Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-benzo[a]chinolizinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel
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worin der Ring C eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung enthält und die Reste R1 und R. Alkyl, Alkenyl,
Aralkyl oder gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkyl, Nitro oder Halogen substituiertes Aryl bedeuten, R2 zusätzlich Wasserstoff sein kann, und die Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy oder, zwei der Reste zusammen,
Alkylendioxy darstellen, und denen Salze.
In der obigen Formel I sind unter den Alkyl- gruppen die niederen Alkylgruppen bevorzugt, wie z. B.,die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, n Butyl-, Isobutyl- oder Hexylgruppen. Repräsentative Vertreter von Alkenylgnuppen sind z. B. Allyl, y,y-Dimethyl-alkyl.
Benzyl und Phenäthyl, oder auch deren Alkoxy-, Alkyl-, Nitro- oder Halogen-Substitutionsprodukte, sind Beispiele von Aralkylgruppen. Falls R, oder R2 Aryl bedeutet, ist damit z. B. Phenyl gemeint.
Der Phenylrest kann weitere Substituenten tragen, wie Alkoxy-, Alkyl-, Nitro- oder Halogen-Substituenten. Somit bedeutet R1 und bzw. oder R2 beispielsweise auch 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlor- phenyl, 4-Nitrophenyl, p-Tolyl usw.
Die Alkoxyreste R3, R4 oder R, bezeichnen bevorzugterweise niedere Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy. Als Alkylendioxygruppen seien Methylendioxy oder Äthylendioxy genannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein substituiertes 2-Hydroxy- hexahydro- benzo[a]chinolizin der Formel
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worin; die Reste R1 bis R, die obige Bedeutung be sitzen, oder ein Salz davon, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.
Die Ausgangsverbindungen II können z. B. da durch hergestellt werden, dass man ein durch Reste R2 bis RS entsprechend substituiertes 2-Oxo-hexa- hydro-benzo[a]chinolizin mit einer metallorganischen Acetylenrverbindung umsetzt,
das Konden'Sationspro- dukt hydrolysiert und den gegebenenfalls substituier ten Äthinylrest in 2-Stellung heilweise oder ganz hydriert, wobei man Produkte der Formel II erhält. Diese können gewünschtenfalls in ein Salz, z.
B. in ein Säureadd itionssalz, zweckmässigerweise mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure etc., übergeführt werden.
Solche Ausgangsver bindungen der Formel II weisen als Rest R1 eine Allcyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Aralkenylgruppe auf, deren aliphatischer Kohlenwasserstoffteil aus minde- stens 2 Kohlenstoffatomen besteht.
Eine auf diese Weise erhaltene Ausgangsverbindung der Formel II stellt eines der 4 theoretisch möglichen Isomeren dar; es wird als u-Isomeres bezeichnet.
Ausgangsverbindungen II einer verschiedenen stereoisomeren Reihe, nämlich der ss-Reihe, werden auf andere Weise gewannen, z.
B. dadurch,<I>dass</I> man ein durch Reste R2 bis R, entsprechend substituiertes 2-Oxo-hexahydro-benzo[a]chinolizin mit einer Grit nardverbindung R,#Mb Halogen umsetzt, das Kon densationsprodukt hydrolysiert und das entstandene Carbinol II gewünschtenfalls in ein; Salz überführt.
Die 2-Oxo-hexahydro benzo[a]chmolizine können gemäss den Britischen Patentschriften Nr. 789 789 und Nr. 845 098 erhalten werden.
Wasserabspaltungsmittelgemäss der vorliegenden Erfindung sind z. B. Mineralsäuren, Chlorsulfonsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phos- phorpentoxyd, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Zinkchlorid, Kaliumb:
isulfat etc. Geeignete Wasserabspaltungsmittel sind die Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure.
Die Anwendung von Schwefelsäure ist bevorzugt. Eine besonders vorteilhafte Verfahrens- weise besteht darin, dass man eine Ausgangsverbin dung der Formel II in 11-normaler Schwefelsäure löst und: die Lösung unter Rückfluss bei Siedetempe- ratur hält.
Die Reaktionszeit kann eine bis mehrere Stunden betragen. Eine Siededauer von etwa 3z/? Stunden. hat sich als zweckmässig erwiesen. Danach arbeitet man nach den üblichen Methoden auf, z. B.
durch Neutralisieren und Reinigen der basischen Endprodukte durch Destillation, Umkristallisation oder Chromatographie.
Die durch die Wasserabspaltungsreaktion einge führte Doppelbindung im Ring C kann, je nach Charakter der Substituenten R1 und R2, und<B>je</B> nach den Dehydratisierungsbedingungen und/oder Dehy- dratisierungsmitteln, verschiedene Lagen einnehmen.
