oder ohne deren Isolierung-anschliessend durchgeführt.
Die Verfahrenserzeugnisse können mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:AmeisensÏure,EssigsÏure,PropoinsÏure,MilchsÏure, GlycolsÏure, GluconsÏure,Ma leinsäure, BernsteinsÏure, WeinsÏure, BenzoesÏure, Sali cylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, OxÏthansulfonsäure und ÄthyIendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte weisen bei relativ geringer Toxizität ausserordentlich günstige Herz-und Kreislaufwirkungen auf. So führt z. B. die Verabreichung von 4-Phenyl-4- (4'-tolyl)-6- [N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-hexanon-(3) oder von 4-Phenyl-4-(4'chlorphenyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"}) amino]-hexanon-(3)am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff nach einer Einzelinjektion von 2, 5 y Mikrogramm zu einer Zunahme der Coronardurchströmung um 80 bis 100%, während Herzfrequenz und Kontraktion unbeeinflusst bleiben.
Die Dosis letalis an der Maus betrÏgt bei intraven¯ser Applikation von 4-Phenyl-4-(4'-tolyl)-6-[Nmethyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-hexanon - (3) oder von 4-Phenyl-4- (4'-chlorphenyl)-6- [N-methyl-N (3"-phenyl-propyl-{2"})-aminol-hexanon-(3) 40 mg/kg.
Die Verfahrensprodukte wirken demnach in so geringen Dosen coronargefϯerweiternd, dass ihre Toxizität praktisch nicht ins Gewicht fällt.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appEziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trä gerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Ma gnesiumstearat verarbeitet werden.
Als Einzeldosis werden je nach Lage des einzelnen Falles 2 bis 20 mg verabreicht.
Beispiel I
4-Phenyl-4- (4'-tolyl)-6- [N-methyl-N- (3"-phenyl- propyl-{2"})]-amino-hexanon-(3)
21 g 2-[N-(3'-phenyl-propyl-{2'})-N-methyl-amino3- 1-chloräthan, hergestellt analog der in der US-Patentschrift Nr. 2 597 248, Beispiel 6, angegebenen Vorschrift für die entsprechende N-Athyl-Verbindung, und 20, 7 g 4-Tolyl-phenyl-acetonitril (vgl. Compt. rend.
197, [1933] Seite 770) werden in 200 cm3 Benzol gelöst und unter Rühren portionsweise mit 4, 5 g Natriumamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen langsam mit Wasser versetzt, bis zwei klare Schichten entstehen. Die abgetrennte Benzollösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Benzols werden 35, 9 g 1-Phenyl 2-[N-methyl-N-l'-phe- nyl-1'-(4"-tolyl)-1'-cyan-propyl-(3')]-amino-propan als hellbraunes O1 erhalten.
Diese Substanz wird in 150 cm3 Toluol gelöst und zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4, 8 g Magnesium und 25 g Athylbromid in 100 cm3 Äther, getropft.
Aus dem Reaktionsgemisch wird der Ather abdestilliert und die hinterbleibende Toluol-Lösung fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich allmählich ein graugrüner Niederschlag (Magnesium-Verbindung des entsprechenden Ketimins) absetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 cm3 2n Salzsäure gegeben ; die Mischung wird drei Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das in zwei Schichten vorliegende Gemisch mit Ather versetzt, wodurch sich eine dritte Schicht absetzt. Die mittlere Schicht, die das gewünschte Hydrochlorid enthält, wird abgetrennt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Athers hinterbleiben 17, 5 g eines dicken hellbraunen Í1s.
Nach Destillation werden 14 g 4-Phenyl-4- (4'-tolyl)-6- [N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl {2"})]-amino-hexanon- (3) vom Kpo, o 185-200 C als hellbraunes 01 erhalten.
Mit der berechneten Menge Aminosulfosäure in der entsprechenden Menge Wasser wird z. B. eine 10 % ige neutrale klare wässrige Lösung des Aminosulfonats der obigen Base erhalten.
Beispiel 2 4-Phenyl-4-sec. butyl-6- [N-methyl-N- (3'-phenyl propyl-{2'})-amino]-hexanon-(3)
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 25 g a-Phenyl-ss-methyl-valeronitril (hergestellt aus Benzylcyanid und sec. Butylbromid) 30 g 2- [N- (3'-Phenyl-propyl- {2'})-N-methyl-amino]-l- chloräthan und 6, 5 g Natriumamid, 39 g 1-Phenyl-2 [N-methyl-N-(3'-methyl-4'-phenyl-4'-cyan-hexyl- {6'}) amino]-propan vom Kp0,12 188 bis 191¯C erhalten.
