CH433322A - Process for the preparation of peripheral vasodilator salts of 2- (pyridyl- (3 ')) -thiazoline-2 - Google Patents

Process for the preparation of peripheral vasodilator salts of 2- (pyridyl- (3 ')) -thiazoline-2

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CH433322A
CH433322A CH487764A CH487764A CH433322A CH 433322 A CH433322 A CH 433322A CH 487764 A CH487764 A CH 487764A CH 487764 A CH487764 A CH 487764A CH 433322 A CH433322 A CH 433322A
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CH
Switzerland
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sep
pyridyl
thiazoline
salts
solvent
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CH487764A
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Gottfried Dr Faust
Klaus Dr Femmer
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Dresden Arzneimittel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von peripher     gefässerweiternd    wirksamen     Salzen     des     2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2       Die     Erfindung    beschreibt ein Verfahren zur Herstel  lung von Salzen des     2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2    der  allgemeinen Formel  
EMI0001.0006     
         wobei    n = 1 oder 2, R = H oder niedere,     geradkettige     oder verzweigte     Alkylreste    mit     1-4        C-Atomen    und A =  Anionen von anorganischen oder organischen Säuren  bedeuten.

   Die Herstellung dieser neuen Salze gelingt  nach an sich für analoge Verbindungen bekannten Me  thoden unter     Verwendung    von     2-[Pyridyl-(3')]-thi-          azolin-A2    als     Ausgangsprodukt,    das auf verschiedene  Weisen zugänglich ist. Eines der möglichen     Darstel-          lungsverfahren    von     2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2    ist in  der Literatur erwähnt (R.     Kuhn    und F.     Drawert,    Lie  bigs     Ann.        Chem.    590, 68 [1954]).

   Dagegen sind weder  tertiäre noch     quartäre    Salze von     2-[Pyridyl-(3')]-thi-          azolin-A2        bekannt.     



  Die Umwandlung der Base     2-[Pyridyl-(3')]-thi-          azolin-A2    in die entsprechenden Salze geht in der Weise  vor sich, dass man die frisch     destillierte    Base in Abwe  senheit oder auch Gegenwart von Wasser mit den ent  sprechenden     anorganischen    oder organischen Säuren  umsetzt. Für die     salzbildende    Reaktion kann man auch  niedermolekulare     geradkettige    oder verzweigte     Alkanole,          Ketone    und andere organische Lösungsmittel benützen  oder auch ohne Lösungsmittel arbeiten.  



  Während     2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2    selbst in Was  ser sehr schwer löslich ist, gelingt es durch Salzbildung  mit anorganischen oder organischen Säuren, sehr gut  wasserlösliche Verbindungen zu erhalten.  



  Durch geeignete     Auswahl    der Anionen kann man  die Löslichkeit der     2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-Salze     in einem vorgegebenen     Lösungsmittel        im        gewünschten       Sinne     verändern.    Für     wässrige    Lösungen der     Salze    von       2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2    erweist sich der Umstand  günstig, dass die Hydrolyse von     2-substituierten        A2-Thi-          azolinen    in saurer Lösung gehemmt wird (vgl. die Un  tersuchungen von R.

   B.     Martin    u.     Mitarbeitern,    J.     Amer.          chem.        Soc.    81, 5089 [1959]; 83, 4830 [1961]). Wäh  rend sich die UV-Spektren von     2-[Pyridyl-(3')l-thi-          azolin-A2    in neutraler und alkalischer Lösung nur  wenig unterscheiden, ist in saurer Lösung eine     Verände-          rung    der Lage der     Maxima    wie auch der     Extinktion    zu  beobachten.  



  Die     quaternären    Salze von     2-[Pyridyl-(3')]-thi-          azolin-A2        erhält    man durch Reaktion der Base mit       Alkylierungsmitteln    wie     Alkylhalogeniden    und     Dialkyl-          sulfaten    in geeigneten Lösungsmitteln wie Benzol und       Acetonitril    oder auch ohne Lösungsmittel bei Zimmer  temperatur oder durch Erwärmen. Die     quartären        Jodide     stellen im Gegensatz zu den farblosen tertiären Salzen  gelb gefärbte Verbindungen dar.  



