Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter 5,5-Dialkylacridane Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung neuer, therapeutisch wirksamer basischer Ester von 5,5-Dialkylacridan-10-carbonsäuren, die gege benenfalls in einem oder beiden Benzolkernen des Acridangerüstes einen oder mehrere Substituenten tragen können.
Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt in der Weise, dass man die entsprechende 5,5-Dialkylacri- dan-10-carbonsäure und einen Aminoalkohol oder deren funktionelle Derivate miteinander verestert.
Am zweckmässigsten geht man dabei so vor, dass man den basischen Alkohol, gegebenenfalls als Me- tallalkoholat oder in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, mit dem betreffenden 5,5-Di- al'kylacridan-10-carbonsäurehal'ogenid umsetzt, wobei die Reaktion beispielsweise nach folgendem Formel schema verläuft:
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R stellt dabei einen zweiwertigen organischen Rest dar; R1, R2, R3 und R4 bedeuten gleiche oder ver schiedene, geradlinige oder verzweigte aliphatische Reste, von denen R3 und R4 auch zu einem hetero- zyklischen Ring, gegebenenfalls unter Einschluss eines weiteren Heteroatoms;
zusammengeschlossen sein können, und X1, X2, X3 und X4 können unter sich gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, Halo gen oder andere Substituenten wie beispielsweise Al kyl-, Trifluoralkyl-, Aryl-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Nitro-, Amino-,
Thio- oder Alkylth'io-Gruppen dar stellen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen rieben anderen pharmakodynamischen Eigen schaften insbesondere lokalanästetische, antikonvul sive, tremorin- und reserpinantagonWische Wirkun- gen. Die als Ausgangsmaterial benutzten, bisher eben falls noch nicht beschriebenen 5,5-Dialkylaeridan:
-10- carbonsäurechloride sind beispielsweise durch Um setzung des betreffenden 5,5-Dialkylacridans mit Phosgen zugänglich.
<I>Beispiel 1</I> Das für die Veresterung verwendete 5,5-Dialkyl- acridan-10-carbonsäurechlorid kann auf folgende Weise erhalten werden: 10,5 g 5,5-Dimethylaeridan werden mit 6 g Phosgen und 80 cm3 Toluol in einem Druckrohr 8 Stunden lang auf 115 C erhitzt. Die erkaltete Lösung wird filtriert und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand (15 g) enthält rohes 5,5-Dirnethylacridan-10-carbonsäure- chlorid, das durch Kristallisation aus Benzin (Sdp. 110-140 C) gereinigt wird. Smp. 141,5-143 C.
Analyse (C16H14NOC1= 271,76) ber.: C 70,69 H 5,18 Cl 13,05 gef.: C 70,65 H 5,21 Cl 13,05 1,8 g 2-Dimefhyylaminoäthanol werden mit 0,6 g Natriumhydrid in 30 cm3 Äther oder mit einer Na triumsuspension in Toluol unter Rühren während 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Dann. gibt man dem Ge misch 5,5 g des als Ausgangsmaterial dienenden Säurechlorids zu und erhitzt wertere 12 Stunden lang zum Rückfluss, worauf man filtriert und das Filtrat mit 50 cm3 0,
5n HCl ausschüttelt. Aus dem durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther gereinigten wäss- rigen Auszug erhält man durch Zusatz der äquiVaden- ten Menge Natronlauge, Eitraktion mit Äther und Eindampfen des Extraktes den 5,5-Dimethylacridan- 10-carbonsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester als freie Base in Form eines hellen Öls.
Durch Neutralisation mit alkoholischer HCl bildet sich daraus ein, wasser lösliches Chlorhydrat, das aus Alkohol-Äther (2: 1) umkristallisiert werden kann. Smp. 206-207 C. Aus beute 80-90 %.
Analyse (C2oH25(jlN202 = 360,90) ber.: C 66,56 H 6,98 Cl 9,83 gef.: C 66,33 H 7,05 Cl 9,77 <I>Beispiel 2</I> Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Chlor-5,5- dimethyl'acridan-10-carbonsäurechlorid erhält man in Analogie zu Beispiel 1 aus 8-Chlor-5,5-dimethylacri- dan mit Phosgen in Toluol. Nach Umkristallisieren aus Benzin schmilzt das reine Produkt bei 115,5 bis 116,5 C.
Analyse (C1oH13C12N0 = 306,2) ber.: C 62,76 H 4,28 N 4,57 gef.: C 63,00 H 4,35 N 4,62 Unter gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man daraus den entsprechenden 2-D'imethylamino- äthyläther als wasserlösliches Chlorhydrat vom Smp. 191,5-192,5 C.
Analyse (C2oH24C12N202 = 395,34) ber.: C 60,77 H 6,12 N 7,08 gef.: C 60,91 H 6,27 N 7,26 In analoger Weise erhält man aus dem 5,5-Di- methyl-10=carbonsäurechlorid die folgenden Ver bindungen: 5,5-Dimefhylacridan-10-carbonsäure- (2-diäthylaminoäthyl)-ester-Chlorhydrat, Smp. 178-179 C; 5,5-Dimethylacridan-10-carbonsäure- (3-dimethylaminopropyl)-ester-Chl'orhydrat, Smp. 168-168,5 C;
5,5-Dimethylacridan-10-carbonsäure (N-methylpyrrolidino-2-methyl),ester- Chl'orhydrat, Smp. 200,5-201 C; Die Base bildet ein Methanolat vom Smp. 62,5-64 C; 5,5-Dimethylaeridan-10-carbonsäure- (N-piperidinoäfhyl)-ester-Chiorhydrat, Smp. 166 C; 5,5-Dimethylacridan-10-carbonsäure- (N-pyrrolidinoäthyl)-ester-Chlorhydrat, Smp. 185,5-186,5 C.