Die Überführung des so erhaltenen Nitrils in das entsprechende Keton erfolgt mittels Äthyl-Magnesium Bromid (hergestellt aus 5, 5 g Magnesium und 30 g Bromäthyl) in der in Beispiel 1 beschniebenen Weise. Es werden 22, 7 g 4-Phenyl-4-sec.-butyl-6- [N-methyl-N- (3'- phenyl-propyl-{2'})-amino]-hexanon-(3) vom Kp0,01 155 bis 161¯ C erhalten.
Das Aminosulfonat dieser Base kann aus den äquivalenten Mengen Säure und Base erhalten werden ; es bildet neutrale, klare wässrige Lösungen (z. B. 10% ig).
Beispiel 3 4-Phenyl-4- (4'-chlor-phenyl)-6- [N-methyl-N- (3'-phenyl-propyl-{2'})-amino]-hexanon-(3)
Aus 32, 5 g 4-Chlorphenyl-phenyl-acetonitril und 30 g 2-[N-(3'Phenyl-propyl-{2'})-N-methyl-amino]-l- chloräthan werden entsprechend der in Beispiel 1 be schriebenen Weise 56 g rohes 1-Phenyl-2- [N-methyl-N- (l'-phenyl-1'-{4"-chlorphenyl}-1'-cyan-propyl- {3'})- amino]-propan erhalten, welches zur Reinigung-in Aceton gelöst-mit Oxalsäure versetzt wird, wobei nach Atherzugabe das kristalline Oxalat der Base erhalten wird.
Nach Überführung des isoliertem Oxalats in die Base werden 46, 5 g des obigen Nitrils erhalten,, aus welchem gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit Athyl-Magnesium-Bromid (aus 6 g Magnesium und 33 g Äthylbromid) 20, 2 g 4-Phenyl-4- (4'-chlor-phenyl)- 6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-hexa- non-(3) als bI vom Kpo. 05 208 bis 211 C erhalten werden. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 138 bis 139 C nach Umkristallisieren aus Essigester.
Beispiel 4
4-Phenyl-4-Ïthyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl {2"})-amino]-hexanon-(3)
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 14, 5 g Äthylbenzyl-cyanid und 21, 1 g 2-[N-(3'-phenyl-propyl-{2'})-N-methyl-amino]-l-chlor- äthan 21, 9 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-(3'-phenyl-3'- cyan-pentyl-{5'})-amino]-propan vom Kpo. 05 173 bis 176 C erhalten.
21, 9 g dieses Nitrils werden durch Einwirkung von ¯thyl-Magnesium-Bromid (aus 2,5 g Magnesium und 12,5 g ¯thylbromid) gemϯ Beispiel 1 in 18 g 4 Phenyl-4-Ïthyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl- {2'}) amino]-hexanon- (3) als farbloses 51 vom Kpo, ol 165 bis 168 C übergeführt.
Mit der äquivalenten Menge Aminosulfosäure in Wasser wird eine neutrale, klare wässrige Lösung (z. B.
10 %) erhalten.
Beispiel 5
3-Phenyl-3-(4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyI-N- (3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon-(2)
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 38, 5 g (4-Fluor-phenyl)-phenyl-aceto- nitril (hergestellt aus Benzylcyanid und 4-Fluor-benzol) und 38,5 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-{2'})-N-methylamino]-1-chlorÏthan 63,5 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N (1'-phenyl-1'-{4"-fluor-phenyl}-1'-cyan-propyl-{3'}amino]-propan vom Kp0,1 218 bis 222¯C erhalten.
50 g dieser Verbindung werden gemäss Beispiel 1 mit Methyl-Magnesium-Jodid (hergestellt aus 4 g Magnesium und 29 g Methyljodid) in 39, 7 g 3-Phenyl-3 (4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyl-N- (3"-phenyl-propyl {2"})-amino]-pentanon-(2) als Í1 vom Kp0,01 195 bis 197¯ C bergef hrt. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis 136 C.
