Verfahren zur Herstellung von Pyridinaldehyden aus Cyanpyridinen durch katalytische Hydrierung
Pyrdinaldehyde werden in zunehmenden Umfang als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet.
Es ist bekannt (Gazetta Chimica Italiana 86, 386-91: 1956 und DAS 1 088 958), Pyridinaldehyde auf einfache Weise zu erhalten, indem man Cyanpyridine in Gegenwart eines Nickelkatalysators in alkoholischer oder wässriger Phase bei saurem pH-Wert katalytisch hydriert. Die Reaktion verläuft über die Zwischenstufe des Aldimins, das ein sehr instabiles Zwischenprodukt darstellt und deshalb häufig Anlass zu unerwünschten Nebenreaktionen gibt. Aus diesem Grunde wird die katalytische Hydrierung bei den bisher bekannt gewordenen Verfahren unter sehr milden Reaktionsbedingungen durchgeführt, so wie sie bei einer Hydrierung unter Normaldruck und unter genauer Kontrolle des aufgenommenen Wasserstoffes bis zur theoretischen Menge angewendet werden.
Eine solche drucklose Arbeitsweise besitzt jedoch den wesentlichen Nachteil, dass die Umsetzung sehr langsam vonstatten geht und bei einer Herstellung grösserer Mengen Pyridinaldehyd in technischem Masstab sehr grosse Reaktionsgefässe zur Aufnahme des zu hydrierenden Produktes benötigt werden.
Es wurde nun gefunden, dass sich diese Nachteile vermeiden lassen, wenn man die Reaktion unter erhöhtem Druck und mit einem Überschuss an Wasserstoff durchführt. Es war nicht vorauszusehen, dass eine solche Reaktionsführung zum Erfolg führt, da, wie bereits erwähnt, infolge der Instabilität des Zwischenproduktes mit einem gänzlich anderen Reaktionsablauf zu rechnen war. Sowohl das durch Anlagerung von einem Mol Wasserstoff an das Cyanpyridin entstehende Aldimin als auch der sich daraus durch Hydrolyse bildende Aldehyd stellen sehr reaktionsfreudige Verbindungen dar, die leicht zum Amin bzw. Alkohol weiterreduziert werden.
Unter den angewandten Reaktionsbedingungen, d.h. unter erhöhtem Druck und einem Wasserstoffüberschuss, wäre eine solche Weiterreduktion zu erwarten gewesen.
Auf Grund dieser Befürchtungen wurden daher auch die bisher bekannten Verfahren drucklos und unter genauer Kontrolle der Wasserstoffaufnahme durchgeführt. lDber- raschenderweise trifft eine Weiterreduktion wider Erwarten nicht ein, sondern der Aldehyd wird in guten Ausbeuten erhalten.
Die Höhe des anzuwendenden Drucks richtet sich nach der Grösse der jeweils zur Verfügung stehenden Reaktionsgefässe und der Menge des darin umzusetzenden Produktes. Vorzugsweise arbeitet man bei einem Wasserstoffdruck von 100 bis 150 at, wie er in den handelsüblichen Wasserstoffbomben zur Verfügung steht.
Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur vorgenommen werden, jedoch haben erhöhte Temperaturen keinen nachteiligen Einfluss auf die Reaktion.
Infolge der nicht zu erwartenden Möglichkeit, die Umsetzung unter erhöhten Druck und damit unter Wasserstoffüberschuss ohne Ausbeuteverluste durchzuführen, ergibt sich neben einer Verkleinerung der Reaktionsräume der weitere Vorteil einer beträchtlichen Verkürzung der Reaktionszeit, die bei der katalytischen Reduktion des 3-Cyanpyridins etwa 4- bis 5mal schneller als nach dem bisherigen drucklosen Verfahren verläuft. Des schwerer reduzierbare 4-Cyanpyridin wird gegenüber einer drucklosen Hydrierung sogar 30mal schneller reduziert. Diese beiden Vorteile eröffnen die Möglichkeit, das Verfahren in wirtschaftlicher Weise auch kontinuierlich zu gestalten.
Beispiel 1
50 g 3-Cyanpyridin wurden in 800 ml Wasser und 70 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter Zusatz von 5 g Raney-Nickel 8 Stunden bei Zimmertemperatur und 20 at Wasserstoffdsuck in einem 2-Liter-Autoklaven hydriert. Nach Neutralisation der Reaktionslösung wurde der 3-Pyridinaldehyd mit Wasserdampf übergetrieben. Zur Ausbeutebestimmung wurde der Aldehyd aus der wässrigen Lösung mit Thiosemicarbazid als Thiosemicarbazon gefällt.
Es wurde eine Ausbeute von 72 O/o der Theorie an 3-Pyridinaldehyd, bezogen auf das eingesetzte Cyanpyridin, ermittelt.
Beispiel 2
50 g 3-Cyanpyridin wurden in 850 ml Wasser und 70 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter Zusatz von 10 g eines zu je 50 O/o aus Nickel und y-AI203 bestehenden Katalysators 6 Stunden bei 600 C und 100 at Wasserstoffdruck in einem 2-Liter-Autoklaven hydriert. Nach Neutralisation der Reaktionslösung wurde der 3-Pyridinaldehyd mit Wasserstoff übergetrieben. Zur Ausbeutebestimmung wurde der Aldehyd aus der wässrigen Lösung mit Thiosemicarbazid als Thiosemicarbazon gefällt.