  Die Salze von     2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2    zeich  nen sich pharmakologisch durch eine starke und sehr  lang anhaltende periphere Gefässerweiterungen aus. Bei  Durchblutungsmessungen mit dem     Bubble-flow-Meter     im Gefässgebiet der     vena        femoralis    des Hundes bewirken  20 mg/kg eine Zunahme der Durchblutung um das     2,1-          fache.    Die Wirkungsdauer     beträgt    ca. 30 Minuten.  



  Im     Vergleich        dazu.    haben 0,1     biol.    Einheiten Kali  krein (ein biologisch gewonnenes     Polypeptid,    das bisher  übliche Therapeutikum auf     diesem    Gebiet) eine unge  fähr gleich starke, aber nur bis zu 5 Minuten     anhaltende     Wirkung, die mit einer deutlichen     Blutdurcksenkung    ein  hergeht.  



  Die     Salze    von     2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2    bewir  ken dagegen eine periphere     Gefässerweiterung    ohne Sen  kung des mittleren Blutdruckes.  



  Ein weiterer     Vorteil    der     erfindungsgemässen    Verbin  dungen besteht     in    der guten Wirksamkeit     peroraler     Applikation. Die     Salzbildung    von     2-[Pyridyl-(3')]-thi-          azolin-A2    wird an den folgenden     bevorzugte    Ausfüh  rungsformen zeigenden     Beispielen        veranschaulicht.       
EMI0002.0001     
  
    <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb>  2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-dihydrobromid
<tb>  1 <SEP> Teil <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2 <SEP> (Kpl <SEP> = <SEP> 112,5  113  <SEP> C, <SEP> nD2o <SEP> = <SEP> 1,6220) <SEP> wird <SEP> in.

   <SEP> 5-10 <SEP> Teilen <SEP> abs. <SEP> Alko  hol <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> gelöst. <SEP> Diese <SEP> Lösung <SEP> versetzt
<tb>  man <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> anteilweise <SEP> mit <SEP> einer <SEP> alkoholischen
<tb>  HBr-Lösung, <SEP> wobei <SEP> ein. <SEP> farbloser <SEP> bis <SEP> schwach <SEP> gelblicher
<tb>  Niederschlag <SEP> erhalten <SEP> wird. <SEP> Durch <SEP> Umkristallisation <SEP> aus
<tb>  Alkohol, <SEP> vorzugsweise <SEP> aus <SEP> Methanol, <SEP> erhält <SEP> man
<tb>  2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-dihydrobromid, <SEP> das <SEP> bei
<tb>  255-260  <SEP> C <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> nach <SEP> bei <SEP> 160  <SEP> C <SEP> begin  nendem <SEP> Sublimieren <SEP> schmilzt.

   <SEP> Das <SEP> Dihydrobromid <SEP> ist
<tb>  bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> in <SEP> Äthanol, <SEP> n <SEP> Butanol, <SEP> Aceton,
<tb>  Dioxan, <SEP> Acetonitril, <SEP> Methyläthylketon <SEP> schwer, <SEP> in
<tb>  1,2-Propylenglykol, <SEP> Monoäthanolamin, <SEP> Cellosolve <SEP> mäs  sig <SEP> und <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> leicht <SEP> löslich.
<tb>  



  Berechnet <SEP> für <SEP> C8H1oBr2N2S:
<tb>  C <SEP> 29,46 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,09 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,59 <SEP> 0/0
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 29,36 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,25 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,61 <SEP> %
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  2-[Pyridyl-(3@]-thiazolin-A2-sulfat-monohydrat
<tb>  1 <SEP> Teil <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazohn-A2 <SEP> wird <SEP> in <SEP> 5-10
<tb>  Teilen <SEP> Dioxan <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Kühlung
<tb>  mit <SEP> Schwefelsäure <SEP> anteilweise <SEP> versetzt, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> einen
<tb>  farblosen <SEP> Niederschlag <SEP> erhält. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Absaugen <SEP> kri  stallisiert <SEP> man <SEP> aus <SEP> einem <SEP> Alkohol-Wasser-Gemisch <SEP> (2:

  1)
<tb>  um. <SEP> Farblose <SEP> Kristalle <SEP> vom <SEP> Fp. <SEP> 175-176  <SEP> C, <SEP> die <SEP> in
<tb>  Alkoholen <SEP> und <SEP> Ketonen <SEP> schwer, <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> leicht <SEP> löslich
<tb>  sind.
<tb>  