Beispiel 6 4- (4'-Tolyl)-4- (4"-chlor-phenyl-6- [N-methyl-N- (3"'-phenyl-propyl- {2"'})-amino]-hexanon- (3)
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 24, 1 g 4-Tolyl-4- (chlor-phenyl)-aceto- nitril (hergestellt aus 4-Chlor-benzylcyanid und Toluol) und 21,1 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-{2'})-N-methylamino]-1-chlorÏthan, 35,4 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N (1'-{4"-totyl}-1'-{4'''-chlor-phenyl}-1'-cyan-propyl)amino]-propan als dickfl ssiges Í1 vom Kp0,1 235 bis 237 C erhalten.
35, 4 g dieser Verbindung werden gemäss Beispiel 1 mit Athyl-Magnesium-Bromid (erhalten aus 3, 1 g Ma gnesium und 17 g Athylbromid) in 13 g 4- (4'-Tolyl)-4- (4"-chlor-phenyl)-6- [N-methyl-N- (3"'-phenyl-propyl- {2})-amino]-hexanon- (3) als öl bergef hrt. Das entspnechende Maleinat schmilzt bei 160 bis 161 C.
Beispiel 7 3-Phenyl-3-(4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyl-N-(3"- phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon-(2)
59 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-(l'-phenyl-1'-{4"- fluor-phenyl}-l'-cyan-propyl-{3'})-amino]-propan vom Kpo, i 218 bis 222 C (hergestellt wie in Beispiel 6, Absatz 1 beschrieben) werden mit 240 g 70 % iger SchwefelsÏure 8 Stunden lang im Ílbad auf 140 C erhitzt. Danach lässt man in das Reaktionsgemisch bei 110 C 500 ml absoluten Alkohol eintropfen und destilliert gleichzeitig das Alkohol-Wasser-Gemisch ab. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht, der gebildete Carbonsäureester abgeschieden und zur Reinigung im Vakuum destilliert.
Man erhält den 2-Phenyl-2-(4'-fluoFphenyl)- 4- [l-phenyl-pnopyl- (2)-methyl-amino]-buttersäure-äthyl- ester als hellgelbes 01 vom Kp0, ol mm 170 bis 175 C.
Durch Zugabe der äquivalenten Menge Oxalsäure erhält man das Oxalat vom Schmelzpunkt 127 bis 128 C.
55 g des Esters werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4 g Magnesiumspänen und 24 g Jodmethyl in 75 ml Ather getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen. Dabei scheidet sich das jodwasserstoffsaure Salz des 3-Phenyl-3- (4'- fluoFphenyl)-5-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl- {2"})- amino]-pentanon-(2) ab. Durch Zugabe von mindestens einem Aquivalent Natronlauge lässt sich die freie Base absoheiden. Das 3-Phenyl-3- (4'-fluor-phenyl)-5- [N Methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon-(2) ist ein Í1 vom Kp0,01 195 bis 197¯ C.Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis 136 C.
Beispiel 8 3-Phenyl-3-(4'-fluor-phenyl)-5-[N-methyl-N-(3"- phenyl-propyl-{2"})amino]-pentanon-(2)
59 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-(l' - phenyl - 1'- {4" fluor-phenyl}-l'-cyan-propyl-{3'})-amino]-propan vom Kpo, l 218 bis 222 C (hergestellt wie in Beispiel 6, Absatz 1 beschrieben) werden mit 240 g 70% iger Schwe- felsäure 8 Stunden lang im Ölbad auf 140¯ C erhitzt.
Durch Zugabe von 2n Natronlauge unter K hlen wird genau neutralisiert, wobei sich die Säure als zähes öl abscheidet. Sie wird in Methylenchlorid aufgenommen und aus der geneinigten Lösung isoliert. Durch Zugabe von 1 Aquivalent 2n Natronlauge und Eindampfen zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.
43, 5 g 2-Phenyl-2- (4"-fluor-phenyl)-4- [1'-phenyl- propyl-(2')-N-methyl-amino]-buttersaures Natrium werden mit einer Grignard-Lösung (hergestellt aus 8, 4 g Magnesiumspänen und 50 g Jodmethyl in 150 ml Äther) vereinigt. Nach Zugabe von 150 ml Xylol wird der Ather abdestilliert und die Reaktionslösung 4 Stunden lang im Í1bad unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf Eis und Salzsäure gegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als zähe Masse abscheidet. Durch Zusatz eines tlbenschusses von Ammoniak lässt sich das 3-Phenyl-3- (4'-fluor-phenyl)-5 [N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-{2"})-amino]-pentanon (2)gewinnen, das mit ¯ther extrahiert wird.
Der R ckstand wird im Vakuum destilliert, Kpo, ol mm 195 bis 197 C. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis 136 C.
