CH419139A - Process for the preparation of tetrahydro-benzo (a) quinolizines - Google Patents

Process for the preparation of tetrahydro-benzo (a) quinolizines

Info

Publication number
CH419139A
CH419139A CH1037562A CH1037562A CH419139A CH 419139 A CH419139 A CH 419139A CH 1037562 A CH1037562 A CH 1037562A CH 1037562 A CH1037562 A CH 1037562A CH 419139 A CH419139 A CH 419139A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
quinolizine
benzo
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CH1037562A
Other languages
German (de)
Inventor
Arnold Dr Brossi
Hans Dr Bruderer
Otto Dr Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CH1037562A priority Critical patent/CH419139A/en
Priority to BE636798A priority patent/BE636798A/en
Priority to DK412263A priority patent/DK104626C/en
Priority to ES0291254A priority patent/ES291254A1/en
Publication of CH419139A publication Critical patent/CH419139A/en

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Tetrahydro-benzo[a]chinolizinen       Die     vorliegende    Erfindung     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung von     Tetrahydro-benzo[a]chinolizinen     der     allgemeinen    Formel  
EMI0001.0009     
    worin der Ring C     eine        Kohlenstoff-Kohlenstoff-          Doppelbindung    enthält und die Reste     R1    und     R.          Alkyl,        Alkenyl,

          Aralkyl    oder gegebenenfalls durch       Alkoxy,        Alkyl,        Nitro        oder    Halogen     substituiertes          Aryl    bedeuten,     R2        zusätzlich        Wasserstoff    sein kann,  und die Reste     R3,        R4    und     R5        Wasserstoff,        Alkyl    oder       Alkoxy    oder,     zwei    der Reste     zusammen,

          Alkylendioxy     darstellen, und     denen        Salze.     



  In der obigen Formel I     sind    unter     den        Alkyl-          gruppen    die     niederen        Alkylgruppen    bevorzugt, wie  z.     B.,die        Methyl-,        Äthyl-,        Propyl-,    n     Butyl-,        Isobutyl-          oder        Hexylgruppen.    Repräsentative Vertreter von       Alkenylgnuppen    sind z. B.     Allyl,        y,y-Dimethyl-alkyl.     



       Benzyl    und     Phenäthyl,    oder auch deren     Alkoxy-,          Alkyl-,        Nitro-    oder     Halogen-Substitutionsprodukte,          sind        Beispiele    von     Aralkylgruppen.    Falls     R,    oder     R2          Aryl    bedeutet, ist damit z. B.     Phenyl    gemeint.

   Der       Phenylrest        kann    weitere     Substituenten    tragen, wie       Alkoxy-,        Alkyl-,        Nitro-    oder     Halogen-Substituenten.     Somit bedeutet     R1    und     bzw.    oder     R2    beispielsweise  auch     4-Methoxyphenyl,        4-Chlorphenyl,        3,4-Dichlor-          phenyl,        4-Nitrophenyl,        p-Tolyl    usw.  



  Die     Alkoxyreste        R3,        R4    oder     R,    bezeichnen         bevorzugterweise    niedere     Alkoxyreste,    wie     Methoxy,          Äthoxy,        Propoxy,        Butoxy.    Als     Alkylendioxygruppen     seien     Methylendioxy        oder        Äthylendioxy    genannt.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    ist     dadurch    ge  kennzeichnet,     dass    man ein substituiertes     2-Hydroxy-          hexahydro-        benzo[a]chinolizin    der     Formel     
EMI0001.0106     
         worin;    die     Reste        R1    bis     R,    die obige Bedeutung be  sitzen, oder ein     Salz    davon, mit wasserabspaltenden  Mitteln behandelt.  



  Die     Ausgangsverbindungen        II    können z. B. da  durch hergestellt werden, dass man ein     durch    Reste       R2    bis     RS        entsprechend        substituiertes        2-Oxo-hexa-          hydro-benzo[a]chinolizin    mit einer metallorganischen       Acetylenrverbindung        umsetzt,

          das        Konden'Sationspro-          dukt        hydrolysiert    und den     gegebenenfalls    substituier  ten     Äthinylrest    in     2-Stellung        heilweise        oder    ganz  hydriert, wobei man Produkte der Formel     II    erhält.       Diese    können     gewünschtenfalls    in ein     Salz,    z.

   B. in  ein     Säureadd        itionssalz,        zweckmässigerweise    mit einer       anorganischen    Säure, wie     Salzsäure,    Bromwasserstoff  säure     etc.,        übergeführt    werden.

   Solche Ausgangsver  bindungen der Formel     II    weisen als Rest     R1    eine       Allcyl-,        Alkenyl-,        Aralkyl-oder        Aralkenylgruppe    auf,  deren     aliphatischer        Kohlenwasserstoffteil    aus     minde-          stens    2     Kohlenstoffatomen    besteht.

   Eine auf diese       Weise        erhaltene        Ausgangsverbindung    der Formel     II         stellt eines der 4 theoretisch möglichen     Isomeren    dar;  es     wird    als     u-Isomeres        bezeichnet.     



       Ausgangsverbindungen        II    einer verschiedenen       stereoisomeren        Reihe,        nämlich    der     ss-Reihe,    werden  auf     andere        Weise        gewannen,    z.

   B. dadurch,<I>dass</I> man       ein    durch Reste     R2    bis     R,        entsprechend        substituiertes          2-Oxo-hexahydro-benzo[a]chinolizin        mit    einer     Grit          nardverbindung        R,#Mb    Halogen     umsetzt,    das Kon  densationsprodukt     hydrolysiert    und das     entstandene          Carbinol        II        gewünschtenfalls    in     ein;    Salz überführt.  



  Die     2-Oxo-hexahydro        benzo[a]chmolizine        können          gemäss    den Britischen     Patentschriften    Nr. 789 789  und     Nr.    845 098     erhalten    werden.  