  Berechnet <SEP> für <SEP> C@H@N,S <SEP> - <SEP> H@SO4 <SEP> - <SEP> H20:
<tb>  N <SEP> 9,99 <SEP> 0!0
<tb>  Gefunden: <SEP> N <SEP> 9,86 <SEP> 0/0
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-dihydrochlorid
<tb>  1 <SEP> Teil <SEP> 2-[Pyridyl <SEP> (3')]-thiazolin-A2 <SEP> wird <SEP> in <SEP> 1 <SEP> Teil
<tb>  abs. <SEP> Äthanol <SEP> vorgelegt <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> langsam <SEP> mit
<tb>  alkoholischer <SEP> HCl <SEP> bis <SEP> zur <SEP> sauren <SEP> Reaktion <SEP> versetzt.
<tb>  Nach <SEP> Abtrennung <SEP> des <SEP> gebildeten <SEP> farblosen <SEP> Niederschla  ges <SEP> wird <SEP> dieser <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> oder <SEP> aus <SEP> einem <SEP> Äthanol  Wasser-Gemisch <SEP> (9:

  1) <SEP> umkristallisiert. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trock  nen <SEP> erhält <SEP> man <SEP> farblose <SEP> Kristalle, <SEP> die <SEP> bei <SEP> 180-185  <SEP> C
<tb>  unter <SEP> - <SEP> Zersetzung <SEP> schmelzen. <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thi  azolin.-A2-dihydrochlorid <SEP> ist <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> bei <SEP> Zimmertem  peratur <SEP> sehr <SEP> gut <SEP> löslich; <SEP> in <SEP> Cellosolve, <SEP> Propylenglykol
<tb>  weniger <SEP> und <SEP> in <SEP> Alkoholen, <SEP> Ketonen, <SEP> Dioxan <SEP> u. <SEP> a.
<tb>  schwer.
<tb>  



  Berechnet <SEP> für <SEP> C$H1oC12N.S: <SEP> N <SEP> 11,81 <SEP> 0/0
<tb>  Gefunden: <SEP> N <SEP> 11,70 <SEP> 0/0
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-trichloracetat
<tb>  1 <SEP> Teil <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2 <SEP> wird <SEP> in. <SEP> 1 <SEP> Teil
<tb>  abs. <SEP> Äthanol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> mit <SEP> einer <SEP> kalten <SEP> alkoholischen
<tb>  Trichloressigsäure-Lösung <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Kühlung
<tb>  versetzt. <SEP> Da <SEP> häufig <SEP> das <SEP> Trichloracetat <SEP> nicht <SEP> auskristalli  siert, <SEP> ist <SEP> das <SEP> Animpfen <SEP> mit <SEP> wenig <SEP> Kristallen <SEP> empfehlens  wert, <SEP> worauf <SEP> sofort <SEP> die <SEP> Kristallisation <SEP> erfolgt. <SEP> Der <SEP> ge  bildete <SEP> Niederschlag <SEP> wird <SEP> abgesaugt, <SEP> mit <SEP> wenig <SEP> kaltem
<tb>  abs.

   <SEP> Äthanol <SEP> gewaschen. <SEP> Nach <SEP> Umkristallisation <SEP> aus <SEP> abs.
<tb>  Äthanol <SEP> schmilzt <SEP> das <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazoUn-A2-tri  chloracetat <SEP> bei <SEP> 93-95  <SEP> C. <SEP> Das <SEP> Trichloracetat <SEP> ist <SEP> bei
<tb>  Zimmertemperatur <SEP> in <SEP> organischen <SEP> Lösungsmitteln <SEP> wie     
EMI0002.0002     
  
    Aceton, <SEP> Dioxan, <SEP> Acetonitril, <SEP> Methyläthylketon <SEP> gut, <SEP> in.
<tb>  Wasser <SEP> und <SEP> Monoäthanolamin <SEP> mässig, <SEP> in <SEP> Propylenglykol
<tb>  und <SEP> Cellosolve <SEP> schwer <SEP> löslich.
<tb>  