Beispiel 9
4-Phenyl-4-(4'-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl- propyl- {2"})-amino]-hexanon-(3)
34, 8 g 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-1'-phenyl - 1' - (4" tolyl)-l'-cyan-propyl- (3')-amino]-propan (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) werden mit 140 g 70% iger Schwefelsäure 8 Stunden lang im Olbad auf 140 C erhitzt. Danach lässt man in das Reaktionsgemisch bei 110 C 400 ml absoluten Alkohol eintropfen und destilliert gleichzeitig das Alkohol-Wasser-Gemisch ab. Nach dem Erkalten wird aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe von übenschüssiger Natronlauge der gebildete Carbonsäureester abgeschieden und zur Reinigung im Vakuum destilliert.
Man erhält den 2-Phenyl-2-(4'-tolyl) 4- [N- (l"-phenyl-propyl- {2"})-N-methyl-amino]-butter- säureäthylester als hellgelbes 01 vom Kpo, ors mu 158 bis 161 C.
Das Oxalat, hergestellt in Athen mit überschüssiger Oxalsäure, schmilzt bei 120 bis 121 C (aus Aceton).
41 g des Esters werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 3 g Magnesiumspänen und 20 g Jod äthyl in 80 cm3 Ather, getropft. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen. Dabei scheidet sich das jodwasserstoffsaure Salz des Reaktionsproduktes aus. Durch Zugabe von überschüssigem Ammoniak wird die Base abgeschieden. Man erhält das 4-Phenyl-4-(4'-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl- {2"})-amino]-hexanon- (3) als hellbraunes dickes 01 vom Kp0,05 mm 190 bis 195¯ C. Diese Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten.
Process for the production of basic ketones
The invention relates to a process for the production of basic ketones, which are characterized by beneficial physiological effects, in particular on the heart and the circulatory system, and can be used as coronary vasodilators, and for the production of pharmaceutical preparations with cardiovascular effects which contain the basic ketones contain as active ingredients, are suitable.
It has been found that such, hitherto unknown basic ketones are obtained if a compound of the formula
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wherein X denotes the nitrile, carboxy, carbalkoxy or acid chloride group, by reaction with a metal alkyl compound, preferably with an alkylmagnesium halide or with lithium alkyl, the alkyl group having at most 4 carbon atoms, into a compound of the formula
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converted, where R is hydrogen, a halogen atom, an alkyl or alkoxy group with a maximum of 4 carbon atoms,
Ri is a phenyl group substituted by a halogen atom or an alkyl or alkoxy group with a maximum of 4 carbon atoms or an aliphatic hydrocarbon group with a maximum of 4 carbon atoms and R2 is an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms.
For the preparation of the process products according to the invention, in principle all processes can be used which are generally known for the preparation of basic ketones of comparable constitution.
It is advantageous to start from nitriles of the formula I in which X in this case denotes the CN group. The nitriles used as starting materials can according to the in Liebigs Ann. d. Chem. 561, (1948), page 52 ff. Or the instructions given in German Patent No. 1 100031 can be obtained from diphenylacetonitrile derivatives or alkylbenzyl cyanides with halogen-substituted bases.
For example: 1-phenyl-1- (4'-chlorophenyl) -1-cyano-3- [N-methyl-N (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -propane, 1-phenyl-1- (4'-tolyl) -1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 "phenyl-propyl- {2"}) amino] propane, l-phenyl-1- (4'-methoxyphenyl) -1-cyano-3- [N-methyl-
N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -propane, 1-phenyl-1- (4'-fluoro-phenyl) -1-cyano-3- [N-methyl-N (3 "-phenyl-propyl- {2"}) amino] -propane, 1-phenyl-1- (4'-bromophenyl) -1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 "-phenyl) -propyl- {2 "}) -amino] -propane, 1- (4'-tolyl) -1- (4" -methoxyphenyl) -1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 " -phenyl-propyl- {2 "}) -amino] -propane, 1- (4'-tolyl) -1- (4" -fluorophenyl) -1-cyano-3- [N-methyl-
N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) amino] propane, 1- (4'-tolyl) -1- (4 "-bromophenyl) -1-cyano-3- [N-methyl N - (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -propane, 1, 1-di- (4'-chlorophenyl)
-1-cyano-3- [N-methyl-N (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] propane, 1,1-di- (4'-tolyl) -1-cyano-3 - [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -propane, 1,1-di- (4'-methoxyphenyl) -1-cyano-3- [N -methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -propane and the corresponding compounds substituted in the 2- and 3-positions of the phenyl rings.
