Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolen, insbesondere von 1-Acyl-Benzimidazolen, welche in der 2-Stellung des Kerns ein o-Halogenphenyl-Radikal aufweisen. Die erfindungsgemäss hergestellten 2-(o-Halogenphenyl)- benzimidazole können als aktive Bestandteile in einer Zusammensetzung zur Behandlung und Vorbeugung der Helminthiasis (Wurmleiden) verwendet werden.
Unter der als Helminthiasis bekannten Infektion wird ein Befall des tierischen Körpers und insbesondere des Gastro-intestinalen Weges, mit verschiedenen Arten von parasitisch lebenden Würmern, verstanden.
Diese Infektion ist eine weitverbreitete und ernste Krankheit, wobei die bis jetzt verwendeten Methoden für ihre Behandlung und Vorbeugung nicht ganz zu friedenstellend waren. Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer Gruppe von substituierten Benzimidazolen, welche wirk sam bei der Bekämpfung der Helminthiasis sind, und welche die bis jetzt bekannten mangelhaften wurmver treibenden Mittel ersetzen könnten.
Es ist gefunden worden, dass eine Gruppe von Benzimidazolen, welche in der 2-Stellung des Benz- imidazolringkerns ein o-Halogen-Niederradikal, worin das Halogen ein Atomgewicht von 19 bis 35,5 inklusive hat, aufweisen, einen bedeutsamen Grad an wurmver- treibender Wirksamkeit hat und somit wirksam bei der Behandlung und Vorbeugung der Helminthiasis verwen det werden kann. Gegenstand der vorliegenden Erfin dung ist nun, ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen zu liefern.
Die oben genannten, erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen, welche eine bedeutsame wurmvertrei bende Wirksamkeit aufweisen, weisen die folgende Strukturformel auf:
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in welcher Formel R, Aroyl- oder Niederalkanoyl ist, und R.> und R:; können entweder für Wasserstoff, Nieder alkyl oder Niederalkoxy stehen und X bedeutet ein Halogen mit einem Atomgewicht von 19 bis 35,5 inklu sive, z. B. Fluor oder Chlor.
Das Verfahren zur Herstellung obiger Verbindung I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetall- salz einer Verbindung der Struktur
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mit einem Acylierungsmittel, der Klasse bestehend aus Aroyl- und Niederalkanoylhalogeniden reagieren lässt.
Als representative 2-substituierte Benzimidazolver- bindungen, welche als wirksame wurmvertreibende Mit tel gefunden wurden, und welche innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung fallen, können folgende gc nannt werden:
2-(o-Fluorphenyl)benzimidazol, 2-(o=Chlorophenyl)benzimidazol, N-Methyl-2-(o-Fluorphenyl)benzimidazol, N-Methyl-2-(o-chlorophenyl)-5-methoxy- benzimidazol, N-Allyl-2-(o-fluorphenyl)-5-äthoxy-benzimidazol, N-Propyl-2-(o-fluorphenyl)benzimidazol, 2-(o-fluorophenyl)-5-methyl-benzimidazol, 2-(o-chlorophenyl)-5-äthoxy-benzimidazol, und ähnliche.
Die hier beschriebenen 2substituierten Benzimidazole werden als freie Basen, mittels normalerweise verwen deten synthetischen Verfahren, isoliert. Sie können leicht in saure Additionssalze, durch Behandlung mit Säuren, überführt werden. Typische Salze, welche auf diese Weise gebildet werden können, sind Mineralsäuresalze, wie Hydrohalogenide, z.
B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, .Sulfate, Nitrate, Phosphate, aliphatische saure Salze, wie Acetat, Methylacetat, t-Butylacetat oder Propionat, Salze von Polycarbonsäuren, wie Citrat, Oxalat, Succinat und ähnliche und Salze anderer un löslichen organischen Säuren,
wie Embonat und Oxy- naphthoatsalze. Manche dieser Salze sind mehr wasser löslich als die freien Basen. Dies ist der Fall bei den Hydrohalogeniden. Da die Löslichkeit auch durch die Bildung eines geeigneten Salzes herabgesetzt werden kann, können die Löslichkeitseigenschaften einer be sonderen Verbindung im allgemeinen durch geeignete Auswahl eines Salzes, angepasst werden.
Falls die erfin dungsgemäss erzeugten Verbindungen als wurmvertrei bende Mittel in Salzform verwendet werden, ist es selbst verständlich wünschenswert, dass die verwendeten Säuren essbar und nicht toxisch sind.
Die erfindungsgemäss erzeugten 2-(o-Fluorphenyl)- benzimidazole und 2 - (o - Chlorphenyl)benzimidazole zeichnen sich in hohem Grade durch eine wurmvertrei bende Wirksamkeit aus und sind bei der Behandlung und/oder Vorbeugung der Helminthiasis nützlich.