       Wasserabspaltungsmittelgemäss    der vorliegenden       Erfindung    sind z. B. Mineralsäuren,     Chlorsulfonsäure,          Phosphoroxychlorid,        Phosphorpentachlorid,        Phos-          phorpentoxyd,        Thionylchlorid,        p-Toluolsulfonsäure,          Oxalsäure,        Zinkchlorid,        Kaliumb:

  isulfat        etc.    Geeignete       Wasserabspaltungsmittel        sind        die        Mineralsäuren,        wie          Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,        Schwefelsäure,     Phosphorsäure.

   Die Anwendung von Schwefelsäure  ist     bevorzugt.    Eine besonders     vorteilhafte        Verfahrens-          weise    besteht darin,     dass        man        eine    Ausgangsverbin  dung der Formel     II    in     11-normaler    Schwefelsäure  löst     und:    die Lösung unter     Rückfluss    bei     Siedetempe-          ratur    hält.

   Die     Reaktionszeit        kann    eine bis mehrere       Stunden        betragen.        Eine    Siededauer     von        etwa        3z/?          Stunden.    hat sich als     zweckmässig        erwiesen.    Danach       arbeitet    man nach den     üblichen    Methoden     auf,    z. B.

    durch Neutralisieren und Reinigen der basischen  Endprodukte     durch        Destillation,        Umkristallisation     oder     Chromatographie.     



  Die     durch    die     Wasserabspaltungsreaktion    einge  führte     Doppelbindung    im     Ring    C kann, je     nach     Charakter der     Substituenten        R1    und     R2,    und<B>je</B> nach  den     Dehydratisierungsbedingungen    und/oder     Dehy-          dratisierungsmitteln,        verschiedene    Lagen einnehmen.

    Neben der     bis-tertiären        Lage    zwischen den Kohlen  stoff     atomen    2 und 3     sind    auch: die Lagen 1,2; 3,4 und       11b,1        möglich.    Die Produkte     bestehen,    in der Regel  aus     Gemischen        mit        wechselnden        Anteilen    dieser     Iso-          meren,

      wobei Jedoch oft ein     Isomeres        als        Haupt-          produkt        anfällt.    Falls     R1        einen        Benzylrest    oder     einen          substituierten        Benzylrest    darstellt,     kann    :die     Kohlen-          stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung    vom     Kohlenstoff-          atom    2 ausgehend auch     semicyclisch    verschoben sein.  



  Es hat sich     gezeigt,    dass bei      R1    =     R2    =     Alkyl -          Ausgangssubstanzen    durch Anwendung von 11n  Schwefelsäure     bevorzugt        Wasserabsplaltungsprodukte          mit        bis-tertiärer        Doppelbindung    im Ring C, d. h.       1,4,6,7-Tetrahydro-1        1bH        benzo[a]:chinolizine,    erhal  ten werden.  



  Bei     analoger        Durchführung    der Reaktion -an     Aus-          gangsverbindungen,    worin     R1    =     Aryl    (z. B.     Phenyl     oder     substituiertes        Phenyl)    und     R,    =     Alkyl,        können     sowohl     1,4,6,7-Tetrahydroverbindungen    als auch       3,4,6,7-Tetrahydroverbindungen    isoliert werden.

   Das       gleiche        ist    der Fall bei     Verbindungen        der    Formel I,       worin        R2        Wasserstoff    bedeutet.  



       Ein        bevorzugtes        Ausgangsmaterial    ist das 2-Hy-         droxy-2-äthyl-3-isabutyl-9,10-@dimethoxy-1,2,3,4,6,7        -          hexahydro-benzo[a]chinolizin.     



  Die     Verfahrensprodukte        stellen    basische,     meist          kristallisierte        Substanzen        dar,    die mit denn gebräuch  lichen     anorganischen    Säuren, z. B. Schwefelsäure,  Phosphorsäure, den     Halogenwasserstoffsäuren,    wie  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    und mit den     ge-          bräuchlichen:    organischen Säuren, z.

   B.     Weinsäure,          Äpfelsäure,        Zitronensäure,    Bernsteinsäure,     kristalli-          sierbare    wasserlösliche     Salze    bilden.  



  Die     Verfahrensprodukte        mit        bis-tertiärer    Lage der       Doppelbindung    im     Ring    C besitzen ein asymmetrisches       Kohlenstoffatom    11b und werden     verfahrensgemäss          in    Form eines     Racemates    gewonnen. Dieses kann     ge-          wünschtenfalls    unter Anwendung von an sich bekann  ten Methoden, z.

   B. durch     fraktionierte        Kristallisation     der Salze mit optisch aktiven Säuren, wie     D-Wein-          säure,        Dib.enzoyl-D-Weinsäure,        D-Camphersulfon-          säure,    in seine optischen Antipoden     aufgetrennt    wer  den.     Geht    man von optisch     aktiven    Ausgangsverbin  dungen     II    der a- oder     ss-Reihe    ,aus,     dann    sind auch  die     Verfahrensprodukte        optisch    aktiv.  



  Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle thera  peutische, z. B. sedative und     antiemetische    Eigenschaf  ten und     können;        deshalb    als     Heilmittel    in.     Form    phar  mazeutischer Präparate     Verwendung        finden,    welche  sie     oder    ihre Salze in Mischung     mit    einem für die       enterale    oder     parenterale        Applikation    geeigneten       pharmazeutischen,

          organischen    oder anorganischen       inerten        Trägermaterial        enthalten.    Die pharmazeuti  schen Präparate     können    in fester oder     in    flüssiger  Form vorliegen. Sie können auch noch andere thera  peutisch wertvolle     Stoffe    enthalten.  



  <I>Beispiel 1</I>  3 g     ss        2-Hydroxy-2.,3-diäthyl-9,10-dimethoxy-          1,2,3,4,6,7-hexahydro-111bH-benzo[a]chinob,zin    wer  den     in    100     ml.    11 n     Schwefelsäure    gelöst und während       31/z    Stunden unter     Rückfluss    .gekocht.