The invention relates to a method for the production of new, therapeutically effective basic esters of 5,5-dialkylacridan-10-carboxylic acids, which may contain one or more benzene nuclei of the acridane structure Can carry substituents.
The process according to the invention is carried out in such a way that the corresponding 5,5-dialkylacridane-10-carboxylic acid and an amino alcohol or their functional derivatives are esterified with one another.
The most expedient procedure here is to react the basic alcohol, optionally as a metal alcoholate or in the presence of an inorganic or organic base, with the 5,5-dialylacridan-10-carboxylic acid halide in question, the The reaction runs according to the following formula:
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R represents a divalent organic radical; R1, R2, R3 and R4 are identical or different, straight or branched aliphatic radicals, of which R3 and R4 also form a heterocyclic ring, optionally including a further hetero atom;
can be joined together, and X1, X2, X3 and X4 can be the same or different and hydrogen, halogen or other substituents such as alkyl, trifluoroalkyl, aryl, carboxy, carbethoxy, nitro, amino ,
Thio or alkylth'io groups represent.
The compounds obtainable according to the invention show rubbed other pharmacodynamic properties, in particular local anesthetic, anticonvulsant, tremorine and reserpine antagonistic effects. The 5,5-dialkylaeridan used as starting material, also not yet described:
-10- carboxylic acid chlorides are accessible, for example, by reacting the 5,5-dialkylacridane in question with phosgene.
<I> Example 1 </I> The 5,5-dialkyl-acridane-10-carboxylic acid chloride used for the esterification can be obtained in the following manner: 10.5 g of 5,5-dimethylaeridane are mixed with 6 g of phosgene and 80 cm 3 of toluene heated to 115 ° C. in a pressure tube for 8 hours. The cooled solution is filtered and freed from the solvent by distillation.
The residue (15 g) contains crude 5,5-dirnethylacridane-10-carboxylic acid chloride, which is purified by crystallization from gasoline (boiling point 110-140 ° C.). M.p. 141.5-143 C.
Analysis (C16H14NOC1 = 271.76) calc .: C 70.69 H 5.18 Cl 13.05 found: C 70.65 H 5.21 Cl 13.05 1.8 g of 2-dimethylaminoethanol are found to be 0.6 g sodium hydride in 30 cm3 ether or with a sodium suspension in toluene heated to the boil for 5 hours while stirring.
Then. 5.5 g of the acid chloride used as the starting material are added to the mixture and the mixture is refluxed for a further 12 hours, whereupon it is filtered and the filtrate with 50 cm3 0,
Shakes out 5N HCl. From the aqueous extract, which has been purified by shaking out several times with ether, the 5,5-dimethylacridane-10-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) ester is obtained as a free one by adding the equivalent amount of sodium hydroxide solution, extracting it with ether and evaporating the extract Base in the form of a light oil.
By neutralization with alcoholic HCl, a water-soluble hydrochloride is formed, which can be recrystallized from alcohol-ether (2: 1). M.p. 206-207 C. From yield 80-90%.
Analysis (C2oH25 (jlN202 = 360.90) calc .: C 66.56 H 6.98 Cl 9.83 found: C 66.33 H 7.05 Cl 9.77 <I> Example 2 </I> Das 8-chloro-5,5-dimethyl'acridane-10-carboxylic acid chloride serving as starting material is obtained from 8-chloro-5,5-dimethylacridane with phosgene in toluene in analogy to Example 1. After recrystallization from gasoline, the pure product melts at 115.5 to 116.5 C.
Analysis (C1oH13C12N0 = 306.2) calc .: C 62.76 H 4.28 N 4.57 found: C 63.00 H 4.35 N 4.62 Using the same procedure as in Example 1, the corresponding 2-D'imethylaminoethyl ether as a water-soluble hydrochloride with a melting point of 191.5-192.5 C.
Analysis (C2oH24C12N202 = 395.34) calc .: C 60.77 H 6.12 N 7.08 found: C 60.91 H 6.27 N 7.26 In an analogous manner, one obtains from the 5,5-Di - methyl-10 = carboxylic acid chloride the following compounds: 5,5-Dimefhylacridan-10-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) ester chlorohydrate, m.p. 178-179 C; 5,5-Dimethylacridan-10-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) ester chlorohydrate, m.p. 168-168.5 C;
5,5-Dimethylacridan-10-carboxylic acid (N-methylpyrrolidino-2-methyl), ester-chlorohydrate, m.p. 200.5-201 C; The base forms a methanolate with a melting point of 62.5-64 ° C .; 5,5-Dimethylaeridan-10-carboxylic acid (N-piperidinoethyl) ester chlorohydrate, m.p. 166 C; 5,5-Dimethylacridan-10-carboxylic acid (N-pyrrolidinoethyl) ester chlorohydrate, m.p. 185.5-186.5 C.