Neben der bis-tertiären Lage zwischen den Kohlen stoff atomen 2 und 3 sind auch: die Lagen 1,2; 3,4 und 11b,1 möglich. Die Produkte bestehen, in der Regel aus Gemischen mit wechselnden Anteilen dieser Iso- meren,
wobei Jedoch oft ein Isomeres als Haupt- produkt anfällt. Falls R1 einen Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest darstellt, kann :die Kohlen- stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vom Kohlenstoff- atom 2 ausgehend auch semicyclisch verschoben sein.
Es hat sich gezeigt, dass bei R1 = R2 = Alkyl - Ausgangssubstanzen durch Anwendung von 11n Schwefelsäure bevorzugt Wasserabsplaltungsprodukte mit bis-tertiärer Doppelbindung im Ring C, d. h. 1,4,6,7-Tetrahydro-1 1bH benzo[a]:chinolizine, erhal ten werden.
Bei analoger Durchführung der Reaktion -an Aus- gangsverbindungen, worin R1 = Aryl (z. B. Phenyl oder substituiertes Phenyl) und R, = Alkyl, können sowohl 1,4,6,7-Tetrahydroverbindungen als auch 3,4,6,7-Tetrahydroverbindungen isoliert werden.
Das gleiche ist der Fall bei Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial ist das 2-Hy- droxy-2-äthyl-3-isabutyl-9,10-@dimethoxy-1,2,3,4,6,7 - hexahydro-benzo[a]chinolizin.
Die Verfahrensprodukte stellen basische, meist kristallisierte Substanzen dar, die mit denn gebräuch lichen anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, den Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, und mit den ge- bräuchlichen: organischen Säuren, z.
B. Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, kristalli- sierbare wasserlösliche Salze bilden.
Die Verfahrensprodukte mit bis-tertiärer Lage der Doppelbindung im Ring C besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom 11b und werden verfahrensgemäss in Form eines Racemates gewonnen. Dieses kann ge- wünschtenfalls unter Anwendung von an sich bekann ten Methoden, z.
B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, wie D-Wein- säure, Dib.enzoyl-D-Weinsäure, D-Camphersulfon- säure, in seine optischen Antipoden aufgetrennt wer den. Geht man von optisch aktiven Ausgangsverbin dungen II der a- oder ss-Reihe ,aus, dann sind auch die Verfahrensprodukte optisch aktiv.
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle thera peutische, z. B. sedative und antiemetische Eigenschaf ten und können; deshalb als Heilmittel in. Form phar mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,
organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeuti schen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Sie können auch noch andere thera peutisch wertvolle Stoffe enthalten.
<I>Beispiel 1</I> 3 g ss 2-Hydroxy-2.,3-diäthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-111bH-benzo[a]chinob,zin wer den in 100 ml. 11 n Schwefelsäure gelöst und während 31/z Stunden unter Rückfluss .gekocht.
Nach dem Er kalten versetzt man mit Eis; stellt. mit Natronlauge al- kalisch, nimmt in Benzol.auf und .filtriert durch eine Saulee, die aus- der 10fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II) besteht. Nach dem Einengen des Elu= ates erhält.
man 2,5 g basische Anteile. Daraus wird das Hydrochlorid von 2,3IDiäthy1-9,10-dimethoxy- 1,4,6,7-betrahydro-11bH benzo[a]ehimolizin in Ace ton mit alkoholischer Salzsäure bereitet.
Es schmilzt nach ,dem Umlösen aus Alkohol-Äther bei 225-227 (Ausbeute 1,5 g). U.V.-Maxima in Feinsprit bei 231 my und 285 ruft, s =<B>11700</B> und 560,0.
Dias Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: In einem Rundkolben mit Rühren, Rückflussküh- ler und Tropftrichter werden 12,1g Magnesium nach Zugabe von einigen Körnchen Jod mit abs. Äther und hernach mit 10g Äthyljodid überschichtet. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird:
langsam. eine Lö sung von 61g Äthyljodid in 500 ml ans. Äther unter Rühren dermassen zugetropft, dass eine stetige Um- setzung stattfindet. Nach der Auflösung des Magne-
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siums <SEP> wird <SEP> die <SEP> Gnigaardlösung <SEP> .unter <SEP> Rühren <SEP> einer
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> 63,5 <SEP> g <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 1:1:
0-112 <SEP> in <SEP> 1,5 <SEP> Liter <SEP> abs. <SEP> Tetra hydrofuran <SEP> zugesetzt. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> über
<tb> Nacht <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> weitergerührt. <SEP> Dann <SEP> engt
<tb> man <SEP> im <SEP> Wasserstrahl}v@akuum <SEP> :ein, <SEP> versetzt <SEP> den <SEP> Rück stand. <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> Liter <SEP> Äther <SEP> und <SEP> schüttelt <SEP> mit <SEP> Wasser.