Es wurde eine Ausbeute von 74 o/o der Theorie an 3-Pyridinaldehyd, bezogen auf das eingesetzte Cyanpyri- din, ermittelt.
Beispiel 3
100 g 4-Cyanpyridin in 1500 ml Wasser und 150g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel 15 Stunden bei Zimmertemperatur und 150 at Wasserstoffdruck in einem 4-Liter-Autoklaven - hydriert. Nach Neutralisation der Reaktionslösung wurde der 4-Pyridinaldehyd mit Wasserdampf übergetrieben. Zur Ausbeutebestimmung wurde der Aldehyd mit Thiosemicarbazid aus der wässrigen Lösung als Thiosemicarbazon gefällt.
Es wurde eine Ausbeute von 52 o/o der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Cyanpyridin, ermittelt.
Process for the preparation of pyridine aldehydes from cyanopyridines by catalytic hydrogenation
Pyrdinaldehydes are used increasingly as intermediates in the manufacture of pharmaceuticals.
It is known (Gazetta Chimica Italiana 86, 386-91: 1956 and DAS 1 088 958) to obtain pyridinaldehydes in a simple manner by catalytically hydrogenating cyanopyridines in the presence of a nickel catalyst in an alcoholic or aqueous phase at an acidic pH. The reaction takes place via the intermediate stage of aldimine, which is a very unstable intermediate product and therefore often gives rise to undesirable side reactions. For this reason, the catalytic hydrogenation is carried out in the previously known processes under very mild reaction conditions, such as those used in a hydrogenation under normal pressure and with precise control of the absorbed hydrogen up to the theoretical amount.
Such a pressureless procedure, however, has the major disadvantage that the reaction proceeds very slowly and very large reaction vessels are required to receive the product to be hydrogenated when producing large amounts of pyridine aldehyde on an industrial scale.
It has now been found that these disadvantages can be avoided if the reaction is carried out under elevated pressure and with an excess of hydrogen. It was not foreseeable that such a reaction would lead to success, since, as already mentioned, a completely different course of the reaction was to be expected due to the instability of the intermediate product. Both the aldimine formed by the addition of one mole of hydrogen onto the cyanopyridine and the aldehyde formed therefrom by hydrolysis are very reactive compounds that are easily further reduced to the amine or alcohol.
Under the reaction conditions used, i.e. Such a further reduction would have been expected under increased pressure and an excess of hydrogen.
Because of these fears, the previously known processes were carried out without pressure and with precise control of the hydrogen uptake. Surprisingly, a further reduction does not take place, contrary to expectations, but the aldehyde is obtained in good yields.
The amount of pressure to be applied depends on the size of the reaction vessels available and the amount of product to be converted in them. It is preferred to work at a hydrogen pressure of 100 to 150 atm, as is available in commercially available hydrogen bombs.
The reaction can be carried out at room temperature, but elevated temperatures have no adverse effect on the reaction.
As a result of the unexpected possibility of carrying out the reaction under increased pressure and thus with an excess of hydrogen without loss of yield, there is not only a reduction in the size of the reaction spaces but the further advantage of a considerable shortening of the reaction time, which is about 4 to 5 times in the catalytic reduction of 3-cyanopyridine faster than the previous pressureless process. The more difficult to reducible 4-cyanopyridine is reduced even 30 times faster than a pressureless hydrogenation. These two advantages open up the possibility of making the process continuously economical.
example 1
50 g of 3-cyanopyridine were dissolved in 800 ml of water and 70 g of concentrated sulfuric acid and hydrogenated with the addition of 5 g of Raney nickel for 8 hours at room temperature and 20 atm. Hydrogen suction in a 2 liter autoclave. After the reaction solution had been neutralized, the 3-pyridine aldehyde was blown over with steam. To determine the yield, the aldehyde was precipitated as thiosemicarbazone from the aqueous solution using thiosemicarbazide.
A yield of 72% of theory of 3-pyridinaldehyde, based on the cyanopyridine used, was determined.
Example 2
50 g of 3-cyanopyridine were dissolved in 850 ml of water and 70 g of concentrated sulfuric acid and, with the addition of 10 g of a 50% nickel and y-Al 2 O 3 catalyst, 6 hours at 600 ° C. and 100 atm. Hydrogen pressure in a 2- Liter autoclave hydrogenated. After the reaction solution had been neutralized, the 3-pyridine aldehyde was blown over with hydrogen. To determine the yield, the aldehyde was precipitated as thiosemicarbazone from the aqueous solution using thiosemicarbazide.
A yield of 74% of theory of 3-pyridinaldehyde, based on the cyanopyridine used, was determined.
Example 3
100 g of 4-cyanopyridine dissolved in 1500 ml of water and 150 g of concentrated sulfuric acid and, with the addition of 10 g of Raney nickel, hydrogenated for 15 hours at room temperature and 150 atm. Hydrogen pressure in a 4 liter autoclave. After the reaction solution had been neutralized, the 4-pyridine aldehyde was blown over with steam. To determine the yield, the aldehyde was precipitated from the aqueous solution as thiosemicarbazone using thiosemicarbazide.
A yield of 52% of theory, based on the cyanopyridine used, was determined.