Verfahren zur Herstellung von Formylsulfonamiden
Bekanntlich werden durch Umsetzung von Sulfonamiden mit Formamid oder mit Ameisensäure N4-Formylsulfonamide erhalten (DWP 22 737 und DWP 25 701). Diese Verbindungen können für die Therapie bakterieller Infektionen des Intestinaltraktes eingesetzt werden.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfonamide der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R für -H, -CH-CH,, -C(=NH)-NH,, -CO-NH2, substituierte Carbamidreste, z. B.
-CO-NH-C4Hg, sowie unsubstituierte und substi tuierte heterocyclischeRingsysteme steht, durch Formylierung mit dem gemischten Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid in die N4-Formylsulfonamide überführt werden können.
Die Sulfonamide lassen sich mit dem gemischten Anhydrid sowohl ohne als auch mit Verdünnungsoder Lösungsmitteln umsetzen. Dabei erfolgt die Formylierung bereits bei Raumtemperatur; sie kann jedoch auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Zur Isolierung der Umsetzungsprodukte kann das überschüssige gemischte Anhydrid zusammen mit dem Verdünnungsmittel abdestilliert werden, wobei die anfallende Formylverbindung gründlich ausgewaschen werden muss, um anhaftende Reste des Reaktionsgemisches zu entfernen. In vorteilhafter Weise lassen sich die Formylverbindungen mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch ausfällen.
Für die Formylierung der Sulfonamide kann das bei der Darstellung des gemischten Anhydrids anfallende Gemisch, bestehend aus dem gemischten Anhydrid und Essigsäure, direkt eingesetzt werden. Die anwesende Essigsäure übt keinen nachteiligen Einfluss auf die Reaktion aus, auch dann nicht, wenn sie in grösseren Mengen vorliegt. Dadurch ist es möglich, ein gemischtes Anhydrid für die Formylierung einzusetzen, das z. B. aus 84 O/o Ameisensäure hergestellt wurde und das durch die bei der Herstellung verwendeten grösseren Mengen Essigsäureanhydrid sehr viel Essigsäure enthält.
Die N4-Formylsulfonamide werden aus den betreffenden Sulfonamiden mit dem gemischten Anhydrid in guten Ausbeuten erhalten. Der besondere Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, dass die anfallenden Formylverbindungen weniger verunreinigt sind als die nach anderen Formylierungsmethoden gewonnenen. Das ist insofern von Bedeutung, als das nicht umgesetzte Ausgangsprodukt, das im wesentlichen die Verunreinigung der Formylverbindung bewirkt, ähnliche physikalische Eigenschaften aufweist und daher nur schwer von der Formylverbindung getrennt werden kann. Formylsulfonamide, die noch relativ viel Ausgangssubstanz enthalten, können daher auch durch mehrmaliges Umkristallisieren nicht rein erhalten werden.
Nach dem in diesem Patent beschriebenen Verfahren können die Formylverbindungen aber entweder analysenrein oder nur wenig verunreinigt erhalten werden, so dass im letzteren Falle durch ein- bis zweimaliges Umkristallisieren ein reines Formylsulfonamid erhalten wird.
Die folgenden Beispiele sollen das vorliegende Verfahren erläutern, ohne es einzuengen.
Für die beschriebenen Umsetzungen wurde ein gemischtes Anhydrid eingesetzt, das noch die von der Darstellung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid gebildete Essigsäure enthielt. Wird eine wasserhaltige Ameisensäure für die Herstellung des gemischten Anhydrids verwendet, so muss dem Wasser gehalt entsprechend mehr Essigsäureanhydrid eingesetzt werden. Dieses gemischte Anhydrid enthält entsprechend mehr Essigsäure. Die in den Beispielen angegebene Menge gemischtes Anhydrid bezieht sich nur auf das in dem eingesetzten Gemisch enthaltene Ameisensäure-Essigs äure-Anhydrid. Die Ausbeute und die Qualität der Umsetzungsprodukte sind unabhängig von der Menge der mit eingesetzten Essigsäure.
Beispiel 1
12,75 g (0,05 Mol) Sulfathiazol werden mit 52,8 g (0,6 Mol) gemischten Anhydrid 1 Stunde auf 55" C erhitzt. Das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit viel destilliertem Wasser gewaschen. Ausbeute: 13,4 g N4-Formylsulfathiazol = 94,7 O/o d. Th., Fp.
227-2310.
Beispiel 2
13,35 g (0,05 Mol) Sulfadimethyloxazol werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, mit 17,6 g (0,20 Mol) gemischtem Anhydrid versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 600 C gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, wobei die Formylverbindung ausfällt. Ausbeute: 13, 25 g N4-Formylsulfadimethyloxazol = 89,9 O/o d. Th., Fp.
216-220 .
Beispiel 3
Sulfamethoxypyridazin wird wie unter Beispiel 2 angegeben, umgesetzt. Ausbeute: 95,4 O/o d. Th. Formylverbindung. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus n-Butanol wird das analysenreine N4-Formylsulfamethoxypyridazin mit einem Schmelzpunkt von 200-203 C erhalten.