<tb> Die <SEP> ätherische <SEP> Lösung <SEP> wind) <SEP> anschliessend <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> n
<tb> Salzsäure <SEP> extrahiert;
<SEP> dann <SEP> werden <SEP> die <SEP> basischen <SEP> An teile <SEP> im <SEP> Salzsäureextrakt <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Natron lauge <SEP> bis <SEP> zur <SEP> alkalischen <SEP> Reaktion <SEP> freigesetzt <SEP> und <SEP> mit
<tb> Benzol <SEP> extrahiert. <SEP> Der <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Einengen <SEP> der <SEP> Ben zollösung <SEP> erhaltene <SEP> basische <SEP> Extrakt <SEP> wird. <SEP> in <SEP> Iso propyläther <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> über <SEP> Nacht <SEP> stehengelassen.
<tb> Man <SEP> erhält <SEP> 36 <SEP> g <SEP> ,ss-2 <SEP> Hydroxy-2,3-dnäthyl-9,10-di methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11.bH-benzo[a]chino lizin, <SEP> das <SEP> nachdem <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Benzol-Petroläther
<tb> bei <SEP> 131-132 <SEP> schmilzt..
<SEP> Das <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> mit <SEP> ialkoholi scher <SEP> Salzsäure <SEP> bereitete <SEP> Hydrochlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei
<tb> 215-216 .
<tb>
Bei <SEP> der <SEP> analogen <SEP> Behandlung <SEP> von <SEP> a-2-Hydroxy 2,3-diäthyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro 11bH-benzo[a]ch:inolizin-hydTochlorid <SEP> (Schmelzpunkt
<tb> 192-194 ; <SEP> Schmelzpunkt <SEP> derBase <SEP> 1.23-125 ; <SEP> erhalten
<tb> aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10.dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa hydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> und <SEP> Lithiumacetylid,
<tb> mit <SEP> nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> und <SEP> Hydrierung) <SEP> mit <SEP> 11
<tb> n <SEP> Schwefelsäure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> in <SEP> ebenso <SEP> guter <SEP> Ausbeute
<tb> ein <SEP> Tetrahydro-benzo[a]chinolizin, <SEP> welches <SEP> mit <SEP> dem
<tb> im <SEP> ersten <SEP> Absatz <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Beispieles <SEP> erhalte nen <SEP> Produkt <SEP> identisch <SEP> ist.
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<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> 10 <SEP> g <SEP> ss-2-Hydroxy-2-phenyl-3-methyl-9,10-di methoxy <SEP> - <SEP> 1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -benzo[a]chinolizin
<tb> werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> mi <SEP> 11 <SEP> n <SEP> Schwefelsäure <SEP> gedöst <SEP> und <SEP> wäh rend <SEP> 31/2 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Man <SEP> ar beitet <SEP> auf <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben <SEP> und <SEP> stellt <SEP> das
<tb> Hydrochlorid <SEP> her <SEP> durch <SEP> Lösen <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> Aceton
<tb> und <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> alkoholischer <SEP> Salzsäure.
<SEP> Nach <SEP> dem
<tb> Umlösen <SEP> aus <SEP> Alkohol-Äther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 2-Phenyl 3-methyl- <SEP> 9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH benzo[a]chinolizin <SEP> hydrochlorid: <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 232 . <SEP> U.V.-Maxima <SEP> .in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 227 <SEP> und <SEP> 283 <SEP> m,u,
<tb> E <SEP> = <SEP> 14670 <SEP> und <SEP> 3730.
<tb>
Aus <SEP> der <SEP> Mutterlauge <SEP> kann <SEP> das <SEP> 2-Phenyl-3-methyl 9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a] chinolizin <SEP> hydrochlorid, <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 226 <SEP> iso liert <SEP> werden. <SEP> U.V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 233 <SEP> und
<tb> 268 <SEP> mu; <SEP> a <SEP> = <SEP> 18300 <SEP> und <SEP> 3420.
<tb>
Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ss-2-Hydr oxy-2-phenyl- <SEP> 3-methyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6,7 hexahydro-benzo[a]chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 57 58 <SEP> wurde <SEP> analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> aus
<tb> 2 <SEP> - <SEP> Oxo <SEP> - <SEP> 3 <SEP> -methyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa hydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 138-140 <SEP> und <SEP> Phenylmagnesiumbromid <SEP> hergestellt.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> <B>1</B> <SEP> 0 <SEP> g <SEP> ss-2-Hyäroxy-2-(p-chlorphenyl)-3-äthyl-9,10-
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dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydzo-11bH-benzo[a] <SEP> chinolizin <SEP> werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ml <SEP> 11 <SEP> n <SEP> Schwefelsäure <SEP> ge löst, <SEP> und <SEP> während:
<SEP> 31/Q <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> ge kocht. <SEP> ,Man <SEP> arbeitet <SEP> auf <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrie ben, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> 2-[p-Chlorphenyl]-3-äthyl-9,10-di methoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin
<tb> erhält, <SEP> das <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Isopropylalkohol
<tb> bei <SEP> 95 <SEP> schmilzt. <SEP> U.V.-Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 240
<tb> und <SEP> 281 <SEP> <I>mu, <SEP> e</I> <SEP> = <SEP> 20400 <SEP> und <SEP> 5500.