Diese Helminthiasis ist eine parasitäre Krankheit, welche eine weitverbreitete und oft ernsthafte Infektion bei Haus tieren, wie Schweinen, Pferden, Rindvieh, Schafen und Ziegen, verursacht. Bei der Behandlung von Haus tieren, können die Verbindungen mit einem nicht toxischen, essbaren Träger, unter Bildung einer Ergän zungsnahrung, beigemischt werden, welche Ergänzungs nahrung dann der eigentlichen Tiernahrung in der ge- wünschten Konzentration einverleibt oder in einer Ein heitsdosisform, welche, im Falle von grossen Haus tieren, die Form von grossen Pillen annehmen kann,
oder in Form eines flüssigen Arzneimittels, verab reicht wird. In einer anderen Variante können wasser lösliche Salze oder ein dispergierbares, netzbares Pulver, welche das wurmvertreibende Mittel enthält, dem Trink wasser der Tiere, zugegeben werden.
Der bevorzugte Dosierungsspiegel zur Behandlung einer Eingeweidewurminfektion hängt in einem grossen Masse von der besondern, verwendeten 2-(o-Halogen- phenyl)benzimidazol-Verbindung, von der Schwere der Infektion und von den besonderen Arten der zu behan delnden Tiere ab. Im allgemeinen weisen 2=(o-Chloro- phenyl) und 2 - (o - Fluorophenyl)benzimidazole eine wurmvertreibende Wirksamkeit bei Verabreichung an Haustiere, in einer täglichen Dosis von etwa 50 bis etwa 300 mg der kg Tierkörpergewicht, auf.
Es ist aber von Vorteil, den Bereich von 100 bis 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu verwenden. Die Verbindun gen können in einer einzigen Dosis gegeben oder in mehrere, aber kleinere Dosen verteilt werden.
Die erfin dungsgemäss hergestellten Verbindungen geben bei der Befreiung der Tiere von Eingeweidewürmern dann zu friedenstellende Ergebnisse, falls diese Verbindungen nur einen einzigen Tag mit den oben angeführten Dosis spiegeln verabreicht werden. Gewünschtenfalls kann die Behandlung über mehrere Tage erstreckt werden, in welchem Falle der optimale tägliche Dosisspiegel herab gesetzt werden kann.
Falls die Verbindungen primär als prophylactische Mittel, das heisst zur Vorbeugung der Eingeweidewurminfektion, verwendet werden, ist der bevorzugte tägliche Dosisspiegel selbstverständlich nied riger als der therapeutische Spiegel und beträgt vorzugs weise etwa 10 bis 70 g pro kg Körpergewicht.
Die 2-(o- Chlorophenyl)-benzimidazole können in die Tiernahrun- gen einverleibt werden, wobei diese Verabreichungsart dann bevorzugt wird, falls die Verbindungen prophy- lactisch verwendet werden. In diesem Falle werden sie in die Nahrungen in einer solchen Konzentration ein verleibt, da.ss das Tier täglich etwa 10 bis 70 mg 2-(o-Chlorophenyl)benzimidazol pro kg Körpergewicht konsummiert.
Die verwendeten Mittel, welche durch Verabreichung an Tiere dieser Benzimidazole verwendet werden, sind nicht entscheidend und jeder dieser jetzt verwendeten oder für die Behandlung von Tieren, welche mit einer parasitären Infektion befallen oder für eine Infektion empfänglich sind, zugänglichen Methoden, sind zufrie denstellend. Falls diese Substanzen therapeutisch, zur Behandlung einer schon bestehenden Infektion verwen det werden, werden sie zweckmässigerweise in einer Einheitsdosisform, z. B. in einer Kapsel, grossen Pille, Tablette oder in Form eines flüssigen Trankes, verab reicht.
Es soll bemerkt werden, dass alle diese genannten Methoden sich auf eine orale Verabreichung beziehen, da diese für die Behandlung des Wurmbefalls des Magens oder des Darmtraktes, die wirksamste Methode ist.
Bei Verabreichung der 2-(o-Chlorophenyl) oder 2-(o-Fluorophenyl)benzimidazole in einer Einheitsform, werden gewöhnlich Kapseln, grosse Pillen oder Ge tränke verwendet, welche die gewünschte Menge an Wurmmittel in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel verteilt enthalten.
Diese Dosisformen werden so hergestellt, dass man den aktiven Bestandteil mit geeigneten, fein verteilten Verbindungsmitteln, Suspen- sionsmitteln, Füllmitteln, Auflösungs- und Bindemitteln, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Pflanzen- gummi und ähnliche, innigst und gleichmässig vermischt.