Also suitable are: 1-methyl-1-phenyl-1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -propane, 1-ethyl-1 -phenyl-1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 "-phenyl propyl- {2"}) amino] propane, 1-propyl-1-phenyl-1-cyano-3- [N -methyl-N- (3 "-phenyl-propyl-t 2"}) -amino] -propane, 1-isopropyl-1-phenyl-1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 "-phenyl -propyl- {2 "}) amino] propane, 1-butyl-1-phenyl-1-cyano-3- [N-methyl-N- (3" -phenyl-propyl- {2 "}) amino ] propane, 1-isobutyl-1-phenyl-1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) amino] propane, 1-sec-butyl -l-phenyl-1-cyano-3- [N-methyl-N- (3 "- phenyl-propyl- {2"}) amino] propane.
The nitriles of the formula I are reacted with metal alkyl compounds, preferably with alkyl magnesium halides. It is expedient to work in an inert solvent, for example ether, benzene, toluene or xylene. After the reaction components have been combined, the reaction mixture is expediently refluxed for a few hours. In this reaction, the corresponding ketimino compounds are initially formed, which can in principle be isolated after the reaction mixture has decomposed with water, for example by etherifying and separating the basic ketimino compounds from the ether solution; however, they are generally processed further without isolation.
For this purpose, the reaction mixture is heated for several hours with excess dilute acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid. The ketimino prebinds are thereby hydrolyzed to the process products of the formula II. The products of the process are worked up from the aqueous acidic solution in the customary manner, preferably as described in the examples.
According to the process according to the invention, instead of the nitriles, the carboxylic acid esters of the formula I, in which X in this case is a carbalkoxy group, preferably with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, with metal alkyls, preferably with alkyl magnesium Halides are implemented. This gives the basic ketones of the formula II.
The carboxylic acid esters used here as starting materials can, for example, according to Liebigs Ann. 561, (1948), page 76, by aminoalkylation of the corresponding diphenylacetic acid esters or by saponification of the nitriles described above with strong acids and subsequent esterification of the carboxylic acids obtained. Such carboxylic acid esters come e.g. B. carboxylic acid alkyl esters, such as methyl, ethyl, propyl or butyl esters in question, which result from the above list of cyanides, if instead of cyan carbomethoxy, (ethoxy, propoxy, butoxy) is used.
Instead of the carboxylic acid esters of the formula I, the corresponding acid chlorides or acids, the latter preferably as alkali metal salts, can also be reacted with metal alkyls.
To carry out the process according to the invention, it is advantageous to use alkyl lithium compounds instead of the alkyl magnesium halides. Lithium-methyl, lithium-¯thyl, lithium-propyl and lithium-butyl, which are reacted with the compounds of the formula I, are suitable.
In this case, too, one works preferably in inert organic solvents, such as ether, benzene or toluene. The solution of the lithium-alkyl compound is added to the solution of a compound of the formula I, whereupon the reaction usually occurs spontaneously. Thereafter, the reaction mixture is treated with water, the intermediate metal compounds being hydrolyzed to give the end products, which are isolated as described.
If nitriles are used, the already described saponification of the corresponding ketimino compound formed as an intermediate - with or without its isolation - is then carried out.
The products of the process can be converted into the corresponding salts with the aid of inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids are: hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid. Examples of organic acids are: formic acid, acetic acid, propoic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxythanesulphonic acid and ethyacetic diamine tetraic acid.
The products of the process have extremely favorable cardiovascular effects with relatively low toxicity. So z. B. the administration of 4-phenyl-4- (4'-tolyl) -6- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -hexanone- (3) or of 4-phenyl-4- (4'chlorphenyl) -6- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) amino] -hexanone- (3) on the isolated guinea pig heart according to Langendorff after a Single injection of 2.5 y micrograms increases the coronary flow by 80 to 100%, while heart rate and contraction remain unaffected.
The lethal dose in the mouse is when 4-phenyl-4- (4'-tolyl) -6- [Nmethyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] - is administered intravenously hexanone - (3) or from 4-phenyl-4- (4'-chlorophenyl) -6- [N-methyl-N (3 "-phenyl-propyl- {2"}) - aminol-hexanone- (3) 40 mg / kg.
Accordingly, the products of the process act as coronary arteries in such small doses that their toxicity is practically negligible.