<tb>
Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ss-2-Hydr oxy-2-(p-chlorphenyl)-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3, 4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 152 <SEP> wurde <SEP> analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in
<tb> Beispiel. <SEP> 1 <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10-d.imethoxy-1,2,3, 4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 110-112 <SEP> und <SEP> p-Chlorphenyllimagne siumbromid <SEP> hergestellt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> Analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> erhält <SEP> man,
<tb> ausgebend <SEP> von <SEP> a-2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,10 dimethoxy <SEP> -1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -11bH-b-enzo[a] <SEP> chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 121-122 <SEP> als <SEP> De hydratisierungsprodukt <SEP> 2-Äthyl-3-isobutyl-9,10-di methoxy-1,4, <SEP> 6, <SEP> 7-tetrahydro-11 <SEP> bH-benzo[a] <SEP> chinolizin.
<tb> Zur <SEP> Reinigung <SEP> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> an <SEP> der <SEP> 30fachen
<tb> Menge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> II) <SEP> chromatogra phiert.
<SEP> Nach <SEP> überführung <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> das <SEP> Hydro chlorid <SEP> und <SEP> Umlösen <SEP> desselben <SEP> aus <SEP> Alkohol/Äther
<tb> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine <SEP> Hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 222-224 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> S</I>
<tb> Aus <SEP> ss-2-Hydroxy <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> mathyl <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> äthyl-9,10-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHhenzo[a]Chinolizin
<tb> (Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> Hydrochloriden <SEP> 225-226 , <SEP> herge stellt <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH benzo[a]chinolizin <SEP> und <SEP> Methyljodid <SEP> mit <SEP> nachfolgender
<tb> Hydrolyse <SEP> des <SEP> Reaktionsproduktes) <SEP> erhält <SEP> man <SEP> nach
<tb> den <SEP> Angaben <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 2-Methyl-3-äthyl-9,10-di methoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 224-245 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb> Aus <SEP> 2 <SEP> -Hydroxy-2 <SEP> - <SEP> (p-chlorphenyl) <SEP> - <SEP> 9,10 <SEP> -dime thoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexa'hydro-11bH-benzo[a]chino <SEP> lizin-hydrochlorid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 217-220 , <SEP> herge stellt <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa hydTo-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vorn. <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <B>150-151'</B> <SEP> und <SEP> p-Chlorphenylmagnesiumbromid <SEP> mit
<tb> nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> des <SEP> Reaktionsproduktes)
<tb> erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Wasserabspaltung <SEP> nach <SEP> den <SEP> An gaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> ein <SEP> 2-(p-Ch,1orphenyl)-9,10-di methoxy-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 141-142 .
<SEP> U.V.-Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit
<tb> bei <SEP> A <SEP> = <SEP> 237, <SEP> 251 <SEP> und <SEP> 282 <SEP> mec <SEP> (Schulter), <SEP> e <SEP> = <SEP> 15900,
<tb> 17200 <SEP> und <SEP> 5200.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> Aus <SEP> (+) <SEP> ss-2-Hydroxy-2-,methyl-3-äthyl-9,10-di mebhoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chino lizin-hydrochlorid <SEP> [Schmelzpunkt <SEP> 165 <SEP> (Zers.) <SEP> nach
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Umlösen <SEP> aus <SEP> Äthanol/Aceton, <SEP> [a]D25 <SEP> = <SEP> +49 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1
<tb> in <SEP> Methanol); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> der <SEP> Base <SEP> 126-127 <SEP> nach
<tb> Umlösen <SEP> aus <SEP> Isopropyläiher;
<SEP> hergestellt <SEP> aus <SEP> (+)-2 Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydro 11ibH-benzo[a]chinolizin, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>123'</B> <SEP> [a]D26
<tb> = <SEP> +95 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> Äthanol) <SEP> und <SEP> Methylmagnesium jodid <SEP> mit <SEP> nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> des. <SEP> Reaktionspro duktes] <SEP> erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Wasserabspaltung <SEP> nach <SEP> den
<tb> Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> (+)-2-Methyl-3-äthyl-9,10 dimcthoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11@bH-benzo[a]chino lizin. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> Hydrochlorides: <SEP> 241-242 ,
<tb> [a]D24 <SEP> = <SEP> +242',(c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in <SEP> Methanol).