  Berechnet <SEP> für <SEP> C10H,C13N202S:
<tb>  C <SEP> 36,65 <SEP> % <SEP> H <SEP> 2,77 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,55 <SEP> 0/0
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 36,59 <SEP> % <SEP> H <SEP> 2,83 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 8,64 <SEP> 0/0
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb>  2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-methojodid
<tb>  1 <SEP> Teil <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2 <SEP> wird <SEP> in <SEP> 1 <SEP> Teil
<tb>  abs. <SEP> Benzol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> bei <SEP> Zimmertempe  ratur <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> Teil <SEP> Methyljodid <SEP> anteilweise <SEP> versetzt. <SEP> Nach
<tb>  beendeter <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Methyljodid <SEP> rührt <SEP> man <SEP> noch <SEP> 1
<tb>  bis <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> weiter, <SEP> saugt <SEP> den <SEP> gebildeten <SEP> gelben <SEP> Nie  derschlag <SEP> ab <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> abs.

   <SEP> Äthanol <SEP> um. <SEP> Man
<tb>  erhält <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-methjodid <SEP> als <SEP> gelbe
<tb>  Kristalle, <SEP> die <SEP> bei <SEP> <B>237-238'C</B> <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> schmel  zen.
<tb>  



  Berechnet <SEP> für <SEP> C,HJN@S:
<tb>  C <SEP> 35,30 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,59 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,15 <SEP> %
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 35,39 <SEP> % <SEP> H <SEP> 3,55 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,34 <SEP> 0/0     
EMI0002.0003     
  
    <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb>  2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2-äthojodid
<tb>  1 <SEP> Teil <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2 <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 2-3
<tb>  Teilen <SEP> Äthyljodid <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> auf <SEP> dem <SEP> Wasserbad <SEP> unter
<tb>  Rühren <SEP> auf <SEP> 50  <SEP> C <SEP> 1-2 <SEP> Stunden <SEP> erwärmt. <SEP> Man <SEP> saugt <SEP> den
<tb>  gelben <SEP> Niederschlag <SEP> ab <SEP> und <SEP> erhält <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Umkristal  lisieren <SEP> aus <SEP> abs.

   <SEP> Äthanol <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2  äthojodid <SEP> als <SEP> gelbe <SEP> Kristalle, <SEP> die <SEP> bei <SEP> 220-222  <SEP> C <SEP> unter
<tb>  Zersetzung <SEP> schmelzen. <SEP> Das <SEP> Äthojodid <SEP> ist <SEP> bei <SEP> Zimmer  temperatur <SEP> in <SEP> Alkoholen, <SEP> Ketonen, <SEP> Dioxan <SEP> schwer, <SEP> in
<tb>  Propylenglykol <SEP> und <SEP> Cellosolve <SEP> wenig, <SEP> in <SEP> Acetonitril <SEP> und
<tb>  Monoäthanolamin <SEP> mässig <SEP> und <SEP> in. <SEP> Wasser <SEP> gut <SEP> löslich.
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> <B>C10H"JN2S.</B>
<tb>  



  C <SEP> 37,51 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,09 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,75 <SEP> 0/0
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 37,43 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,12 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,69 <SEP> 0/0
<tb>  Analog <SEP> wurden <SEP> das <SEP> Maleinat, <SEP> C12H12N2048, <SEP> Fp. <SEP> 97  98  <SEP> C, <SEP> das <SEP> 3,5-Dinitrobenzoat, <SEP> C"H12N400S, <SEP> Fp. <SEP> 129  131 <SEP>   <SEP> C <SEP> und <SEP> das <SEP> Oxalat <SEP> von <SEP> 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2,
<tb>  CjoH1oN2O4S, <SEP> Fp. <SEP> 143-145 C <SEP> hergestellt.
<tb>  



  Die <SEP> Löslichkeit <SEP> des <SEP> Maleinats <SEP> ist <SEP> mit <SEP> der <SEP> des <SEP> Tri  chloracetates <SEP> in <SEP> verschiedenen <SEP> Lösungsmitteln <SEP> vergleich  bar. <SEP> Die <SEP> Löslichkeiten <SEP> des <SEP> Oxalates <SEP> und <SEP> 3,5-Dinitro  benzoats <SEP> unterscheiden <SEP> sich <SEP> von <SEP> den <SEP> übrigen <SEP> Salzen <SEP> wer
<tb>  sentlich.