   Nach dem Er  kalten versetzt man mit Eis;     stellt.    mit     Natronlauge        al-          kalisch,        nimmt    in     Benzol.auf    und     .filtriert    durch     eine     Saulee,     die    aus- der     10fachen    Menge     Aluminiumoxyd          (Aktivität        II)        besteht.    Nach dem Einengen des     Elu=          ates    erhält.

   man 2,5 g     basische        Anteile.        Daraus        wird     das Hydrochlorid von     2,3IDiäthy1-9,10-dimethoxy-          1,4,6,7-betrahydro-11bH        benzo[a]ehimolizin    in Ace  ton mit     alkoholischer        Salzsäure    bereitet.

   Es     schmilzt     nach     ,dem        Umlösen    aus     Alkohol-Äther        bei        225-227      (Ausbeute 1,5 g).     U.V.-Maxima    in     Feinsprit    bei 231       my    und 285     ruft,        s    =<B>11700</B> und 560,0.  



  Dias     Ausgangsmaterial        kann    wie folgt     hergestellt     werden:  In einem     Rundkolben    mit     Rühren,        Rückflussküh-          ler    und Tropftrichter     werden    12,1g     Magnesium    nach  Zugabe von     einigen        Körnchen    Jod     mit        abs.    Äther und  hernach mit 10g     Äthyljodid        überschichtet.    Sobald  die Reaktion     eingesetzt    hat,     wird:

          langsam.        eine    Lö  sung von 61g     Äthyljodid    in 500 ml ans. Äther     unter     Rühren dermassen     zugetropft,    dass eine stetige     Um-          setzung        stattfindet.    Nach der     Auflösung    des Magne-    
EMI0003.0001     
  
    siums <SEP> wird <SEP> die <SEP> Gnigaardlösung <SEP> .unter <SEP> Rühren <SEP> einer
<tb>  Lösung <SEP> von <SEP> 63,5 <SEP> g <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy  1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 1:1:

  0-112  <SEP> in <SEP> 1,5 <SEP> Liter <SEP> abs. <SEP> Tetra  hydrofuran <SEP> zugesetzt. <SEP> Es <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> über
<tb>  Nacht <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> weitergerührt. <SEP> Dann <SEP> engt
<tb>  man <SEP> im <SEP> Wasserstrahl}v@akuum <SEP> :ein, <SEP> versetzt <SEP> den <SEP> Rück  stand. <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> Liter <SEP> Äther <SEP> und <SEP> schüttelt <SEP> mit <SEP> Wasser.
<tb>  Die <SEP> ätherische <SEP> Lösung <SEP> wind) <SEP> anschliessend <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> n
<tb>  Salzsäure <SEP> extrahiert;

   <SEP> dann <SEP> werden <SEP> die <SEP> basischen <SEP> An  teile <SEP> im <SEP> Salzsäureextrakt <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Natron  lauge <SEP> bis <SEP> zur <SEP> alkalischen <SEP> Reaktion <SEP> freigesetzt <SEP> und <SEP> mit
<tb>  Benzol <SEP> extrahiert. <SEP> Der <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Einengen <SEP> der <SEP> Ben  zollösung <SEP> erhaltene <SEP> basische <SEP> Extrakt <SEP> wird. <SEP> in <SEP> Iso  propyläther <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> über <SEP> Nacht <SEP> stehengelassen.
<tb>  Man <SEP> erhält <SEP> 36 <SEP> g <SEP> ,ss-2 <SEP> Hydroxy-2,3-dnäthyl-9,10-di  methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11.bH-benzo[a]chino  lizin, <SEP> das <SEP> nachdem <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Benzol-Petroläther
<tb>  bei <SEP> 131-132  <SEP> schmilzt..

   <SEP> Das <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> mit <SEP> ialkoholi  scher <SEP> Salzsäure <SEP> bereitete <SEP> Hydrochlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei
<tb>  215-216 .
<tb>  



  Bei <SEP> der <SEP> analogen <SEP> Behandlung <SEP> von <SEP> a-2-Hydroxy  2,3-diäthyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro  11bH-benzo[a]ch:inolizin-hydTochlorid <SEP> (Schmelzpunkt
<tb>  192-194 ; <SEP> Schmelzpunkt <SEP> derBase <SEP> 1.23-125 ; <SEP> erhalten
<tb>  aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10.dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa  hydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> und <SEP> Lithiumacetylid,
<tb>  mit <SEP> nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> und <SEP> Hydrierung) <SEP> mit <SEP> 11
<tb>  n <SEP> Schwefelsäure <SEP> erhält <SEP> man <SEP> in <SEP> ebenso <SEP> guter <SEP> Ausbeute
<tb>  ein <SEP> Tetrahydro-benzo[a]chinolizin, <SEP> welches <SEP> mit <SEP> dem
<tb>  im <SEP> ersten <SEP> Absatz <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Beispieles <SEP> erhalte  nen <SEP> Produkt <SEP> identisch <SEP> ist.

       
EMI0003.0002     
  
    <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  10 <SEP> g <SEP> ss-2-Hydroxy-2-phenyl-3-methyl-9,10-di  methoxy <SEP> - <SEP> 1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -benzo[a]chinolizin
<tb>  werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> mi <SEP> 11 <SEP> n <SEP> Schwefelsäure <SEP> gedöst <SEP> und <SEP> wäh  rend <SEP> 31/2 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Man <SEP> ar  beitet <SEP> auf <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben <SEP> und <SEP> stellt <SEP> das
<tb>  Hydrochlorid <SEP> her <SEP> durch <SEP> Lösen <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> Aceton
<tb>  und <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> alkoholischer <SEP> Salzsäure.