Process for the preparation of tetrahydro-benzo [a] quinolizines The present invention relates to a process for the preparation of tetrahydro-benzo [a] quinolizines of the general formula
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wherein the ring C contains a carbon-carbon double bond and the radicals R1 and R. are alkyl, alkenyl,
Aralkyl or aryl optionally substituted by alkoxy, alkyl, nitro or halogen, R2 can additionally be hydrogen, and the radicals R3, R4 and R5 are hydrogen, alkyl or alkoxy or, two of the radicals together,
Represent alkylenedioxy, and which salts.
In the above formula I, the lower alkyl groups are preferred among the alkyl groups, such as. B., the methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl or hexyl groups. Representative representatives of alkenyl groups are z. B. allyl, y, y-dimethyl-alkyl.
Benzyl and phenethyl, or their alkoxy, alkyl, nitro or halogen substitution products, are examples of aralkyl groups. If R, or R2 is aryl, this is z. B. meant phenyl.
The phenyl radical can carry further substituents, such as alkoxy, alkyl, nitro or halogen substituents. Thus, R1 and / or R2 also means, for example, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-nitrophenyl, p-tolyl, etc.
The alkoxy radicals R3, R4 or R preferably designate lower alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. As alkylenedioxy groups, methylenedioxy or ethylenedioxy may be mentioned.
The process according to the invention is characterized in that a substituted 2-hydroxyhexahydrobenzo [a] quinolizine of the formula
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wherein; the radicals R1 to R, which have the above meaning, or a salt thereof, treated with dehydrating agents.
The starting compounds II can, for. B. be produced by reacting a 2-oxo-hexa-hydro-benzo [a] quinolizine with an organometallic acetylene compound, which is correspondingly substituted by radicals R2 to RS,
the condensation product is hydrolyzed and the optionally substituted ethynyl radical in the 2-position is wholly or wholly hydrogenated, products of the formula II being obtained. If desired, these can be converted into a salt, e.g.
B. in an acid addition itionssalz, conveniently with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc., are converted.
Such starting compounds of the formula II have as radical R1 an alkyl, alkenyl, aralkyl or aralkenyl group, the aliphatic hydrocarbon part of which consists of at least 2 carbon atoms.
A starting compound of the formula II obtained in this way represents one of the 4 theoretically possible isomers; it is referred to as the u-isomer.
Starting compounds II of a different stereoisomeric series, namely the ss series, are obtained in another way, e.g.
B. by converting a 2-oxo-hexahydro-benzo [a] quinolizine, which is substituted by radicals R2 to R, with a Grit nard compound R, # Mb halogen, hydrolyzing the condensation product and that resulting carbinol II, if desired, in a; Salt transferred.
The 2-oxo-hexahydrobenzo [a] chmolizines can be obtained according to British Patents No. 789,789 and No. 845,098.
Dehydrating agents according to the present invention are e.g. B. Mineral acids, chlorosulfonic acid, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus pentoxide, thionyl chloride, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, zinc chloride, potassiumb:
isulphate etc. Suitable dehydrating agents are the mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
The use of sulfuric acid is preferred. A particularly advantageous procedure consists in dissolving a starting compound of the formula II in 11-normal sulfuric acid and: keeping the solution under reflux at boiling temperature.
The reaction time can be one to several hours. A boiling time of about 3z /? Hours. has proven to be useful. Then you work on by the usual methods, for. B.
by neutralizing and purifying the basic end products by distillation, recrystallization or chromatography.
The double bond introduced by the dehydration reaction in ring C can assume different positions, depending on the character of the substituents R1 and R2, and depending on the dehydration conditions and / or dehydrating agents.
In addition to the bis-tertiary position between the carbon atoms 2 and 3 are also: the layers 1,2; 3, 4 and 11b, 1 possible. The products consist, as a rule, of mixtures with varying proportions of these isomers,
However, an isomer is often obtained as the main product. If R1 represents a benzyl radical or a substituted benzyl radical, the carbon-carbon double bond can also be shifted semicyclically starting from carbon atom 2.
It has been shown that when R1 = R2 = alkyl - starting substances by using 11N sulfuric acid preferentially water splitting products with bis-tertiary double bond in ring C, i. H. 1,4,6,7-Tetrahydro-11bH benzo [a]: quinolizine, can be obtained.
If the reaction is carried out analogously on starting compounds in which R1 = aryl (e.g. phenyl or substituted phenyl) and R, = alkyl, both 1,4,6,7-tetrahydro compounds and 3,4,6, 7-tetrahydro compounds are isolated.
The same is the case with compounds of the formula I in which R2 is hydrogen.
A preferred starting material is 2-hydroxy-2-ethyl-3-isabutyl-9,10- @ dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinolizine.
The products of the process are basic, mostly crystallized substances, which with the common inorganic acids such. B. sulfuric acid, phosphoric acid, the hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and with the common: organic acids, z.
B. tartaric acid, malic acid, citric acid, succinic acid, crystallizable water-soluble salts.
The process products with a bis-tertiary position of the double bond in the ring C have an asymmetric carbon atom 11b and are obtained according to the process in the form of a racemate. This can, if desired, using methods known per se, eg.