  Process for the preparation of peripheral vasodilator salts of 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2 The invention describes a process for the preparation of salts of 2- [pyridyl- (3')] - thiazoline-A2 of the general formula
EMI0001.0006
         where n = 1 or 2, R = H or lower, straight-chain or branched alkyl radicals with 1-4 C atoms and A = anions of inorganic or organic acids.

   These new salts can be prepared by methods known per se for analogous compounds using 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2 as the starting product, which is accessible in various ways. One of the possible methods of preparing 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2 is mentioned in the literature (R. Kuhn and F. Drawert, Lie bigs Ann. Chem. 590, 68 [1954]).

   In contrast, neither tertiary nor quaternary salts of 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2 are known.



  The conversion of the base 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2 into the corresponding salts proceeds in such a way that the freshly distilled base is mixed with the corresponding inorganic in the absence or presence of water or organic acids. For the salt-forming reaction, it is also possible to use low molecular weight straight-chain or branched alkanols, ketones and other organic solvents or to work without a solvent.



  While 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2 is very sparingly soluble even in what water, it is possible to obtain compounds that are very soluble in water by forming salts with inorganic or organic acids.



  The solubility of the 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2 salts in a given solvent can be changed in the desired sense by suitable selection of the anions. For aqueous solutions of the salts of 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2, the fact that the hydrolysis of 2-substituted A2-thiazolines is inhibited in acidic solution has proven to be favorable (cf. the investigations of R.

   B. Martin et al. Coworkers, J. Amer. chem. Soc. 81, 5089 [1959]; 83, 4830 [1961]). While the UV spectra of 2- [pyridyl- (3 ') l-thiazoline-A2 differ only slightly in neutral and alkaline solution, the position of the maxima as well as the extinction change in acidic solution observe.



  The quaternary salts of 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2 are obtained by reacting the base with alkylating agents such as alkyl halides and dialkyl sulfates in suitable solvents such as benzene and acetonitrile or without a solvent at room temperature or by Heat. In contrast to the colorless tertiary salts, the quaternary iodides are yellow-colored compounds.



  The salts of 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2 are pharmacologically distinguished by a strong and very long-lasting peripheral vasodilatation. When measuring the blood flow with the bubble flow meter in the vena femoralis of the dog, 20 mg / kg cause a 2.1-fold increase in blood flow. The duration of action is approx. 30 minutes.



  Compared to that. have 0.1 biol. Units Kali krein (a biologically obtained polypeptide, the previously common therapeutic agent in this field) has an approximately equally strong effect, but only lasts up to 5 minutes, which is accompanied by a significant reduction in blood pressure.



  The salts of 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2, on the other hand, cause peripheral vasodilation without lowering the mean blood pressure.



  Another advantage of the compounds according to the invention is the good effectiveness of oral administration. The salt formation of 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2 is illustrated by the following examples showing preferred embodiments.
EMI0002.0001
  
    <I> Example <SEP> 1 </I>
<tb> 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2-dihydrobromide
<tb> 1 <SEP> part <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2 <SEP> (Kpl <SEP> = <SEP> 112.5 113 <SEP> C, <SEP> nD2o <SEP> = <SEP> 1.6220) <SEP> becomes <SEP> in.

   <SEP> 5-10 <SEP> divide <SEP> abs. <SEP> Alcohol <SEP> dissolved at <SEP> room temperature <SEP>. <SEP> This <SEP> solution <SEP> moves
<tb> man <SEP> under <SEP> stirring <SEP> partially <SEP> with <SEP> an <SEP> alcoholic
<tb> HBr solution, <SEP> where <SEP> is a. <SEP> colorless <SEP> to <SEP> slightly <SEP> more yellowish
<tb> Precipitation <SEP> will receive <SEP>. <SEP> by <SEP> recrystallization <SEP>
<tb> alcohol, <SEP> preferably <SEP> from <SEP> methanol, <SEP> is obtained <SEP>
<tb> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2-dihydrobromide, <SEP> the <SEP> at
<tb> 255-260 <SEP> C <SEP> under <SEP> decomposition <SEP> after <SEP> at <SEP> 160 <SEP> C <SEP> beginning <SEP> sublimation <SEP> melts.