   <SEP> Nach <SEP> dem
<tb>  Umlösen <SEP> aus <SEP> Alkohol-Äther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 2-Phenyl  3-methyl- <SEP> 9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH  benzo[a]chinolizin <SEP> hydrochlorid: <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  232 . <SEP> U.V.-Maxima <SEP> .in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 227 <SEP> und <SEP> 283 <SEP> m,u,
<tb>  E <SEP> = <SEP> 14670 <SEP> und <SEP> 3730.
<tb>  



  Aus <SEP> der <SEP> Mutterlauge <SEP> kann <SEP> das <SEP> 2-Phenyl-3-methyl  9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]  chinolizin <SEP> hydrochlorid, <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 226  <SEP> iso  liert <SEP> werden. <SEP> U.V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 233 <SEP> und
<tb>  268 <SEP> mu; <SEP> a <SEP> = <SEP> 18300 <SEP> und <SEP> 3420.
<tb>  



  Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ss-2-Hydr  oxy-2-phenyl- <SEP> 3-methyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6,7  hexahydro-benzo[a]chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 57  58  <SEP> wurde <SEP> analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> aus
<tb>  2 <SEP> - <SEP> Oxo <SEP> - <SEP> 3 <SEP> -methyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa  hydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  138-140  <SEP> und <SEP> Phenylmagnesiumbromid <SEP> hergestellt.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  <B>1</B> <SEP> 0 <SEP> g <SEP> ss-2-Hyäroxy-2-(p-chlorphenyl)-3-äthyl-9,10-     
EMI0003.0003     
  
    dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydzo-11bH-benzo[a] <SEP>   chinolizin <SEP> werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ml <SEP> 11 <SEP> n <SEP> Schwefelsäure <SEP> ge  löst, <SEP> und <SEP> während:

   <SEP> 31/Q <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> ge  kocht. <SEP> ,Man <SEP> arbeitet <SEP> auf <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrie  ben, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> 2-[p-Chlorphenyl]-3-äthyl-9,10-di  methoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin
<tb>  erhält, <SEP> das <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Isopropylalkohol
<tb>  bei <SEP> 95  <SEP> schmilzt. <SEP> U.V.-Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit <SEP> bei <SEP> 240
<tb>  und <SEP> 281 <SEP> <I>mu, <SEP> e</I> <SEP> = <SEP> 20400 <SEP> und <SEP> 5500.
<tb>  



  Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ss-2-Hydr  oxy-2-(p-chlorphenyl)-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,  4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 152  <SEP> wurde <SEP> analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in
<tb>  Beispiel. <SEP> 1 <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-9,10-d.imethoxy-1,2,3,  4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 110-112  <SEP> und <SEP> p-Chlorphenyllimagne  siumbromid <SEP> hergestellt.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  Analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> erhält <SEP> man,
<tb>  ausgebend <SEP> von <SEP> a-2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,10  dimethoxy <SEP> -1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -11bH-b-enzo[a] <SEP>   chinolizin <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 121-122  <SEP> als <SEP> De  hydratisierungsprodukt <SEP> 2-Äthyl-3-isobutyl-9,10-di  methoxy-1,4, <SEP> 6, <SEP> 7-tetrahydro-11 <SEP> bH-benzo[a] <SEP> chinolizin.
<tb>  Zur <SEP> Reinigung <SEP> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> an <SEP> der <SEP> 30fachen
<tb>  Menge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Aktivität <SEP> II) <SEP> chromatogra  phiert.

   <SEP> Nach <SEP> überführung <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> das <SEP> Hydro  chlorid <SEP> und <SEP> Umlösen <SEP> desselben <SEP> aus <SEP> Alkohol/Äther
<tb>  erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine <SEP> Hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  222-224 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> S</I>
<tb>  Aus <SEP> ss-2-Hydroxy <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> mathyl <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> äthyl-9,10-dime  thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHhenzo[a]Chinolizin
<tb>  (Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> Hydrochloriden <SEP> 225-226 , <SEP> herge  stellt <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-3-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH  benzo[a]chinolizin <SEP> und <SEP> Methyljodid <SEP> mit <SEP> nachfolgender
<tb>  Hydrolyse <SEP> des <SEP> Reaktionsproduktes) <SEP> erhält <SEP> man <SEP> nach
<tb>  den <SEP> Angaben <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 2-Methyl-3-äthyl-9,10-di  methoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin  hydrochlorid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 224-245 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb>  Aus <SEP> 2 <SEP> -Hydroxy-2 <SEP> - <SEP> (p-chlorphenyl) <SEP> - <SEP> 9,10 <SEP> -dime  thoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexa'hydro-11bH-benzo[a]chino <SEP>   lizin-hydrochlorid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 217-220 , <SEP> herge  stellt <SEP> aus <SEP> 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa  hydTo-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vorn. <SEP> Schmelzpunkt
<tb>  <B>150-151'</B> <SEP> und <SEP> p-Chlorphenylmagnesiumbromid <SEP> mit
<tb>  nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> des <SEP> Reaktionsproduktes)
<tb>  erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Wasserabspaltung <SEP> nach <SEP> den <SEP> An  gaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> ein <SEP> 2-(p-Ch,1orphenyl)-9,10-di  methoxy-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin <SEP> vom
<tb>  Schmelzpunkt <SEP> 141-142 .