B. by fractional crystallization of the salts with optically active acids such as D-tartaric acid, Dib.enzoyl-D-tartaric acid, D-camphorsulfonic acid, separated into its optical antipodes. If one assumes optically active starting compounds II of the a- or ss-series, then the process products are optically active.
The products of the process have valuable therapeutic, z. B. sedative and antiemetic properties th and can; therefore find use as remedies in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts in admixture with a pharmaceutical suitable for enteral or parenteral administration
organic or inorganic inert carrier material. The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form. They can also contain other therapeutically valuable substances.
<I> Example 1 </I> 3 g of ss 2-hydroxy-2,3-diethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-111bH-benzo [a] quinobium Zin are dissolved in 100 ml. 11 N sulfuric acid and boiled under reflux for 31 / z hours.
After cooling, ice is added; represents. alkaline with sodium hydroxide solution, takes up in benzene and filtered through a column that consists of ten times the amount of aluminum oxide (activity II). After the eluate has been concentrated.
one 2.5 g of basic components. The hydrochloride of 2,3IDiäthy1-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-betrahydro-11bH benzo [a] ehimolizine in acetone is prepared from this with alcoholic hydrochloric acid.
It melts after redissolving from alcohol-ether at 225-227 (yield 1.5 g). U.V. maxima in fine fuel at 231 my and 285 calls, s = <B> 11700 </B> and 560.0.
The starting material can be prepared as follows: In a round bottom flask with stirrer, reflux condenser and dropping funnel, 12.1 g of magnesium are mixed with abs. Ether and then covered with 10g ethyl iodide. As soon as the reaction has started:
slowly. a solution of 61g ethyl iodide in 500 ml ans. Ether is added dropwise with stirring in such a way that a steady conversion takes place. After the dissolution of the magnet
EMI0003.0001
siums <SEP>, <SEP> becomes the <SEP> Gnigaard solution <SEP>. under <SEP> stir <SEP> one
<tb> Solution <SEP> of <SEP> 63.5 <SEP> g <SEP> 2-oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo [a] quinolizine <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 1: 1:
0-112 <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> liter <SEP> abs. <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> added. <SEP> <SEP> becomes <SEP> then <SEP> via
<tb> Night <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> continued to stir. <SEP> Then <SEP> narrowed
<tb> man <SEP> in the <SEP> water jet} v @ akuum <SEP>: on, <SEP> moves <SEP> the <SEP> residue. <SEP> with <SEP> 2 <SEP> liters <SEP> ether <SEP> and <SEP> shakes <SEP> with <SEP> water.
<tb> The <SEP> ethereal <SEP> solution <SEP> wind) <SEP> then <SEP> with <SEP> 2 <SEP> n
<tb> hydrochloric acid <SEP> extracted;
<SEP> then <SEP> are <SEP> the <SEP> basic <SEP> components <SEP> in the <SEP> hydrochloric acid extract <SEP> by <SEP> addition <SEP> of <SEP> caustic soda <SEP> to <SEP> for the <SEP> alkaline <SEP> reaction <SEP> released <SEP> and <SEP> with
<tb> Benzene <SEP> extracted. <SEP> The <SEP> after <SEP> the <SEP> narrowing <SEP> the <SEP> user solution <SEP> obtained <SEP> basic <SEP> extract <SEP> becomes. <SEP> dissolved in <SEP> isopropyl ether <SEP> <SEP> and <SEP> over <SEP> night <SEP>.
<tb> <SEP> is obtained <SEP> 36 <SEP> g <SEP>, ss-2 <SEP> hydroxy-2,3-diethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6 , 7-hexahydro-11.bH-benzo [a] quinolizine, <SEP> the <SEP> after <SEP> dissolving <SEP> from <SEP> benzene petroleum ether
<tb> at <SEP> 131-132 <SEP> melts ..
<SEP> The <SEP> in <SEP> acetone <SEP> with <SEP> alcoholic <SEP> hydrochloric acid <SEP> prepared <SEP> hydrochloride <SEP> melts <SEP>
<tb> 215-216.
<tb>
With <SEP> the <SEP> analogue <SEP> treatment <SEP> of <SEP> a-2-hydroxy 2,3-diethyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6, 7-hexahydro 11bH-benzo [a] ch: inolizine hydochloride <SEP> (melting point
<tb> 192-194; <SEP> melting point <SEP> of the base <SEP> 1.23-125; <SEP> received
<tb> from <SEP> 2-oxo-3-ethyl-9,10.dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa hydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> and <SEP> Lithium acetylide,
<tb> with <SEP> followed by <SEP> hydrolysis <SEP> and <SEP> hydrogenation) <SEP> with <SEP> 11
<tb> n <SEP> sulfuric acid <SEP> <SEP> one <SEP> in <SEP> also <SEP> good <SEP> yield
<tb> a <SEP> tetrahydro-benzo [a] quinolizine, <SEP> which <SEP> with <SEP> dem
<tb> in the <SEP> first <SEP> paragraph <SEP> of the <SEP> present <SEP> example <SEP> receive a <SEP> product <SEP> is identical to <SEP>.