Diese Einheitsdosis Rezepturen können in einem breiten Ausmasse, bezüglich ihres Gesamtgewichtes und Gehaltes an wurmvertreibenden Mitteln, variiert werden, was von Faktoren wie dem Typus des zu behandelnden kranken T ieres, des gewünschten Dosisspiegels, und der Schwere und dem Typus des parasitären Befalls abhängt. Für grosse Tiere wie Schweine, Schafe, oder Rindvieh, kön nen grosse Pillen bis zu einem Gewicht von 15 g benützt werden, obschon es von Vorteil ist, Pillen von 2 bis 10 g zu verwenden, welche 1 bis 5 g des Wurmmittels enthalten.
Diese grossen Pillen, ebenso wie Tabletten von kleinerer Grösse, enthalten Bindemittel und Gleit- mittel, und werden durch auf diesem Gebiete bekannte Techniken hergestellt. Kapseln werden leicht durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit einem Ver dünnungsmittel, wie Stärke oder Lactose und Durch führen in die Kapsel erzeugt.
Um die infizierten Tiere mittels eines Getränkes zu behandeln, werden die 2-(o-Halogenphenyl)benzimid- azole mit einem Suspensionsmittel, wie Bentonit ver mischt und das feste Produkt wird dann gerade vor der Verabreichung, dem Wasser zugesetzt. Die bevorzugten Getränke, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Er findung, enthalten 5 bis 50 GewA der 2-(o-Halogen- phenyl)
benzimidazol-Verbindung. Die erfindungsgemäss hergestellten 2-(Halogen- phenyl)benzimidazole können auch als eine Nahrungs mittelkomponente den Tieren, oder im Trinkwasser ge löst oder suspendiert verabreicht werden. Gemäss der vorliegenden Erfindung werden neue Nahrungsmittel und Zusatznahrungsmittel-Zusammensetzungen geliefert, in welchem Verbindungen der oben genannten Formel I als aktiver wurmvertreibender Bestandteil anwesend sind.
Solche Zusammensetzungen enthalten, mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel, innigst dispergierte oder vermischte Benzimidazole, und zwar mit solchen Trägern oder Verdünnungsmittel, welche in bezug auf das 2-(o-Halogenphenyl)benzimidazol nicht reagierend sind und die mit Sicherheit den Tieren verabreicht werden können. Der Träger oder das Verdünnungs mittel ist vorzugsweise ein solches, welches auch ein Bestandteil der tierischen Nahrung ist oder sein kann.
In den Zusatznahrungs-Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil in verhältnismässig grösseren Mengen anwesend. Diese Zusätze eignen sich zum Zugeben zur Nahrung entweder auf direktem Wege oder nach einer Zwischenverdünnungs- oder Mischstufe.
Beispiele von Trägern oder Verdünnungsmitteln, welche sich für solche Zusammensetzungen eignen, sind feste oral einnehmbare Träger, wie getrocknete Körner aus Destil- lationsrückständen, grobes Getreidemehl, grobes Citrus- früchtemehl, Fermentationsrückstände, zerriebene Auster schalen, Attapulguston, Weizenabfälle, lösliche Melasse, grobes Maiskolbenmehl, essbare pflanzliche Substanzen, geröstetes entschältes feines Sojabohnenmehl, gemahlenes Sojabohnennahrungsmittel,
antibiotische Mycellen, Soja griess, gemahlener Kalkstein und ähnliche. Die wurm vertreibenden Mittel werden mit dem festen inerten Träger, mittels Verfahren wie Reiben, Rühren, Mahlen oder Rollen, innigst dispergiert oder vermischt. Durch Wahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Variieren des Verhältnisses des Trägers zum aktiven Bestandteil können Zusammensetzungen der gewünschten Konzen tration erhalten werden. Zusammensetzungen, die etwa 5 bis 50 Gew.%, vorzugsweise 10-30 GewA, an aktivem Bestandteil enthalten, sind besonders als Zusatz zu Nahrungsmitteln geeignet.
Die aktive Verbindung wird im Verdünnungsmittel auf normale Weise dispergiert oder gleichförmig vermischt, in manchen Fällen aber kann diese Verbindung am Träger sorbiert werden.