The products of the process can be administered parenterally or orally as such or in the form of their salts, if appropriate also as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. In the case of oral administration, the preferred dosage forms are tablets or dragees, to which the process products are processed as active ingredients with the usual carriers, such as lactose, starch, tragacanth and magnesium stearate.
Depending on the situation in the individual case, 2 to 20 mg are administered as a single dose.
Example I.
4-phenyl-4- (4'-tolyl) -6- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"})] - amino-hexanone- (3)
21 g of 2- [N- (3'-phenyl-propyl- {2 '}) - N-methyl-amino3-1-chloroethane, prepared analogously to the procedure given in US Pat. No. 2,597,248, Example 6 for the corresponding N-ethyl compound, and 20.7 g of 4-tolyl-phenyl-acetonitrile (cf. Compt. rend.
197, [1933] page 770) are dissolved in 200 cm3 of benzene and, while stirring, 4.5 g of sodium amide are added in portions. The reaction mixture is refluxed for three hours and, after cooling, water is slowly added until two clear layers are formed. The separated benzene solution is washed with water. After drying and distilling off the benzene, 35.9 g of 1-phenyl 2- [N-methyl-N-l'-phenyl-1 '- (4 "-tolyl) -1'-cyano-propyl- (3' )] - Amino-propane obtained as light brown O1.
This substance is dissolved in 150 cm3 of toluene and added dropwise to a Grignard solution made from 4.8 g of magnesium and 25 g of ethyl bromide in 100 cm3 of ether.
The ether is distilled off from the reaction mixture and the remaining toluene solution is heated under reflux for five hours, a gray-green precipitate (magnesium compound of the corresponding ketimine) gradually settling out. The reaction mixture is poured into 300 cm3 of 2N hydrochloric acid; the mixture is heated on the steam bath for three hours. After cooling, the mixture, which is present in two layers, is treated with ether, which causes a third layer to settle. The middle layer, which contains the desired hydrochloride, is separated off, made alkaline with ammonia and etherified. After drying and distilling off the ether, 17.5 g of a thick, light brown Í1s remain.
After distillation, 14 g of 4-phenyl-4- (4'-tolyl) -6- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl {2"})] -amino-hexanone- (3) from Kpo , o 185-200 C obtained as light brown 01.
With the calculated amount of aminosulfonic acid in the corresponding amount of water z. B. obtained a 10% neutral clear aqueous solution of the aminosulfonate of the above base.
Example 2 4-phenyl-4-sec. butyl-6- [N-methyl-N- (3'-phenyl propyl- {2 '}) -amino] -hexanone- (3)
According to the procedure given in Example 1, from 25 g of a-phenyl-ss-methyl-valeronitrile (prepared from benzyl cyanide and sec. Butyl bromide), 30 g of 2- [N- (3'-phenyl-propyl- {2 '}) - N-methyl-amino] -l-chloroethane and 6.5 g of sodium amide, 39 g of 1-phenyl-2 [N-methyl-N- (3'-methyl-4'-phenyl-4'-cyano-hexyl- { 6 '}) amino] propane of bp 0.12 188 to 191¯C.
The nitrile thus obtained is converted into the corresponding ketone using ethyl-magnesium bromide (prepared from 5.5 g of magnesium and 30 g of bromoethyl) in the manner described in Example 1. There are 22.7 g of 4-phenyl-4-sec-butyl-6- [N-methyl-N- (3'-phenyl-propyl- {2 '}) -amino] -hexanone- (3) of bp0 , 01 155 to 161¯ C.
The aminosulfonate of this base can be obtained from the equivalent amounts of acid and base; it forms neutral, clear aqueous solutions (e.g. 10%).
Example 3 4-Phenyl-4- (4'-chlorophenyl) -6- [N-methyl-N- (3'-phenyl-propyl- {2 '}) -amino] -hexanone- (3)
From 32.5 g of 4-chlorophenyl-phenyl-acetonitrile and 30 g of 2- [N- (3'-phenyl-propyl- {2 '}) - N-methyl-amino] -l-chloroethane, according to the method described in Example 1, be Written manner 56 g of crude 1-phenyl-2- [N-methyl-N- (l'-phenyl-1 '- {4 "-chlorphenyl} -1'-cyano-propyl- {3'}) -amino] - Propane obtained, which for purification - dissolved in acetone - is mixed with oxalic acid, the crystalline oxalate of the base being obtained after the addition of ether.