   <SEP> U.V.-Maxima <SEP> in <SEP> Feinsprit
<tb>  bei <SEP> A <SEP> = <SEP> 237, <SEP> 251 <SEP> und <SEP> 282 <SEP> mec <SEP> (Schulter), <SEP> e <SEP> = <SEP> 15900,
<tb>  17200 <SEP> und <SEP> 5200.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb>  Aus <SEP> (+) <SEP> ss-2-Hydroxy-2-,methyl-3-äthyl-9,10-di  mebhoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chino  lizin-hydrochlorid <SEP> [Schmelzpunkt <SEP> 165  <SEP> (Zers.) <SEP> nach       
EMI0004.0001     
  
    Umlösen <SEP> aus <SEP> Äthanol/Aceton, <SEP> [a]D25 <SEP> = <SEP> +49  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1
<tb>  in <SEP> Methanol); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> der <SEP> Base <SEP> 126-127  <SEP> nach
<tb>  Umlösen <SEP> aus <SEP> Isopropyläiher;

   <SEP> hergestellt <SEP> aus <SEP> (+)-2  Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydro  11ibH-benzo[a]chinolizin, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>123'</B> <SEP> [a]D26
<tb>  = <SEP> +95  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> Äthanol) <SEP> und <SEP> Methylmagnesium  jodid <SEP> mit <SEP> nachfolgender <SEP> Hydrolyse <SEP> des. <SEP> Reaktionspro  duktes] <SEP> erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Wasserabspaltung <SEP> nach <SEP> den
<tb>  Angaben <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> (+)-2-Methyl-3-äthyl-9,10  dimcthoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11@bH-benzo[a]chino  lizin. <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> Hydrochlorides: <SEP> 241-242 ,
<tb>  [a]D24 <SEP> = <SEP> +242',(c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in <SEP> Methanol).



      Process for the preparation of tetrahydro-benzo [a] quinolizines The present invention relates to a process for the preparation of tetrahydro-benzo [a] quinolizines of the general formula
EMI0001.0009
    wherein the ring C contains a carbon-carbon double bond and the radicals R1 and R. are alkyl, alkenyl,

          Aralkyl or aryl optionally substituted by alkoxy, alkyl, nitro or halogen, R2 can additionally be hydrogen, and the radicals R3, R4 and R5 are hydrogen, alkyl or alkoxy or, two of the radicals together,

          Represent alkylenedioxy, and which salts.



  In the above formula I, the lower alkyl groups are preferred among the alkyl groups, such as. B., the methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl or hexyl groups. Representative representatives of alkenyl groups are z. B. allyl, y, y-dimethyl-alkyl.



       Benzyl and phenethyl, or their alkoxy, alkyl, nitro or halogen substitution products, are examples of aralkyl groups. If R, or R2 is aryl, this is z. B. meant phenyl.

   The phenyl radical can carry further substituents, such as alkoxy, alkyl, nitro or halogen substituents. Thus, R1 and / or R2 also means, for example, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-nitrophenyl, p-tolyl, etc.



  The alkoxy radicals R3, R4 or R preferably designate lower alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. As alkylenedioxy groups, methylenedioxy or ethylenedioxy may be mentioned.



  The process according to the invention is characterized in that a substituted 2-hydroxyhexahydrobenzo [a] quinolizine of the formula
EMI0001.0106
         wherein; the radicals R1 to R, which have the above meaning, or a salt thereof, treated with dehydrating agents.



  The starting compounds II can, for. B. be produced by reacting a 2-oxo-hexa-hydro-benzo [a] quinolizine with an organometallic acetylene compound, which is correspondingly substituted by radicals R2 to RS,

          the condensation product is hydrolyzed and the optionally substituted ethynyl radical in the 2-position is wholly or wholly hydrogenated, products of the formula II being obtained. If desired, these can be converted into a salt, e.g.

   B. in an acid addition itionssalz, conveniently with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc., are converted.

   Such starting compounds of the formula II have as radical R1 an alkyl, alkenyl, aralkyl or aralkenyl group, the aliphatic hydrocarbon part of which consists of at least 2 carbon atoms.

   A starting compound of the formula II obtained in this way represents one of the 4 theoretically possible isomers; it is referred to as the u-isomer.



       Starting compounds II of a different stereoisomeric series, namely the ss series, are obtained in another way, e.g.

   B. by converting a 2-oxo-hexahydro-benzo [a] quinolizine, which is substituted by radicals R2 to R, with a Grit nard compound R, # Mb halogen, hydrolyzing the condensation product and that resulting carbinol II, if desired, in a; Salt transferred.



  The 2-oxo-hexahydrobenzo [a] chmolizines can be obtained according to British Patents No. 789,789 and No. 845,098.



       Dehydrating agents according to the present invention are e.g. B. Mineral acids, chlorosulfonic acid, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus pentoxide, thionyl chloride, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, zinc chloride, potassiumb:

  isulphate etc. Suitable dehydrating agents are the mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.

   The use of sulfuric acid is preferred. A particularly advantageous procedure consists in dissolving a starting compound of the formula II in 11-normal sulfuric acid and: keeping the solution under reflux at boiling temperature.

   The reaction time can be one to several hours. A boiling time of about 3z /? Hours. has proven to be useful. Then you work on by the usual methods, for. B.

    by neutralizing and purifying the basic end products by distillation, recrystallization or chromatography.



  The double bond introduced by the dehydration reaction in ring C can assume different positions, depending on the character of the substituents R1 and R2, and depending on the dehydration conditions and / or dehydrating agents.

    In addition to the bis-tertiary position between the carbon atoms 2 and 3 are also: the layers 1,2; 3, 4 and 11b, 1 possible. The products consist, as a rule, of mixtures with varying proportions of these isomers,

      However, an isomer is often obtained as the main product. If R1 represents a benzyl radical or a substituted benzyl radical, the carbon-carbon double bond can also be shifted semicyclically starting from carbon atom 2.



  It has been shown that when R1 = R2 = alkyl - starting substances by using 11N sulfuric acid preferentially water splitting products with bis-tertiary double bond in ring C, i. H. 1,4,6,7-Tetrahydro-11bH benzo [a]: quinolizine, can be obtained.



  If the reaction is carried out analogously on starting compounds in which R1 = aryl (e.g. phenyl or substituted phenyl) and R, = alkyl, both 1,4,6,7-tetrahydro compounds and 3,4,6, 7-tetrahydro compounds are isolated.

   The same is the case with compounds of the formula I in which R2 is hydrogen.



       A preferred starting material is 2-hydroxy-2-ethyl-3-isabutyl-9,10- @ dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] quinolizine.



  The products of the process are basic, mostly crystallized substances, which with the common inorganic acids such. B. sulfuric acid, phosphoric acid, the hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and with the common: organic acids, z.