   <SEP> The <SEP> dihydrobromide <SEP> is
<tb> at <SEP> room temperature <SEP> in <SEP> ethanol, <SEP> n <SEP> butanol, <SEP> acetone,
<tb> dioxane, <SEP> acetonitrile, <SEP> methyl ethyl ketone <SEP> heavy, <SEP> in
<tb> 1,2-propylene glycol, <SEP> monoethanolamine, <SEP> Cellosolve <SEP> moderately <SEP> and <SEP> in <SEP> water <SEP> slightly <SEP> soluble.
<tb>



  Calculates <SEP> for <SEP> C8H1oBr2N2S:
<tb> C <SEP> 29.46 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.09 <SEP>% <SEP> N <SEP> 8.59 <SEP> 0/0
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 29.36 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.25 <SEP>% <SEP> N <SEP> 8.61 <SEP>%
<tb> <I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> 2- [pyridyl- (3 @] -thiazoline-A2-sulfate-monohydrate
<tb> 1 <SEP> part <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazohn-A2 <SEP> becomes <SEP> in <SEP> 5-10
<tb> Divide <SEP> dioxane <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> while <SEP> stirring <SEP> and <SEP> cooling
<tb> with <SEP> sulfuric acid <SEP> partially mixed with <SEP>, <SEP> where <SEP> one <SEP>
<tb> colorless <SEP> precipitation <SEP> receives. <SEP> After <SEP> the <SEP> suction <SEP> <SEP> is crystallized from <SEP> an <SEP> alcohol-water mixture <SEP> (2:

  1)
<tb> around. <SEP> Colorless <SEP> crystals <SEP> from <SEP> fp. <SEP> 175-176 <SEP> C, <SEP> the <SEP> in
<tb> Alcohols <SEP> and <SEP> ketones <SEP> difficult, <SEP> in <SEP> water <SEP> slightly <SEP> soluble
<tb> are.
<tb>



  Calculates <SEP> for <SEP> C @ H @ N, S <SEP> - <SEP> H @ SO4 <SEP> - <SEP> H20:
<tb> N <SEP> 9.99 <SEP> 0! 0
<tb> Found: <SEP> N <SEP> 9.86 <SEP> 0/0
<tb> <I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2-dihydrochloride
<tb> 1 <SEP> part <SEP> 2- [Pyridyl <SEP> (3 ')] - thiazolin-A2 <SEP> becomes <SEP> in <SEP> 1 <SEP> part
<tb> abs. <SEP> Ethanol <SEP> put in <SEP> and <SEP> while <SEP> stir <SEP> slowly <SEP> with
<tb> alcoholic <SEP> HCl <SEP> to <SEP> added to <SEP> acidic <SEP> reaction <SEP>.
<tb> After <SEP> separation <SEP> of the <SEP> colorless <SEP> precipitate <SEP> formed <SEP> this <SEP> becomes <SEP> Ethanol <SEP> or <SEP> from < SEP> a <SEP> ethanol water mixture <SEP> (9:

  1) <SEP> recrystallized. <SEP> After <SEP> the <SEP> drying <SEP> <SEP> you get <SEP> colorless <SEP> crystals, <SEP> the <SEP> at <SEP> 180-185 <SEP> C
<tb> under <SEP> - <SEP> decomposition <SEP> melt. <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] -thi azolin.-A2-dihydrochloride <SEP> is <SEP> in <SEP> water <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> very <SEP> good <SEP> soluble; <SEP> in <SEP> Cellosolve, <SEP> propylene glycol
<tb> less <SEP> and <SEP> in <SEP> alcohols, <SEP> ketones, <SEP> dioxane <SEP> etc. <SEP> a.
<tb> difficult.
<tb>



