Verfahren zur Herstellung von 2- (3'-Hydroxy-3'-methyl-5'-carboxy-pentyl)- 3, 5, 6-trimethyl-benzochinon
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(3'-Hydroxy-3'-methyl-5'-carS oxy-pentyl)-3, 5, 6-trimethyl-benzochinon (I), welches als Ausgangsstoff zur Herstellung des entsprechenden Tocopheronlactons (II) verwendet werden kann.
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Diese Verbindungen wurden als metabolische Produkte des Vitamins E (a-Tocopherol) von Simon, Eisengart, Sundheim und Milhorat [vgl. J. Biol.
Chem., (1956), 221, 807], isoliert und es wird angenommen, dass sie von Bedeutung wie die aktive metabolische Form des Vitamins sind. Tocopheron- lacton wurde kürzlich von Weichet, Blaha & Kakac [vgl. Coll. Czech. Chem. Commun., (1959) 24, 1989] synthetisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 2, 3, 5-Trimethyl-hydro- chinon mit Geraniol oder Linalool unter solchen Bedingungen kondensiert wird, dass die Bildung tricyclischer Produkte unterbleibt oder nur in vermin dertem Ausmass eintritt, und danach das erhaltene
2, 5, 7, 8-Tetramethyl-2-(4'-methylpent-3'-enyl) chroman-6-ol der Formel
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an der olefinischen Doppelbindung zum Chromanol der Formel
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oxydiert und dieses zum Benzochinon der Formel I weiteroxydiert. Für die erste Stufe geeignete Re- aktionsbedingungen sind z.
B. die Anwendung von Kondensationsmitteln, wie Fluorwasserstoff oder Bortrifluoridlätherat, vorzugsweise zusammen mit Kondensationsmitteln, wie Schwefelsäure, Ameisensäure, Zinnchlorür oder Zinkchlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 120 C, insbesondere zwischen 25 und 50 C. Das erhaltene Cromanol (III wird hierauf, am besten unter genau eingehaltenen Oxydationsbedingungen, zum Chromanol (IV) und anschliessend zur Hydroxysäure (I) oxydiert. Die letztere lässt sich nach bekannten Verfahren in das Tocopheronlacton (II) überführen. Als besonders geeignetes Oxydationsmittel für die genannte Oxydation hat sich Ozon erwiesen.
Das bei der Ozoneinwirkung erhaltene Produkt wird unter oxydierenden Bedingungen aufgearbeitet, wie sie bekannt sind zur Umwandlung olefini ; scher Substanzen in Säuren. Gegebenenfalls kann die Hydroxygruppe des Chromanols (III), welche unter gewissen Bedingungen der Oxydation unterliegt, vor- her in eine andere Gruppe wie eine Ester-oder Athergruppe übergeführt werden, und die auf diese Weise vor unerwünschter Oxydation geschützte Verbindung vermittels Ozon oder einem anderen oxydierenden Agens, wie z. B. eine Chromsäuremischung, oxydiert werden.
Beispiele derartiger Ester sind das Acetat, das Propionat oder das Benzoat und'Beispiele von Athem sind der Methyl-, Äthyl-und Benzyläther. Nach der Oxydation lässt sich die schützende Gruppe nach bekannten Verfahren ent ferre, (Ester vermiittels Hydrolyse, die Benzylgruppe vermittels Hydrogenolyse usw.), wobei das Tocopheronlacton entsteht.
In den nachfolgenden Beispielen sind die angegebenen Teile GewichtsteNe.
Beispiel 1
20 Teile 2, 3, 5-Trimethylhydrochinon, 20 Teile Geraniol und 5 Teile BF3-ätherat werden in 200 Teilen peroxydfreiem Dioxan 8 Stunden lang auf 50 C erhitzt. Das Gemenge wird hiernach mit Pe troläther verdünnt und das Dioxan sowie unver ändertes HydrochinondeTivat daraus zuerst mit Alkali und dann mit Wasser herausgewaschen. Das erhaltene Öl wird an Aluminiumoxyd chromatographiert.
Nachdem mit Benzol terpenähnliche Substanzen eluiert wurden, ergibt Eluieren mit 5%Äthanol'in Benzol ein hellgelbes 01. Es wird in einem Kurzweg-Mole- kulardestilEerkolben (120 C, 10 Micron) destilliert, wobei man das Chromanol (III) in Form eines Öles n D 20 = 1, 5323 erhält. 20 Teile dieses Chromanols werden acetyliert und, ohne dass d'as Acetat isoliert worden wäre, in 600 Teilen Essigsäure bei Zimmertemperatur aufgelöst, wonach durch die Lösung trockener ozonhaltiger Sauerstoff durchgeblasen wird.
Nachdem die zur Oxydation einer Doppelbindung benötigte Menge Ozon absorbiert worden ist, wird die Lösung langsam zu einem Gemisch von 30% Was serstoffperoxyd und n Schwefelsäure zugegeben und hernach vorsichtig erwärmt. Nun wird das Ge- menge 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Ather extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Atherextrakt erhält man das Acetat des Chro- manols (IV) vom Smp. 154 C. Der letztere wird zum freien Chromanol der Formel (IV) verseift.
Es lässt sich oxydieren und in das Tocopheron- lacton überführen.