   B. tartaric acid, malic acid, citric acid, succinic acid, crystallizable water-soluble salts.



  The process products with a bis-tertiary position of the double bond in the ring C have an asymmetric carbon atom 11b and are obtained according to the process in the form of a racemate. This can, if desired, using methods known per se, eg.

   B. by fractional crystallization of the salts with optically active acids such as D-tartaric acid, Dib.enzoyl-D-tartaric acid, D-camphorsulfonic acid, separated into its optical antipodes. If one assumes optically active starting compounds II of the a- or ss-series, then the process products are optically active.



  The products of the process have valuable therapeutic, z. B. sedative and antiemetic properties th and can; therefore find use as remedies in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts in admixture with a pharmaceutical suitable for enteral or parenteral administration

          organic or inorganic inert carrier material. The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form. They can also contain other therapeutically valuable substances.



  <I> Example 1 </I> 3 g of ss 2-hydroxy-2,3-diethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-111bH-benzo [a] quinobium Zin are dissolved in 100 ml. 11 N sulfuric acid and boiled under reflux for 31 / z hours.

   After cooling, ice is added; represents. alkaline with sodium hydroxide solution, takes up in benzene and filtered through a column that consists of ten times the amount of aluminum oxide (activity II). After the eluate has been concentrated.

   one 2.5 g of basic components. The hydrochloride of 2,3IDiäthy1-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-betrahydro-11bH benzo [a] ehimolizine in acetone is prepared from this with alcoholic hydrochloric acid.

   It melts after redissolving from alcohol-ether at 225-227 (yield 1.5 g). U.V. maxima in fine fuel at 231 my and 285 calls, s = <B> 11700 </B> and 560.0.



  The starting material can be prepared as follows: In a round bottom flask with stirrer, reflux condenser and dropping funnel, 12.1 g of magnesium are mixed with abs. Ether and then covered with 10g ethyl iodide. As soon as the reaction has started:

          slowly. a solution of 61g ethyl iodide in 500 ml ans. Ether is added dropwise with stirring in such a way that a steady conversion takes place. After the dissolution of the magnet
EMI0003.0001
  
    siums <SEP>, <SEP> becomes the <SEP> Gnigaard solution <SEP>. under <SEP> stir <SEP> one
<tb> Solution <SEP> of <SEP> 63.5 <SEP> g <SEP> 2-oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo [a] quinolizine <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 1: 1:

  0-112 <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> liter <SEP> abs. <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> added. <SEP> <SEP> becomes <SEP> then <SEP> via
<tb> Night <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> continued to stir. <SEP> Then <SEP> narrowed
<tb> man <SEP> in the <SEP> water jet} v @ akuum <SEP>: on, <SEP> moves <SEP> the <SEP> residue. <SEP> with <SEP> 2 <SEP> liters <SEP> ether <SEP> and <SEP> shakes <SEP> with <SEP> water.
<tb> The <SEP> ethereal <SEP> solution <SEP> wind) <SEP> then <SEP> with <SEP> 2 <SEP> n
<tb> hydrochloric acid <SEP> extracted;

   <SEP> then <SEP> are <SEP> the <SEP> basic <SEP> components <SEP> in the <SEP> hydrochloric acid extract <SEP> by <SEP> addition <SEP> of <SEP> caustic soda <SEP> to <SEP> for the <SEP> alkaline <SEP> reaction <SEP> released <SEP> and <SEP> with
<tb> Benzene <SEP> extracted. <SEP> The <SEP> after <SEP> the <SEP> narrowing <SEP> the <SEP> user solution <SEP> obtained <SEP> basic <SEP> extract <SEP> becomes. <SEP> dissolved in <SEP> isopropyl ether <SEP> <SEP> and <SEP> over <SEP> night <SEP>.
<tb> <SEP> is obtained <SEP> 36 <SEP> g <SEP>, ss-2 <SEP> hydroxy-2,3-diethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6 , 7-hexahydro-11.bH-benzo [a] quinolizine, <SEP> the <SEP> after <SEP> dissolving <SEP> from <SEP> benzene petroleum ether
<tb> at <SEP> 131-132 <SEP> melts ..

   <SEP> The <SEP> in <SEP> acetone <SEP> with <SEP> alcoholic <SEP> hydrochloric acid <SEP> prepared <SEP> hydrochloride <SEP> melts <SEP>
<tb> 215-216.
<tb>



  With <SEP> the <SEP> analogue <SEP> treatment <SEP> of <SEP> a-2-hydroxy 2,3-diethyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4,6, 7-hexahydro 11bH-benzo [a] ch: inolizine hydochloride <SEP> (melting point
<tb> 192-194; <SEP> melting point <SEP> of the base <SEP> 1.23-125; <SEP> received
<tb> from <SEP> 2-oxo-3-ethyl-9,10.dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa hydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> and <SEP> Lithium acetylide,
<tb> with <SEP> followed by <SEP> hydrolysis <SEP> and <SEP> hydrogenation) <SEP> with <SEP> 11
<tb> n <SEP> sulfuric acid <SEP> <SEP> one <SEP> in <SEP> also <SEP> good <SEP> yield
<tb> a <SEP> tetrahydro-benzo [a] quinolizine, <SEP> which <SEP> with <SEP> dem
<tb> in the <SEP> first <SEP> paragraph <SEP> of the <SEP> present <SEP> example <SEP> receive a <SEP> product <SEP> is identical to <SEP>.