  Calculates <SEP> for <SEP> C $ H1oC12N.S: <SEP> N <SEP> 11.81 <SEP> 0/0
<tb> Found: <SEP> N <SEP> 11.70 <SEP> 0/0
<tb> <I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2-trichloroacetate
<tb> 1 <SEP> part <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazolin-A2 <SEP> becomes <SEP> in. <SEP> 1 <SEP> part
<tb> abs. <SEP> Ethanol <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> with <SEP> a <SEP> cold <SEP> alcoholic
<tb> Trichloroacetic acid solution <SEP> with <SEP> stirring <SEP> and <SEP> cooling
<tb> offset. <SEP> Since <SEP> often <SEP> the <SEP> trichloroacetate <SEP> does not <SEP> crystallize, <SEP> is <SEP> <SEP> inoculation <SEP> with <SEP> few <SEP> crystals <SEP> recommended, <SEP> whereupon <SEP> immediately <SEP> the <SEP> crystallization <SEP> takes place. <SEP> The <SEP> formed <SEP> precipitate <SEP> is extracted <SEP>, <SEP> with <SEP> a little <SEP> cold
<tb> abs.

   <SEP> Ethanol <SEP> washed. <SEP> After <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> abs.
<tb> Ethanol <SEP> melts <SEP> the <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoUn-A2-trichloroacetate <SEP> at <SEP> 93-95 <SEP> C. <SEP> The <SEP> trichloroacetate <SEP> is <SEP> at
<tb> Room temperature <SEP> in <SEP> organic <SEP> solvents <SEP> such as
EMI0002.0002
  
    Acetone, <SEP> dioxane, <SEP> acetonitrile, <SEP> methyl ethyl ketone <SEP> good, <SEP> in.
<tb> water <SEP> and <SEP> monoethanolamine <SEP> moderate, <SEP> in <SEP> propylene glycol
<tb> and <SEP> Cellosolve <SEP> difficult to dissolve <SEP>.
<tb>



  Calculates <SEP> for <SEP> C10H, C13N202S:
<tb> C <SEP> 36.65 <SEP>% <SEP> H <SEP> 2.77 <SEP>% <SEP> N <SEP> 8.55 <SEP> 0/0
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 36.59 <SEP>% <SEP> H <SEP> 2.83 <SEP> 0/0 <SEP> N <SEP> 8.64 <SEP> 0 / 0
<tb> <I> Example <SEP> 5 </I>
<tb> 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2-methoiodide
<tb> 1 <SEP> part <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazolin-A2 <SEP> becomes <SEP> in <SEP> 1 <SEP> part
<tb> abs. <SEP> Benzene <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> with <SEP> stirring <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> with <SEP> 1 <SEP> part <SEP> methyl iodide <SEP> partially < SEP> offset. <SEP> After
<tb> completed <SEP> addition <SEP> of <SEP> methyl iodide <SEP> stir <SEP> one <SEP> still <SEP> 1
<tb> to <SEP> 2 <SEP> hours <SEP> further, <SEP> <SEP> sucks <SEP> the <SEP> formed <SEP> yellow <SEP> Never <SEP> from <SEP> and <SEP> crystallizes <SEP> from <SEP> abs.

   <SEP> ethanol <SEP> around. <SEP> Man
<tb> receives <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2-methiodide <SEP> as <SEP> yellow
<tb> Crystals, <SEP> which <SEP> melt at <SEP> <B> 237-238'C </B> <SEP> under <SEP> decomposition <SEP>.
<tb>



  Calculates <SEP> for <SEP> C, HJN @ S:
<tb> C <SEP> 35.30 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.59 <SEP>% <SEP> N <SEP> 9.15 <SEP>%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 35.39 <SEP>% <SEP> H <SEP> 3.55 <SEP>% <SEP> N <SEP> 9.34 <SEP> 0/0
EMI0002.0003
  
    <I> Example <SEP> 6 </I>
<tb> 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2-ethiodide
<tb> 1 <SEP> part <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazolin-A2 <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 2-3
<tb> Divide <SEP> Ethyl iodide <SEP> put <SEP> and <SEP> on <SEP> in the <SEP> water bath <SEP> below
<tb> Stir <SEP> to <SEP> 50 <SEP> C <SEP> 1-2 <SEP> hours <SEP> heated. <SEP> Man <SEP> sucks <SEP> the
<tb> yellow <SEP> precipitation <SEP> from <SEP> and <SEP> receives <SEP> after <SEP> the <SEP> recrystallize <SEP> from <SEP> abs.