Beispiel 4
8,6 g (0,05 Mol) Sulfanilamid werden in 60 ml Ameisensäure gelöst, mit 17,6 g (0,20 Mol) gemischtem Anhydrid versetzt und 2 Stunden auf 55" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Es werden so 9,5 g = 95 o/o d. Th. rohes N4-Formylsulfanilamid erhalten. Dieses Produkt wird zunächst mit Wasser ausgewaschen und dann aus n-Butanol umkristallisiert. Das so erhaltene analysenreine Produkt schmilzt bei 167-170 C.
Process for the preparation of formylsulfonamides
It is known that N4-formylsulfonamides are obtained by reacting sulfonamides with formamide or with formic acid (DWP 22 737 and DWP 25 701). These compounds can be used for the therapy of bacterial infections of the intestinal tract.
It has now been found that sulfonamides of the general formula
EMI1.1
in which R stands for -H, -CH-CH ,, -C (= NH) -NH ,, -CO-NH2, substituted carbamide radicals, e.g. B.
-CO-NH-C4Hg, as well as unsubstituted and substituted heterocyclic ring systems, can be converted into the N4-formylsulfonamides by formylation with the mixed formic acid-acetic acid anhydride.
The sulfonamides can be reacted with the mixed anhydride both without and with diluents or solvents. The formylation takes place at room temperature; however, it can also be carried out at an elevated temperature. To isolate the reaction products, the excess mixed anhydride can be distilled off together with the diluent, the resulting formyl compound having to be washed out thoroughly in order to remove adhering residues of the reaction mixture. The formyl compounds can advantageously be precipitated from the reaction mixture with water.
For the formylation of the sulfonamides, the mixture obtained during the preparation of the mixed anhydride, consisting of the mixed anhydride and acetic acid, can be used directly. The acetic acid present does not have an adverse effect on the reaction, even if it is present in large quantities. This makes it possible to use a mixed anhydride for the formylation which, for. B. from 84 O / o formic acid and which contains a lot of acetic acid due to the larger amounts of acetic anhydride used in the production.
The N4-formylsulfonamides are obtained in good yields from the sulfonamides in question with the mixed anhydride. The particular advantage of this process is that the formyl compounds obtained are less contaminated than those obtained by other formylation methods. This is important insofar as the unreacted starting product, which essentially causes the contamination of the formyl compound, has similar physical properties and is therefore difficult to separate from the formyl compound. Formylsulfonamides, which still contain a relatively large amount of starting substance, cannot therefore be obtained in pure form even by repeated recrystallization.
However, according to the process described in this patent, the formyl compounds can either be obtained in analytically pure form or only slightly contaminated, so that in the latter case a pure formylsulfonamide is obtained by recrystallizing once or twice.
The following examples are intended to illustrate the present process without restricting it.
For the reactions described, a mixed anhydride was used which still contained the acetic acid formed from the preparation of formic acid and acetic anhydride. If a water-containing formic acid is used for the production of the mixed anhydride, more acetic anhydride must be used in accordance with the water content. This mixed anhydride contains correspondingly more acetic acid. The amount of mixed anhydride given in the examples relates only to the formic acid-acetic acid-anhydride contained in the mixture used. The yield and the quality of the reaction products are independent of the amount of acetic acid used.
example 1
12.75 g (0.05 mol) of sulfathiazole are heated with 52.8 g (0.6 mol) of mixed anhydride for 1 hour to 55 ° C. The product which precipitates after the reaction mixture has cooled is filtered off with suction and washed with plenty of distilled water. Yield: 13.4 g of N4-formylsulfathiazole = 94.7 o / o of theory, m.p.
227-2310.
Example 2
13.35 g (0.05 mol) of sulfadimethyloxazole are dissolved in 60 ml of dimethylformamide, 17.6 g (0.20 mol) of mixed anhydride are added and the mixture is kept at 600 ° C. for 2 hours with stirring. The cooled reaction mixture is mixed with water, whereupon the formyl compound precipitates. Yield: 13.25 g of N4-formylsulfadimethyloxazole = 89.9 o / o d. Th., M.p.
216-220.
Example 3
Sulfamethoxypyridazine is implemented as indicated in Example 2. Yield: 95.4 o / o d. Th. Formyl compound. After recrystallizing twice from n-butanol, the analytically pure N4-formylsulfamethoxypyridazine with a melting point of 200-203 ° C. is obtained.
Example 4
8.6 g (0.05 mol) of sulfanilamide are dissolved in 60 ml of formic acid, 17.6 g (0.20 mol) of mixed anhydride are added and the mixture is heated to 55 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then dried to dryness in vacuo This gives 9.5 g = 95 o / o of theory of crude N4-formylsulfanilamide. This product is first washed out with water and then recrystallized from n-butanol. The analytically pure product thus obtained melts at 167-170 ° C .