Als Beispiele typischer Zusatznahrungsstoffe, welche das in einem festen Träger dispergierte 2-(o-Halogen- phenyl)benzimidazol enthalten, sind die folgenden:
A. 2-(o-Chlorphenyl)benzimidazole 20,0 kg getrocknete Körner aus Getreide- destillationsrückständen 80,0 kg B. 2-(o-Fluorphenyl)benzimidazole- hydrochloride 5,0 kg Weizenstandardmittelmehl 95,0, kg C. 2-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy- benzimidazole 35,0 kg Weizenabfälle 65,0 kg D. N-Methyl-2-(o-fluorphenyl)- benzimidazole 50;
0 kg Körner von Getreidedestillations- rückständen 50,0 kg Diese und ähnliche Zusatznahrungsmittel werden durch gleichförmiges Vermischen des geeigneten 2-(o- Halogenphenyl)benzimidazols mit dem Träger oder Trägern hergestellt. Solche Zusätze werden dann zum zubereiteten Tierfutter, in einer entsprechenden Menge, zugesetzt, dass durch diese die zur Steuerung oder zur Behandlung der Helminthiasis notwendige Entkonzen- tration, auf dem Wege der Aufnahme des Tierfutters, erzielt wird.
Obschon der bevorzugte Spiegel in Nah rungsmitteln von der zu verwendenden besondern Ver bindung abhängt, wird das erfindungsgemäss erzeugte wurmvertreibende Mittel normalerweise in Spiegeln vor <B>0,10</B> bis 2,0/001 in das Nahrungsmittel eingeführt. Eine vorteilhafte Methode der Verabreichung der erfindungs gemäss erzeugten Verbindungen an Tiere, wie z. B. an Schafe, wobei das Nahrungsmittel zweckmässigerweise tablettiert wurde, besteht darin, dass man diese Verbin dungen direkt in die Tabletten einverleibt.
Zum Beispiel wird das 2-(Chlorophenyl)benzimidazol leicht in ent sprechend nährende Alfalfa-Tabletten, während der Tablettierungsoperation, in Spiegeln von nur etwa 1 g bis 10 g pro kg Tabletten zum therapeutischen Gebrauch, und in niedrigeren Spiegeln für prophylactische Zwecke, einverleibt, wonach solche Tabletten in wurmbefallene Tiere eingeführt werden.
In einer anderen Alternative können die 2-(o-Halogenphenyl)benzimidazole in Salz zum Lecken oder als Blöcke, in jeder gewünschten Kon zentration, einverleibt werden, wobei zweckmässiger weise Konzentrationen von 5-25 GewA verwendet wer den. Grosse Tiere, wie Schafe, Rindvieh und Ziegen, nehmen dann die Wurmmittel mit ihrem Salz auf.
<I>Beispiel 1</I> .Die N-acylierten 2-(o-Chlorophenyl)benzimidazole werden durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes von 2-(o-Chlorophenyl)benzimidazole und einem geeigneten Acylhalogenid, erhalten.
So gelangt man zum N-Acetyl- 2-(o-Chlorophenyl)benzimidazol auf folgende Weise: A. 2,1 g 2-(o-Chlorophenyl)benzimidazol werden zu einem Gemisch von 50 ml Toluol und 15 ml Di- methylformamid, in einem Rundkolben zugegeben. Die Suspension wird dann durch azeotropische Destillation einer kleinen Menge Toluol getrocknet und mit einer Suspension von 0,7 g eines 52%igen Natriumhydrids in 5 ml Toluol versetzt.
Das Gemisch wird auf 60 C erhitzt, wobei sich Wasserstoff entwickelt, und bei 60 C während 1 Stunde gerührt. Danach wird 1 g Acetyl- chlorid zutropfen gelassen und die gelbe Farbe des Natriumsalzes verschwindet rasch. Nach zusätzlichem Rühren während 1 Stunde, wird die Lösung gekühlt, und mit einer kleinen Menge Wasser versetzt, wobei sich die organische Phase separiert; diese wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet un-' im Vakuum konzentriert.
Man erhält einen Rückstand bestehend aus 1-Acetyl-2-(o-Chlorophenyl)benzimidazole. Dieses Produkt wird weiter durch Umkristallisieren aus einem kleinen Volumen Äthylacetat oder aus einem Gemisch von Äther-Petroläther gereinigt.
B. 1-Benzoyl-2-(o-Chlorophenyl)benzimidazol wird durch Umsetzen von 0,05 M Benzoylchlorid und 0,05 M des Natriumsalzes von 2-(o-Chlorophenyl)benzimidazol mit Hilfe der im Teil A beschriebenen Methode, er halten.