   <SEP> Ethanol <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2 ethhoiodide <SEP> as <SEP> yellow <SEP> crystals, <SEP> the <SEP> at <SEP> 220-222 < SEP> C <SEP> under
<tb> decomposition <SEP> melt. <SEP> The <SEP> etho iodide <SEP> is <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> in <SEP> alcohols, <SEP> ketones, <SEP> dioxane <SEP> heavy, <SEP> in
<tb> Propylene glycol <SEP> and <SEP> Cellosolve <SEP> little, <SEP> in <SEP> acetonitrile <SEP> and
<tb> Monoethanolamine <SEP> moderately <SEP> and <SEP> in. <SEP> water <SEP> well <SEP> soluble.
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> <B> C10H "JN2S. </B>
<tb>



  C <SEP> 37.51 <SEP>% <SEP> H <SEP> 4.09 <SEP>% <SEP> N <SEP> 8.75 <SEP> 0/0
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 37.43 <SEP>% <SEP> H <SEP> 4.12 <SEP>% <SEP> N <SEP> 8.69 <SEP> 0/0
<tb> Analogously to <SEP>, <SEP> the <SEP> maleate, <SEP> C12H12N2048, <SEP> melting point <SEP> 97 98 <SEP> C, <SEP> the <SEP> 3,5-dinitrobenzoate, <SEP> C "H12N400S, <SEP> m.p. <SEP> 129 131 <SEP> <SEP> C <SEP> and <SEP> the <SEP> oxalate <SEP> of <SEP> 2- [pyridyl- (3 ')] - thiazoline-A2,
<tb> CjoH1oN2O4S, <SEP> Fp. <SEP> 143-145 C <SEP> produced.
<tb>



  The <SEP> solubility <SEP> of the <SEP> maleate <SEP> is <SEP> with <SEP> the <SEP> of the <SEP> trichloroacetate <SEP> in <SEP> different <SEP> solvents <SEP> compared bar. <SEP> The <SEP> solubilities <SEP> of the <SEP> oxalate <SEP> and <SEP> 3,5-dinitro benzoate <SEP> differ <SEP> from <SEP> the <SEP> other < SEP> Salts <SEP> who
<tb> significantly.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von peripher gefäss erweiternd wirksamen tertiären und quartären Salzen des 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-A2 der allgemeinen Formel EMI0002.0010 wobei n = 1 oder 2, R = Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1-1. C-Atomen und A = Anionen von anorganischen oder organischen Säuren bedeuten, da durch gekennzeichnet, dass das 2-[Pyridyl-(3') PATENT CLAIM A process for the production of tertiary and quaternary salts of 2- [pyridyl- (3 ')] -thiazoline-A2 of the general formula which are effective in expanding the peripheral vessels EMI0002.0010 where n = 1 or 2, R = hydrogen or lower alkyl radicals with 1-1. C atoms and A = anions of inorganic or organic acids mean, as indicated by that the 2- [pyridyl- (3 ') ]-thi- azolin-A2 mit einer Veibindung der allgemeinen Formel in welcher R und A die oben genannte Bedeutung be sitzen, umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lö- sungmittels erfolgt. 2. ] -thiazoline-A2 with a compound of the general formula in which R and A have the meaning given above, is implemented. SUBClaims 1. Method according to claim, characterized in that the reaction takes place in the presence of a solvent. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungs- mittel Wasser oder organische Lösungsmittel, wie z. B. niedermolekulare geradkettige oder verzweigte Alkanole oder Ketone, verwendet werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung in Abwesenheit eines Lö sungsmittels erfolgt. The method according to claim and sub-claim 1, characterized in that the solvent water or organic solvents, such as. B. low molecular weight straight-chain or branched alkanols or ketones can be used. 3. The method according to claim, characterized in that the implementation takes place in the absence of a solvent solvent.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2439197A1 (en) * 1978-10-16 1980-05-16 Lilly Co Eli 1-THIA-3-AZA-4-ONES, SUBSTITUTED, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN AGRICULTURE
EP0062612A1 (en) * 1981-04-02 1982-10-13 Ciba-Geigy Ag Thiazoline derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2439197A1 (en) * 1978-10-16 1980-05-16 Lilly Co Eli 1-THIA-3-AZA-4-ONES, SUBSTITUTED, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN AGRICULTURE
EP0062612A1 (en) * 1981-04-02 1982-10-13 Ciba-Geigy Ag Thiazoline derivatives

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