After conversion of the isolated oxalate into the base, 46.5 g of the above nitrile are obtained, from which, according to the manner described in Example 1, with ethyl magnesium bromide (from 6 g magnesium and 33 g ethyl bromide) 20.2 g 4- Phenyl-4- (4'-chloro-phenyl) - 6- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -hexanone- (3) as bI from Kpo . 05 208 to 211 C can be obtained. The corresponding maleate melts at 138 to 139 C after recrystallization from ethyl acetate.
Example 4
4-Phenyl-4-ethyl-6- [N-methyl-N- (3'-phenyl-propyl {2 "}) -amino] -hexanone- (3)
According to the instructions given in Example 1, 14.5 g of ethylbenzyl cyanide and 21.1 g of 2- [N- (3'-phenyl-propyl- {2 '}) - N-methyl-amino] -l-chlorine are obtained Ethane 21.9 g of 1-phenyl-2- [N-methyl-N- (3'-phenyl-3'-cyano-pentyl- {5 '}) -amino] propane from the Kpo. 05 173 to 176 C.
21.9 g of this nitrile are converted into 18 g of 4-phenyl-4-ethyl-6- [N- by the action of ¯thyl magnesium bromide (from 2.5 g of magnesium and 12.5 g of ¯thyl bromide) according to Example 1. methyl-N- (3'-phenyl-propyl- {2 '}) amino] -hexanone- (3) converted as colorless 51 from Kpo, ol 165 to 168 ° C.
With the equivalent amount of aminosulfonic acid in water, a neutral, clear aqueous solution (e.g.
10%).
Example 5
3-phenyl-3- (4'-fluoro-phenyl) -5- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -pentanone- (2)
According to the procedure given in Example 1, 38.5 g of (4-fluoro-phenyl) -phenyl-acetonitrile (prepared from benzyl cyanide and 4-fluoro-benzene) and 38.5 g of 2- [N- (3 ' -Phenyl-propyl- {2 '}) - N-methylamino] -1-chloroethane 63.5 g of 1-phenyl-2- [N-methyl-N (1'-phenyl-1' - {4 "-fluor- phenyl} -1'-cyano-propyl- {3 '} amino] -propane with a boiling point of 0.1 218 to 222¯C.
50 g of this compound are mixed according to Example 1 with methyl magnesium iodide (prepared from 4 g magnesium and 29 g methyl iodide) in 39.7 g 3-phenyl-3 (4'-fluorophenyl) -5- [N-methyl -N- (3 "-phenyl-propyl {2"}) -amino] -pentanone- (2) transferred as Í1 from bp 0.01 195 to 197¯ C. The corresponding maleate melts at 135 to 136 C.
Example 6 4- (4'-Tolyl) -4- (4 "-chlorophenyl-6- [N-methyl-N- (3" '-phenyl-propyl- {2 "'}) -amino] -hexanone - (3)
In accordance with the procedure given in Example 1, 24.1 g of 4-tolyl-4- (chlorophenyl) acetonitrile (prepared from 4-chloro-benzylcyanide and toluene) and 21.1 g of 2- [N- ( 3'-phenyl-propyl- {2 '}) - N-methylamino] -1-chloroethane, 35.4 g of 1-phenyl-2- [N-methyl-N (1' - {4 "-totyl} -1) '- {4' '' - chlorophenyl} -1'-cyano-propyl) amino] -propane obtained as a viscous Í1 with a boiling point of 0.1 235 to 237 C.
35.4 g of this compound are mixed according to Example 1 with ethyl magnesium bromide (obtained from 3.1 g magnesium and 17 g ethyl bromide) in 13 g 4- (4'-tolyl) -4- (4 "-chlor- phenyl) -6- [N-methyl-N- (3 "'- phenyl-propyl- {2}) -amino] -hexanone- (3) transferred as an oil. The corresponding maleate melts at 160 to 161 C.
Example 7 3-Phenyl-3- (4'-fluoro-phenyl) -5- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -pentanone- (2)
59 g of 1-phenyl-2- [N-methyl-N- (l'-phenyl-1 '- {4 "-fluorophenyl} -l'-cyano-propyl- {3'}) -amino] -propane vom Kpo, i 218 to 222 ° C. (prepared as described in example 6, paragraph 1) are heated with 240 g of 70% sulfuric acid for 8 hours in an oil bath to 140 ° C. 500 ml of absolute alcohol are then left in the reaction mixture at 110 ° C. drop in and the alcohol-water mixture is distilled off at the same time.After cooling, the reaction mixture is made alkaline by adding sodium hydroxide solution, the carboxylic acid ester formed is separated off and distilled in vacuo for purification.