       
EMI0003.0002
  
    <I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> 10 <SEP> g <SEP> ss-2-hydroxy-2-phenyl-3-methyl-9,10-dimethoxy <SEP> - <SEP> 1,2,3,4,6,7 < SEP> - <SEP> hexahydro <SEP> -benzo [a] quinolizine
<tb>, <SEP> are dozed in <SEP> 300 <SEP> with <SEP> 11 <SEP> n <SEP> sulfuric acid <SEP> <SEP> and <SEP> during <SEP> 31/2 <SEP> Hours <SEP> under <SEP> reflux <SEP> boiled. <SEP> You <SEP> work <SEP> on <SEP> as described in <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> <SEP> and <SEP> sets <SEP>
<tb> Hydrochloride <SEP> her <SEP> by <SEP> dissolving <SEP> the <SEP> base <SEP> in <SEP> acetone
<tb> and <SEP> addition <SEP> of <SEP> alcoholic <SEP> hydrochloric acid.

   <SEP> After <SEP> the
<tb> Dissolve <SEP> from <SEP> alcohol-ether <SEP> <SEP> you get <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 2-phenyl 3-methyl- <SEP> 9,10-dimethoxy-1 , 4,6,7-tetrahydro-11bH benzo [a] quinolizine <SEP> hydrochloride: <SEP> of the <SEP> melting point
<tb> 232. <SEP> U.V. maxima <SEP> .in <SEP> Fine spirit <SEP> at <SEP> 227 <SEP> and <SEP> 283 <SEP> m, u,
<tb> E <SEP> = <SEP> 14670 <SEP> and <SEP> 3730.
<tb>



  From <SEP> the <SEP> mother liquor <SEP> <SEP> can <SEP> 2-phenyl-3-methyl 9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> hydrochloride, <SEP> from the <SEP> melting point <SEP> 226 <SEP> isolated <SEP>. <SEP> U.V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Fine spirit <SEP> with <SEP> 233 <SEP> and
<tb> 268 <SEP> mu; <SEP> a <SEP> = <SEP> 18300 <SEP> and <SEP> 3420.
<tb>



  The <SEP> as the <SEP> starting material <SEP> used <SEP> ss-2-Hydroxy-2-phenyl- <SEP> 3-methyl-9,10 <SEP> -dimethoxy-1,2,3,4 , 6.7 hexahydro-benzo [a] quinolizine <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 57 58 <SEP> became <SEP> analogous to <SEP> to <SEP> the <SEP> information <SEP> in <SEP > Example <SEP> 1 <SEP> off
<tb> 2 <SEP> - <SEP> Oxo <SEP> - <SEP> 3 <SEP> -methyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa hydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> of <SEP> melting point
<tb> 138-140 <SEP> and <SEP> phenylmagnesium bromide <SEP> manufactured.
<tb> <I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> <B> 1 </B> <SEP> 0 <SEP> g <SEP> ss-2-hydroxy-2- (p-chlorophenyl) -3-ethyl-9,10-
EMI0003.0003
  
    dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydzo-11bH-benzo [a] <SEP> quinolizine <SEP> are <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ml <SEP> 11 < SEP> n <SEP> sulfuric acid <SEP> dissolved, <SEP> and <SEP> during:

   <SEP> 31 / Q <SEP> hours <SEP> under <SEP> reflux <SEP> boiled. <SEP>, Man <SEP> works <SEP> on <SEP> like <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described, <SEP> where <SEP> man <SEP> 2- [p -Chlorophenyl] -3-ethyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo [a] quinolizine
<tb> receives, <SEP> the <SEP> after <SEP> the <SEP> dissolving <SEP> from <SEP> isopropyl alcohol
<tb> at <SEP> 95 <SEP> melts. <SEP> U.V. maxima <SEP> in <SEP> fine spirit <SEP> at <SEP> 240
<tb> and <SEP> 281 <SEP> <I> mu, <SEP> e </I> <SEP> = <SEP> 20400 <SEP> and <SEP> 5500.
<tb>



  The <SEP> as the <SEP> starting material <SEP> used <SEP> ss-2-hydoxy-2- (p-chlorophenyl) -3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3, 4,6 , 7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 152 <SEP> became <SEP> similar to <SEP> to <SEP> the <SEP> information <SEP> in
<tb> example. <SEP> 1 <SEP> from <SEP> 2-oxo-3-ethyl-9,10-d.imethoxy-1,2,3, 4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP > from
<tb> Melting point <SEP> 110-112 <SEP> and <SEP> p-chlorophenyl limagnesium bromide <SEP> produced.
<tb>



  <I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> Similar to <SEP> to <SEP> the <SEP> information <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> gets <SEP> one,
<tb> issuing <SEP> of <SEP> a-2-hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9,10 dimethoxy <SEP> -1,2,3,4,6,7 <SEP> - <SEP > hexahydro <SEP> -11bH-b-enzo [a] <SEP> quinolizine <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 121-122 <SEP> as <SEP> dehydration product <SEP> 2-ethyl-3- isobutyl-9,10-dimethoxy-1,4, <SEP> 6, <SEP> 7-tetrahydro-11 <SEP> bH-benzo [a] <SEP> quinolizine.
<tb> For <SEP> cleaning <SEP>, <SEP> is the <SEP> raw product <SEP> to <SEP> the <SEP> 30 times
<tb> Amount of <SEP> aluminum oxide <SEP> (activity <SEP> II) <SEP> chromatographed.

   <SEP> After <SEP> transfer <SEP> the <SEP> base <SEP> into <SEP> the <SEP> hydrochloride <SEP> and <SEP> dissolve <SEP> the same <SEP> from <SEP> alcohol / ether
<tb> <SEP> you get <SEP> the <SEP> pure <SEP> hydrochloride <SEP> from the <SEP> melting point
<tb> 222-224.
<tb>



  <I> Example <SEP> S </I>
<tb> From <SEP> ss-2-Hydroxy <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> mathyl <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> ethyl-9,10-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHhenzo [a] quinolizine
<tb> (Melting point <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 225-226, <SEP> manufactured <SEP> from <SEP> 2-oxo-3-ethyl-1,2,3,4,6, 7-hexahydro-11bH benzo [a] quinolizine <SEP> and <SEP> methyl iodide <SEP> with <SEP> following
<tb> hydrolysis <SEP> of the <SEP> reaction product) <SEP> receives <SEP> one <SEP> after
<tb> the <SEP> information <SEP> in the <SEP> example <SEP> 1 <SEP> 2-methyl-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH- benzo [a] quinolizine hydrochloride <SEP> of <SEP> melting point <SEP> 224-245.
<tb>