Durch intime Berührung des Natriumsalzes von 2-(o-Chlorophenyl)benzimidazol mit Propionylchlorid, Benzoylbromid, p-Chlorobenzoylehlorid und Isobutyroyl- chlorid, gemäss dem oben gezeigten Verfahren zur Her stellung von 1-Acetyl-2-(o-Chlorophenyl)benzimidazol, werden die entsprechenden N-Propionyl, Benzoyl, p-Chlorobenzoyl und Isobutyroyl-2-(p-Chlorophenyl)
- benzimidazole erzeugt. In manchen Fällen liefert nur ein Umkristallisieren kein im wesentlichen reines Pro dukt. Solche Verbindungen werden weiter durch Chro- matographieren auf neutraler Tonerde und Eluieren des gewünschten N Acyl-2-(o-Chlorophenyl)benzimidazols, mit Äther oder Äthylacetat, gereinigt.
<I>Beispiel 2</I> 1 Propionyl-2-(o-Chlorophenyl)-5-Methoxy- benzimidazol 2,1 g 2-(o-Chlorophenyl)-5-methoxy-benzimidazol werden zu einem Gemisch von 50 ml Toluol und 15 ml Dimethylformamid, in einen Rundkolben, gegeben. Die Suspension wird dann durch azeotropische Destillation einer kleinen Menge Toluol getrocknet.
Die oben ge nannte Lösung wird hernach mit einer Suspension von 0,7 g eines 52 % igen Natriumhydrids in 5 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird bei 60 C während 1 Stunde gerührt, wonach 1 g Propionylchlorid zutropfen ge lassen wird. Dabei verschwindet die gelbe Farbe des Natriumsalzes sehr rasch.
Nach zusätzlichem, einstün digem Rühren wird die Lösung gekühlt, zu dieser eine kleine Menge Wasser zugesetzt, die organische Phase separiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert; es wird 1 Pro pionyl-2-(o-Chlorophenyl)-5-methoxy-benzimidazol er halten. Dieses Produkt wird dann durch Umkristalli- sieren aus einer kleinen Lösung Äthylacetat gereinigt.
<I>Beispiel 3</I> N - Acetyl - 2 - (o - Fluorophenyl)benzimidazol wird durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes von 2-(o Fluorophenyl)benzimidazol mit einem geeigneten Acyl- halogenid erhalten.
Im einzelnen geht die Herstellung dieses N-Acetyl-2-(o Fluorophenyl)benzimidazols auf folgende Weise vor sich: Zu 9,7 g 2-(o-Fluorophenyl)benzimidazol in 100 ml trockenem Dimethylformamid werden 2,3 g einer 52 % igen Natriumhydridemulsion in Mineralöl zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 20 Mi nuten gerührt und dann vorsichtig auf etwa 50 C wäh rend 10 Minuten erwärmt.
Es wird dann auf Zimmer temperatur gekühlt und diese gekühlte Lösung wird dann langsam mit 1,6g Acetylchlorid in 10 ml Di- methylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 80 C während 20 Minuten erhitzt, an schliessend gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Portionen Äther extrahiert.
Diese Äther extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther im Vakuum entfernt; man erhält 1-Acetyl-2-(o-Fluoro- nhi-.nvl)hi-.n7imirla7nlP Durch intime Berührung des Natriumsalzes von 2 -;
(o - Fluorophenyl)benzimidazol mit Acetylbromid, Propionylchlorid, Hexanoylchlorid und Benzoylchlorid, gemäss dem zur Herstellung von N Acetyl-2-(o-Fluoro- phenyl)benzimidazol gezeigten Verfahren, werden die entsprechenden N Acetyl, N-Propionyl, N Hexanoyl und N-Benzoyl-2-(o-Fluorophenyl)benzimidazole erhal ten.
Diese Verbindungen werden im weiteren durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie auf neu traler Tonerde gereinigt.
Process for the preparation of new benzimidazoles The present invention relates to a process for the preparation of new benzimidazoles, in particular 1-acyl-benzimidazoles, which have an o-halophenyl radical in the 2-position of the nucleus. The 2- (o-halophenyl) benzimidazoles prepared according to the invention can be used as active ingredients in a composition for the treatment and prevention of helminthiasis (worm disease).
The infection known as helminthiasis is understood to mean an infestation of the animal body and in particular of the gastrointestinal pathway with different types of parasitic worms.
This infection is a widespread and serious disease and the methods used to date have not been entirely satisfactory for its treatment and prevention. The object on which the present invention is based is to create a process for the preparation of a group of substituted benzimidazoles which are effective in combating helminthiasis and which could replace the deficient worm-expelling agents known up to now.
It has been found that a group of benzimidazoles which have an o-halogen lower radical in the 2-position of the benzimidazole ring nucleus, in which the halogen has an atomic weight of 19 to 35.5 inclusive, have a significant degree of worm- has driving efficacy and can thus be used effectively in the treatment and prevention of helminthiasis. The present invention is now to provide a process for the preparation of the compounds mentioned above.