EMI0003.0002
<I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> 10 <SEP> g <SEP> ss-2-hydroxy-2-phenyl-3-methyl-9,10-dimethoxy <SEP> - <SEP> 1,2,3,4,6,7 < SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -benzo [a] quinolizine
<tb>, <SEP> are dozed in <SEP> 300 <SEP> with <SEP> 11 <SEP> n <SEP> sulfuric acid <SEP> <SEP> and <SEP> during <SEP> 31/2 <SEP> Hours <SEP> under <SEP> reflux <SEP> boiled. <SEP> You <SEP> work <SEP> on <SEP> as described in <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> <SEP> and <SEP> sets <SEP>
<tb> Hydrochloride <SEP> her <SEP> by <SEP> dissolving <SEP> the <SEP> base <SEP> in <SEP> acetone
<tb> and <SEP> addition <SEP> of <SEP> alcoholic <SEP> hydrochloric acid.
<SEP> After <SEP> the
<tb> Dissolve <SEP> from <SEP> alcohol-ether <SEP> <SEP> you get <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 2-phenyl 3-methyl- <SEP> 9,10-dimethoxy-1 , 4,6,7-tetrahydro-11bH benzo [a] quinolizine <SEP> hydrochloride: <SEP> of the <SEP> melting point
<tb> 232. <SEP> U.V. maxima <SEP> .in <SEP> Fine spirit <SEP> at <SEP> 227 <SEP> and <SEP> 283 <SEP> m, u,
<tb> E <SEP> = <SEP> 14670 <SEP> and <SEP> 3730.
<tb>
From <SEP> the <SEP> mother liquor <SEP> <SEP> can <SEP> 2-phenyl-3-methyl 9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> hydrochloride, <SEP> from the <SEP> melting point <SEP> 226 <SEP> isolated <SEP>. <SEP> U.V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Fine spirit <SEP> with <SEP> 233 <SEP> and
<tb> 268 <SEP> mu; <SEP> a <SEP> = <SEP> 18300 <SEP> and <SEP> 3420.
<tb>
The <SEP> as the <SEP> starting material <SEP> used <SEP> ss-2-Hydroxy-2-phenyl- <SEP> 3-methyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4 , 6.7 hexahydro-benzo [a] quinolizine <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 57 58 <SEP> became <SEP> analogous to <SEP> to <SEP> the <SEP> information <SEP> in <SEP > Example <SEP> 1 <SEP> off
<tb> 2 <SEP> - <SEP> Oxo <SEP> - <SEP> 3 <SEP> -methyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa hydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> of <SEP> melting point
<tb> 138-140 <SEP> and <SEP> phenylmagnesium bromide <SEP> manufactured.
<tb> <I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> <B> 1 </B> <SEP> 0 <SEP> g <SEP> ss-2-hydroxy-2- (p-chlorophenyl) -3-ethyl-9,10-
EMI0003.0003
dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydzo-11bH-benzo [a] <SEP> quinolizine <SEP> are <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ml <SEP> 11 < SEP> n <SEP> sulfuric acid <SEP> dissolved, <SEP> and <SEP> during:
<SEP> 31 / Q <SEP> hours <SEP> under <SEP> reflux <SEP> boiled. <SEP>, Man <SEP> works <SEP> on <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described, <SEP> where <SEP> man <SEP> 2- [p -Chlorophenyl] -3-ethyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo [a] quinolizine
<tb> receives, <SEP> the <SEP> after <SEP> the <SEP> dissolving <SEP> from <SEP> isopropyl alcohol
<tb> at <SEP> 95 <SEP> melts. <SEP> U.V. maxima <SEP> in <SEP> fine spirit <SEP> at <SEP> 240
<tb> and <SEP> 281 <SEP> <I> mu, <SEP> e </I> <SEP> = <SEP> 20400 <SEP> and <SEP> 5500.
<tb>
The <SEP> as the <SEP> starting material <SEP> used <SEP> ss-2-hydoxy-2- (p-chlorophenyl) -3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3, 4,6 , 7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 152 <SEP> became <SEP> similar to <SEP> to <SEP> the <SEP> information <SEP> in
<tb> example. <SEP> 1 <SEP> from <SEP> 2-oxo-3-ethyl-9,10-d.imethoxy-1,2,3, 4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP > from
<tb> Melting point <SEP> 110-112 <SEP> and <SEP> p-chlorophenyl limagnesium bromide <SEP> produced.