The 2-phenyl-2- (4'-fluoFphenyl) -4- [l-phenyl-pnopyl- (2) -methyl-amino] -butyric acid-ethyl ester is obtained as a light yellow oil with a bp 0.1 mm 170 to 175 C.
By adding the equivalent amount of oxalic acid, the oxalate has a melting point of 127 to 128 C.
55 g of the ester are added dropwise to a Grignard solution prepared from 4 g of magnesium shavings and 24 g of iodomethyl in 75 ml of ether. The reaction mixture is refluxed for 3 hours and then poured into ice-cold dilute hydrochloric acid. The hydroiodic acid salt of 3-phenyl-3- (4'-fluoFphenyl) -5- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -pentanone- (2 ) from. The free base can be separated by adding at least one equivalent of sodium hydroxide solution. The 3-phenyl-3- (4'-fluoro-phenyl) -5- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -pentanone- (2) is a Í1 dated Kp0.01 195 to 197¯ C. The corresponding maleate melts at 135 to 136 C.
Example 8 3-Phenyl-3- (4'-fluoro-phenyl) -5- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) amino] -pentanone- (2)
59 g of 1-phenyl-2- [N-methyl-N- (l '- phenyl - 1'- {4 "fluoro-phenyl} -l'-cyano-propyl- {3'}) -amino] propane from Kpo, l 218 to 222 ° C. (prepared as described in example 6, paragraph 1) are heated to 140 ° C. for 8 hours in an oil bath with 240 g of 70% sulfuric acid.
It is precisely neutralized by adding 2N sodium hydroxide solution while cooling, whereby the acid separates out as a viscous oil. It is taken up in methylene chloride and isolated from the purified solution. The corresponding sodium salt is obtained by adding 1 equivalent of 2N sodium hydroxide solution and evaporating to dryness in vacuo.
43.5 g of 2-phenyl-2- (4 "-fluor-phenyl) -4- [1'-phenyl-propyl- (2 ') - N-methyl-amino] -butyrate are treated with a Grignard solution ( prepared from 8.4 g of magnesium turnings and 50 g of methyl iodine in 150 ml of ether). After adding 150 ml of xylene, the ether is distilled off and the reaction solution is refluxed for 4 hours in the bath. After cooling, the mixture is poured onto ice and hydrochloric acid The 3-phenyl-3- (4'-fluorophenyl) -5 [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl) can be obtained by adding a small amount of ammonia - Obtain {2 "}) - amino] pentanone (2), which is extracted with ¯ther.
The residue is distilled in vacuo, Kpo, ol mm 195 to 197 C. The corresponding maleate melts at 135 to 136 C.
Example 9
4-Phenyl-4- (4'-tolyl) -6- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -hexanone- (3)
34.8 g of 1-phenyl-2- [N-methyl-N-1'-phenyl-1 '- (4 "tolyl) -l'-cyano-propyl- (3') -amino] -propane (manufactured as described in Example 1) are heated with 140 g of 70% sulfuric acid for 8 hours in an oil bath at 140 ° C. 400 ml of absolute alcohol are then added dropwise to the reaction mixture at 110 ° C. and the alcohol-water mixture is distilled off at the same time When cooling, the carboxylic acid ester formed is separated out from the reaction mixture by adding excess sodium hydroxide solution and is distilled in vacuo for purification.
The 2-phenyl-2- (4'-tolyl) 4- [N- (l "-phenyl-propyl- {2"}) - N-methyl-amino] -butyric acid ethyl ester is obtained as a light yellow oil from the Kpo, ors mu 158 to 161 C.
The oxalate, made in Athens with excess oxalic acid, melts at 120 to 121 C (from acetone).
41 g of the ester are added dropwise to a Grignard solution prepared from 3 g of magnesium shavings and 20 g of ethyl iodine in 80 cm3 of ether. The mixture is refluxed for 4 hours and then poured into ice-cold dilute hydrochloric acid. The hydroiodic acid salt of the reaction product separates out. The base is separated out by adding excess ammonia. The 4-phenyl-4- (4'-tolyl) -6- [N-methyl-N- (3 "-phenyl-propyl- {2"}) -amino] -hexanone- (3) is obtained as a light brown thick one 01 from Kp0.05 mm 190 to 195¯ C. This connection is identical to that produced according to Example 1.