The above-mentioned compounds produced according to the invention, which have a significant worm-repelling activity, have the following structural formula:
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in which formula R is aroyl- or lower alkanoyl, and R.> and R :; can be either hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy and X is a halogen with an atomic weight of 19 to 35.5 inclusive, z. B. fluorine or chlorine.
The process for the preparation of the above compound I is characterized in that an alkali metal salt of a compound of the structure
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with an acylating agent that reacts to the class consisting of aroyl and lower alkanoyl halides.
As representative 2-substituted benzimidazole compounds which have been found to be effective worm-repelling agents and which fall within the scope of the present invention, the following can be mentioned:
2- (o-Fluorophenyl) benzimidazole, 2- (o = chlorophenyl) benzimidazole, N-methyl-2- (o-fluorophenyl) benzimidazole, N-methyl-2- (o-chlorophenyl) -5-methoxy-benzimidazole, N -Allyl-2- (o-fluorophenyl) -5-ethoxy-benzimidazole, N-propyl-2- (o-fluorophenyl) benzimidazole, 2- (o-fluorophenyl) -5-methyl-benzimidazole, 2- (o-chlorophenyl ) -5-ethoxy-benzimidazole, and the like.
The 2-substituted benzimidazoles described herein are isolated as free bases by synthetic methods normally used. They can easily be converted into acidic addition salts by treatment with acids. Typical salts which can be formed in this way are mineral acid salts such as hydrohalides, e.g.
B. hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfates, nitrates, phosphates, aliphatic acid salts such as acetate, methyl acetate, t-butyl acetate or propionate, salts of polycarboxylic acids such as citrate, oxalate, succinate and the like and salts of other insoluble organic acids,
such as embonate and oxynaphthoate salts. Some of these salts are more soluble in water than the free bases. This is the case with the hydrohalides. Since the solubility can also be reduced by the formation of a suitable salt, the solubility properties of a particular compound can generally be adjusted by suitable selection of a salt.
If the compounds produced according to the invention are used in salt form as anti-worm agents, it is of course desirable that the acids used are edible and non-toxic.
The 2- (o-fluorophenyl) benzimidazoles and 2 - (o-chlorophenyl) benzimidazoles produced according to the invention are distinguished to a high degree by their worm-repelling activity and are useful in the treatment and / or prevention of helminthiasis.
This helminthiasis is a parasitic disease that causes widespread and often serious infection in domestic animals such as pigs, horses, cattle, sheep and goats. In the treatment of pets, the compounds can be mixed with a non-toxic, edible carrier to form a supplementary food, which supplementary food is then incorporated into the actual pet food in the desired concentration or in a unit dose form which, in the Trap of large pets, which can take the form of large pills,
or in the form of a liquid medicament. In another variant, water-soluble salts or a dispersible, wettable powder, which contains the worm-repelling agent, can be added to the drinking water of the animals.
The preferred dosage level for treating an intestinal worm infection depends to a large extent on the particular 2- (o-halophenyl) benzimidazole compound used, on the severity of the infection and on the particular species of animals to be treated. In general, 2 = (o-chlorophenyl) and 2 - (o - fluorophenyl) benzimidazoles have a worm-repelling activity when administered to domestic animals in a daily dose of about 50 to about 300 mg of the kg of animal body weight.
However, it is advantageous to use the range from 100 to 200 mg per kg of body weight per day. The compounds can be given in a single dose or in multiple but smaller doses.
The compounds prepared according to the invention then give satisfactory results in the liberation of the animals from intestinal worms if these compounds are administered only for a single day at the dose indicated above. If desired, the treatment can be extended over several days, in which case the optimal daily dose level can be lowered.
If the compounds are primarily used as prophylactic agents, that is to say to prevent intestinal worm infections, the preferred daily dose level is of course lower than the therapeutic level and is preferably about 10 to 70 g per kg of body weight.
The 2- (o-chlorophenyl) -benzimidazoles can be incorporated into animal feeds, this type of administration being preferred if the compounds are used prophylactically. In this case they are incorporated into the diet in such a concentration that the animal consumes about 10 to 70 mg 2- (o-chlorophenyl) benzimidazole per kg body weight daily.
The agents employed by administering these benzimidazoles to animals are not critical and any of these methods now used or available for the treatment of animals afflicted with parasitic infection or susceptible to infection will be satisfactory. If these substances are therapeutically used to treat an existing infection, they are conveniently given in a unit dose form, e.g. B. in a capsule, large pill, tablet or in the form of a liquid drink, admin is enough.
It should be noted that all of these mentioned methods relate to oral administration, as this is the most effective method for the treatment of worm infestation of the stomach or intestinal tract.