<tb>
<I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> Similar to <SEP> to <SEP> the <SEP> information <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> gets <SEP> one,
<tb> issuing <SEP> of <SEP> a-2-hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9,10 dimethoxy <SEP> -1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP > hexahydro <SEP> -11bH-b-enzo [a] <SEP> quinolizine <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 121-122 <SEP> as <SEP> dehydration product <SEP> 2-ethyl-3- isobutyl-9,10-dimethoxy-1,4, <SEP> 6, <SEP> 7-tetrahydro-11 <SEP> bH-benzo [a] <SEP> quinolizine.
<tb> For <SEP> cleaning <SEP>, <SEP> is the <SEP> raw product <SEP> to <SEP> the <SEP> 30 times
<tb> Amount of <SEP> aluminum oxide <SEP> (activity <SEP> II) <SEP> chromatographed.
<SEP> After <SEP> transfer <SEP> the <SEP> base <SEP> into <SEP> the <SEP> hydrochloride <SEP> and <SEP> dissolve <SEP> the same <SEP> from <SEP> alcohol / ether
<tb> <SEP> you get <SEP> the <SEP> pure <SEP> hydrochloride <SEP> from the <SEP> melting point
<tb> 222-224.
<tb>
<I> Example <SEP> S </I>
<tb> From <SEP> ss-2-Hydroxy <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> mathyl <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> ethyl-9,10-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHhenzo [a] quinolizine
<tb> (Melting point <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 225-226, <SEP> manufactured <SEP> from <SEP> 2-oxo-3-ethyl-1,2,3,4,6, 7-hexahydro-11bH benzo [a] quinolizine <SEP> and <SEP> methyl iodide <SEP> with <SEP> following
<tb> hydrolysis <SEP> of the <SEP> reaction product) <SEP> receives <SEP> one <SEP> after
<tb> the <SEP> information <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> 2-methyl-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH- benzo [a] quinolizine hydrochloride <SEP> of <SEP> melting point <SEP> 224-245.
<tb>
<I> Example <SEP> 6 </I>
<tb> From <SEP> 2 <SEP> -Hydroxy-2 <SEP> - <SEP> (p-chlorophenyl) <SEP> - <SEP> 9,10 <SEP> -dime thoxy-1,2,3, 4,6,7 <SEP> -hexa'hydro-11bH-benzo [a] quino <SEP> licine hydrochloride <SEP> (melting point <SEP> 217-220, <SEP> made <SEP> from <SEP> 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydTo-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> front. <SEP> melting point
<tb> <B> 150-151 '</B> <SEP> and <SEP> p-chlorophenylmagnesium bromide <SEP> with
<tb> subsequent <SEP> hydrolysis <SEP> of the <SEP> reaction product)
<tb> <SEP> is obtained <SEP> by <SEP> elimination of water <SEP> after <SEP> the <SEP> information <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> a <SEP> 2- (p-Ch, 1ophenyl) -9,10-dimethoxy-tetrahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 141-142.
<SEP> U.V. maxima <SEP> in <SEP> fine spirits
<tb> with <SEP> A <SEP> = <SEP> 237, <SEP> 251 <SEP> and <SEP> 282 <SEP> mec <SEP> (shoulder), <SEP> e <SEP> = <SEP > 15900,
<tb> 17200 <SEP> and <SEP> 5200.
<tb>
<I> Example <SEP> 7 </I>
<tb> From <SEP> (+) <SEP> ss-2-hydroxy-2-, methyl-3-ethyl-9,10-di mebhoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH -benzo [a] quinolizine hydrochloride <SEP> [melting point <SEP> 165 <SEP> (decomp.) <SEP> after
EMI0004.0001
Dissolve <SEP> from <SEP> ethanol / acetone, <SEP> [a] D25 <SEP> = <SEP> +49 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1
<tb> in <SEP> methanol); <SEP> Melting point <SEP> of the <SEP> base <SEP> 126-127 <SEP>
<tb> Dissolve <SEP> from <SEP> isopropyl ether;
<SEP> made <SEP> from <SEP> (+) - 2 oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydro 11ibH-benzo [a] quinolizine, <SEP> melting point <SEP> <B> 123 '</B> <SEP> [a] D26
<tb> = <SEP> +95 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> ethanol) <SEP> and <SEP> methylmagnesium iodide <SEP> with <SEP> followed by <SEP > Hydrolysis <SEP> of the. <SEP> reaction product] <SEP> <SEP> is obtained <SEP> by <SEP> elimination of water <SEP> after <SEP> the
<tb> Details <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> (+) - 2-methyl-3-ethyl-9,10 dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 @ bH- benzo [a] quinolizine. <SEP> Melting point <SEP> of the <SEP> hydrochloride: <SEP> 241-242,
<tb> [a] D24 <SEP> = <SEP> +242 ', (c <SEP> = <SEP> 0.5 <SEP> in <SEP> methanol).