Beispiel 2
20 Teile 2, 3, 5-Trimethylhydrochinon, 20 Teile Linalbol, 2 Teile Bortrifluoridätherat und 2 Teile wasserfreier Fluorwasserstoff werden in 200 Teilen wasserfreiem Ather 72 Stunden lang bei 25 C zur Reaktion gebracht. Aus dem Gemisch wird der Fluorwasserstoff mit Wasser und hernach nicht umgesetztes Hydrochinonderivat mit Alkali und Wasser ausgewaschen. Beim Verdampfen des Äthers erhält man ein Ö1, welches durch Chromatographie und nachfolgende Molekulardestilllation gereinigt wird. Das dabei erhaltene Chromanol wird weiterbehandelt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist.
Process for the preparation of 2- (3'-hydroxy-3'-methyl-5'-carboxy-pentyl) -3, 5, 6-trimethyl-benzoquinone
The present invention relates to a process for the preparation of 2- (3'-hydroxy-3'-methyl-5'-carS oxy-pentyl) -3, 5, 6-trimethyl-benzoquinone (I), which is used as a starting material for the preparation of the corresponding tocopherone lactone (II) can be used.
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These compounds were identified as metabolic products of vitamin E (α-tocopherol) by Simon, Eisengart, Sundheim and Milhorat [cf. J. Biol.
Chem., (1956), 221, 807] and are believed to be of importance as is the active metabolic form of the vitamin. Tocopheron-lactone was recently discovered by Weichet, Blaha & Kakac [cf. Coll. Czech. Chem. Commun., (1959) 24, 1989].
The inventive method is characterized in that 2, 3, 5-trimethyl-hydroquinone is condensed with geraniol or linalool under such conditions that the formation of tricyclic products does not occur or occurs only to a reduced extent, and then the resulting
2, 5, 7, 8-tetramethyl-2- (4'-methylpent-3'-enyl) chroman-6-ol of the formula
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on the olefinic double bond to the chromanol of the formula
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oxidized and this further oxidized to the benzoquinone of the formula I. Reaction conditions suitable for the first stage are e.g.
B. the use of condensing agents such as hydrogen fluoride or boron trifluoride etherate, preferably together with condensing agents such as sulfuric acid, formic acid, tin chloride or zinc chloride in an inert solvent at temperatures between room temperature and 120 C, in particular between 25 and 50 C. The resulting cromanol (III is then, ideally under exactly observed oxidation conditions, oxidized to chromanol (IV) and then to hydroxy acid (I). The latter can be converted into tocopherone lactone (II) by known processes. Ozone has proven to be a particularly suitable oxidizing agent for the oxidation mentioned .
The product obtained on exposure to ozone is worked up under oxidizing conditions, as are known for converting olefini; shear substances in acids. The hydroxyl group of the chromanol (III), which is subject to oxidation under certain conditions, can optionally be converted beforehand into another group such as an ester or ether group, and the compound protected in this way from undesired oxidation by means of ozone or another oxidizing group Agent such as B. a chromic acid mixture, are oxidized.
Examples of such esters are acetate, propionate or benzoate and examples of breath are methyl, ethyl and benzyl ethers. After the oxidation, the protective group can be removed by known processes (ester by means of hydrolysis, the benzyl group by means of hydrogenolysis, etc.), whereby the tocopherone lactone is formed.
In the following examples the parts given are weight units.
example 1
20 parts of 2, 3, 5-trimethylhydroquinone, 20 parts of geraniol and 5 parts of BF3 etherate are heated to 50 ° C. in 200 parts of peroxide-free dioxane for 8 hours. The mixture is then diluted with petroleum ether and the dioxane and unchanged hydroquinone derivative are washed out of it first with alkali and then with water. The oil obtained is chromatographed on aluminum oxide.
After terpene-like substances have been eluted with benzene, elution with 5% ethanol in benzene gives a light yellow oil. It is distilled in a short-path molecular style flask (120 ° C., 10 microns), with the chromanol (III) in the form of an oil n D 20 = 1.5323 is obtained. 20 parts of this chromanol are acetylated and, without the acetate having been isolated, dissolved in 600 parts of acetic acid at room temperature, after which dry ozone-containing oxygen is blown through the solution.
After the amount of ozone required to oxidize a double bond has been absorbed, the solution is slowly added to a mixture of 30% hydrogen peroxide and sulfuric acid and then carefully heated. The mixture is now refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture is extracted with ether. After evaporation of the solvent from the ether extract, the acetate of chromanol (IV) of melting point 154 C. is obtained. The latter is saponified to give the free chromanol of the formula (IV).
It can be oxidized and converted into tocopherone lactone.
Example 2
20 parts of 2, 3, 5-trimethylhydroquinone, 20 parts of linalbol, 2 parts of boron trifluoride ether and 2 parts of anhydrous hydrogen fluoride are reacted in 200 parts of anhydrous ether at 25 ° C. for 72 hours. The hydrogen fluoride is washed out of the mixture with water and then unreacted hydroquinone derivative with alkali and water. When the ether is evaporated, an oil is obtained which is purified by chromatography and subsequent molecular distillation. The chromanol obtained in this way is treated further as described in Example 1.