When administering the 2- (o-chlorophenyl) or 2- (o-fluorophenyl) benzimidazoles in a unit form, capsules, large pills or beverages are usually used which contain the desired amount of anthelmintic in a pharmaceutically acceptable vehicle.
These dosage forms are produced in such a way that the active ingredient is mixed intimately and evenly with suitable, finely divided connecting agents, suspending agents, fillers, dissolving agents and binding agents such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable gum and the like.
These unit dose formulations can be varied widely in terms of their total weight and worm repellant content, depending on factors such as the type of sick animal being treated, the desired dose level, and the severity and type of parasitic infestation. For large animals such as pigs, sheep, or cattle, large pills up to a weight of 15 g can be used, although it is advantageous to use pills of 2 to 10 g which contain 1 to 5 g of the wormer.
These large pills, as well as smaller size tablets, contain binders and lubricants, and are made by techniques known in the art. Capsules are easily made by mixing the active ingredient with a diluent such as starch or lactose and feeding it into the capsule.
In order to treat the infected animals with a drink, the 2- (o-halophenyl) benzimidazoles are mixed with a suspending agent, such as bentonite, and the solid product is then added to the water just before administration. The preferred drinks, in accordance with the present invention, contain 5 to 50 wt% of the 2- (o-halophenyl)
benzimidazole compound. The 2- (halophenyl) benzimidazoles prepared according to the invention can also be administered to the animals as a food component or dissolved or suspended in drinking water. According to the present invention, new food and food additive compositions are provided in which compounds of the above formula I are present as the active worm-repelling ingredient.
Such compositions contain benzimidazoles intimately dispersed or admixed with an inert carrier or diluent with such carriers or diluents which are non-reactive with respect to the 2- (o-halophenyl) benzimidazole and which can with certainty be administered to animals . The carrier or the diluent is preferably one which is or can also be a component of animal nutrition.
In the food supplement compositions, the active ingredient is present in relatively larger amounts. These additives are suitable for adding to food either directly or after an intermediate dilution or mixing stage.
Examples of carriers or diluents which are suitable for such compositions are solid orally ingestible carriers such as dried grains from distillation residues, coarse cereal flour, coarse citrus fruit flour, fermentation residues, grated oyster shells, attapulg clay, wheat waste, soluble molasses, coarse corncob meal , edible vegetable substances, toasted peeled fine soybean meal, ground soybean food,
antibiotic mycella, soy semolina, ground limestone and the like. The worm repellants are intimately dispersed or mixed with the solid inert carrier by means of methods such as rubbing, stirring, grinding or rolling. By choosing suitable diluents and varying the ratio of carrier to active ingredient, compositions of the desired concentration can be obtained. Compositions which contain about 5 to 50% by weight, preferably 10-30% by weight, of active ingredient are particularly suitable as additives to foods.
The active compound will be dispersed or uniformly mixed in the diluent in the normal manner, but in some cases this compound may be sorbed on the carrier.
The following are examples of typical food additives which contain 2- (o-halophenyl) benzimidazole dispersed in a solid carrier:
A. 2- (o-chlorophenyl) benzimidazole 20.0 kg dried grains from grain distillation residues 80.0 kg B. 2- (o-fluorophenyl) benzimidazole hydrochloride 5.0 kg standard wheat flour 95.0, kg C. 2- (o-chlorophenyl) -5-methoxy-benzimidazole 35.0 kg wheat waste 65.0 kg D. N-methyl-2- (o-fluorophenyl) benzimidazole 50;
0 kg grains of grain distillation residue 50.0 kg These and similar food additives are prepared by uniformly mixing the appropriate 2- (o-halophenyl) benzimidazole with the carrier or carriers. Such additives are then added to the prepared animal feed in an appropriate amount so that the deconcentration necessary for controlling or treating helminthiasis is achieved by taking up the animal feed.
Although the preferred level in food depends on the particular compound to be used, the worm-repelling agent produced according to the invention is normally introduced into the food in levels from 0.10 to 2.0 / 001. An advantageous method of administering the compounds produced in accordance with the invention to animals, such as. B. on sheep, where the food was conveniently tabletted, consists in that these connec tions incorporated directly into the tablets.
For example, the 2- (chlorophenyl) benzimidazole is easily incorporated into appropriately nourishing alfalfa tablets, during the tableting operation, at levels of only about 1 g to 10 g per kg of tablets for therapeutic use, and at lower levels for prophylactic purposes, after which such tablets are introduced into worm infested animals.
In another alternative, the 2- (o-halophenyl) benzimidazoles can be incorporated in salt for licking or as blocks, in any desired concentration, in which case concentrations of 5-25 GewA are expediently used. Large animals such as sheep, cattle and goats then ingest the wormer with their salt.
<I> Example 1 </I>. The N-acylated 2- (o-chlorophenyl) benzimidazoles are obtained by reacting an alkali metal salt of 2- (o-chlorophenyl) benzimidazoles and a suitable acyl halide.
N-acetyl- 2- (o-chlorophenyl) benzimidazole is thus obtained in the following way: A. 2.1 g of 2- (o-chlorophenyl) benzimidazole are added to a mixture of 50 ml of toluene and 15 ml of dimethylformamide, in added to a round bottom flask. The suspension is then dried by azeotropic distillation of a small amount of toluene, and a suspension of 0.7 g of a 52% sodium hydride in 5 ml of toluene is added.
The mixture is heated to 60 ° C., with evolution of hydrogen, and stirred at 60 ° C. for 1 hour. Then 1 g of acetyl chloride is added dropwise and the yellow color of the sodium salt quickly disappears. After additional stirring for 1 hour, the solution is cooled and a small amount of water is added, the organic phase separating; this is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
A residue consisting of 1-acetyl-2- (o-chlorophenyl) benzimidazole is obtained. This product is further purified by recrystallization from a small volume of ethyl acetate or from a mixture of ether-petroleum ether.
B. 1-Benzoyl-2- (o-chlorophenyl) benzimidazole is obtained by reacting 0.05 M benzoyl chloride and 0.05 M of the sodium salt of 2- (o-chlorophenyl) benzimidazole using the method described in Part A. .
By intimate contact of the sodium salt of 2- (o-chlorophenyl) benzimidazole with propionyl chloride, benzoyl bromide, p-chlorobenzoylehloride and isobutyroyl chloride, according to the procedure shown above for the manufacture of 1-acetyl-2- (o-chlorophenyl) benzimidazole the corresponding N-propionyl, benzoyl, p-chlorobenzoyl and isobutyroyl-2- (p-chlorophenyl)
- Benzimidazole produced. In some cases, just recrystallization will not provide a substantially pure product. Such compounds are further purified by chromatography on neutral clay and eluting the desired N acyl-2- (o-chlorophenyl) benzimidazole with ether or ethyl acetate.
<I> Example 2 </I> 1 Propionyl-2- (o-chlorophenyl) -5-methoxy-benzimidazole 2.1 g of 2- (o-chlorophenyl) -5-methoxy-benzimidazole are added to a mixture of 50 ml of toluene and 15 ml of dimethylformamide in a round bottom flask. The suspension is then dried by azeotropic distillation of a small amount of toluene.
The above-mentioned solution is then mixed with a suspension of 0.7 g of 52% sodium hydride in 5 ml of toluene. The mixture is stirred at 60 ° C. for 1 hour, after which 1 g of propionyl chloride is added dropwise. The yellow color of the sodium salt disappears very quickly.
After additional, one-hour stirring, the solution is cooled, a small amount of water is added to this, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo; it will keep 1 propionyl-2- (o-chlorophenyl) -5-methoxy-benzimidazole. This product is then purified by recrystallization from a small solution of ethyl acetate.
<I> Example 3 </I> N - acetyl - 2 - (o - fluorophenyl) benzimidazole is obtained by reacting an alkali metal salt of 2- (o fluorophenyl) benzimidazole with a suitable acyl halide.
In detail, this N-acetyl-2- (o fluorophenyl) benzimidazole is prepared in the following way: To 9.7 g of 2- (o-fluorophenyl) benzimidazole in 100 ml of dry dimethylformamide, 2.3 g of 52% strength are added Sodium hydride emulsion in mineral oil added. The mixture is stirred at room temperature for about 20 minutes and then carefully warmed to about 50 ° C. for 10 minutes.
It is then cooled to room temperature and 1.6 g of acetyl chloride in 10 ml of dimethylformamide are then slowly added to this cooled solution. The reaction mixture is then heated to about 80 ° C. for 20 minutes, then cooled, diluted with 200 ml of water and extracted with 300 ml portions of ether.
These ether extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the ether removed in vacuo; 1-acetyl-2- (o-fluoronhi-.nvl) hi-.n7imirla7nlP is obtained by intimate contact with the sodium salt of 2-;
(o - Fluorophenyl) benzimidazole with acetyl bromide, propionyl chloride, hexanoyl chloride and benzoyl chloride, according to the procedure shown for the preparation of N acetyl-2- (o-fluorophenyl) benzimidazole, the corresponding N acetyl, N-propionyl, N hexanoyl and N -Benzoyl-2- (o-fluorophenyl) benzimidazole received.
These compounds are then purified by recrystallization or by chromatography on neutral clay.