  <I> Example <SEP> 6 </I>
<tb> From <SEP> 2 <SEP> -Hydroxy-2 <SEP> - <SEP> (p-chlorophenyl) <SEP> - <SEP> 9,10 <SEP> -dime thoxy-1,2,3, 4,6,7 <SEP> -hexa'hydro-11bH-benzo [a] quino <SEP> licine hydrochloride <SEP> (melting point <SEP> 217-220, <SEP> made <SEP> from <SEP> 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydTo-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> front. <SEP> melting point
<tb> <B> 150-151 '</B> <SEP> and <SEP> p-chlorophenylmagnesium bromide <SEP> with
<tb> subsequent <SEP> hydrolysis <SEP> of the <SEP> reaction product)
<tb> <SEP> is obtained <SEP> by <SEP> elimination of water <SEP> after <SEP> the <SEP> information <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> a <SEP> 2- (p-Ch, 1ophenyl) -9,10-dimethoxy-tetrahydro-11bH-benzo [a] quinolizine <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 141-142.

   <SEP> U.V. maxima <SEP> in <SEP> fine spirits
<tb> with <SEP> A <SEP> = <SEP> 237, <SEP> 251 <SEP> and <SEP> 282 <SEP> mec <SEP> (shoulder), <SEP> e <SEP> = <SEP > 15900,
<tb> 17200 <SEP> and <SEP> 5200.
<tb>



  <I> Example <SEP> 7 </I>
<tb> From <SEP> (+) <SEP> ss-2-hydroxy-2-, methyl-3-ethyl-9,10-di mebhoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH -benzo [a] quinolizine hydrochloride <SEP> [melting point <SEP> 165 <SEP> (decomp.) <SEP> after
EMI0004.0001
  
    Dissolve <SEP> from <SEP> ethanol / acetone, <SEP> [a] D25 <SEP> = <SEP> +49 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1
<tb> in <SEP> methanol); <SEP> Melting point <SEP> of the <SEP> base <SEP> 126-127 <SEP>
<tb> Dissolve <SEP> from <SEP> isopropyl ether;

   <SEP> made <SEP> from <SEP> (+) - 2 oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7 <SEP> -hexahydro 11ibH-benzo [a] quinolizine, <SEP> melting point <SEP> <B> 123 '</B> <SEP> [a] D26
<tb> = <SEP> +95 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in <SEP> ethanol) <SEP> and <SEP> methylmagnesium iodide <SEP> with <SEP> followed by <SEP > Hydrolysis <SEP> of the. <SEP> reaction product] <SEP> <SEP> is obtained <SEP> by <SEP> elimination of water <SEP> after <SEP> the
<tb> Details <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> (+) - 2-methyl-3-ethyl-9,10 dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 @ bH- benzo [a] quinolizine. <SEP> Melting point <SEP> of the <SEP> hydrochloride: <SEP> 241-242,
<tb> [a] D24 <SEP> = <SEP> +242 ', (c <SEP> = <SEP> 0.5 <SEP> in <SEP> methanol).

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-benzo- [a]chinolizinen der. allgemeinen Formel EMI0004.0006 worin der Ring C eine Kohlensto f Kohlenstoff- Doppelbindung enthält und die Reste R1 und R2 Alkyl, Alkenyl, PATENT CLAIM Process for the preparation of tetrahydro-benzo- [a] quinolizines of. general formula EMI0004.0006 wherein the ring C contains a carbon double bond and the radicals R1 and R2 are alkyl, alkenyl, Aralkyl oder gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkyl, Nitro oder Halogen substituiertes Aryl bedeuten, R2 zusätzlich Wasserstoff sein kann, und die Rests R3, R4 und R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy oder, Aralkyl or aryl optionally substituted by alkoxy, alkyl, nitro or halogen, R2 can additionally be hydrogen, and the radicals R3, R4 and R5 are hydrogen, alkyl or alkoxy or zwei der Reste zusammen, Allcylendioxy darstellen, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-hexahydro-benzo[a]chino- lizin der Formel EMI0004.0046 oder ein Salz davon, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt. two of the radicals together represent alkylenedioxy, and salts thereof, characterized in that one is a 2-hydroxy-hexahydro-benzo [a] quinolizine of the formula EMI0004.0046 or a salt thereof treated with dehydrating agents. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet,dass als wasserabspaltendes Mittel eine Mineralsäure verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass als wasserabspaltendes Mittel Schwefelsäure verwendet wird. 3. SUBClaims 1. A method according to patent claim, characterized in that a mineral acid is used as the dehydrating agent. 2. The method according to claim, characterized in that sulfuric acid is used as the dehydrating agent. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein; 2-Hydroxy-hexahydro- benzo[a]chinobzin der Formel II in: 11 n Schwefel säure kocht. Method according to claim, characterized in that one; 2-Hydroxy-hexahydrobenzo [a] quinobzin of the formula II in: 11N sulfuric acid boils. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-hexahydro- benzo[a]chinolizin der Formel II, worin R1 und R2 Alkyl bedeutet, mit 11 n Schwefelsäure kocht und ein entsprechend. substituiertes 1,4,6, 4. The method according to claim, characterized in that a 2-hydroxy-hexahydrobenzo [a] quinolizine of the formula II, in which R1 and R2 are alkyl, is boiled with 11N sulfuric acid and a corresponding one. substituted 1,4,6, 7-Tetrahydro benzo- [a]ehinohzin, der Formel I, worin R1 und R2 Alkyl bedeutet, isoliert. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-h: 7-Tetrahydrobenzo [a] ehinohzine, of the formula I, in which R1 and R2 are alkyl, isolated. 5. The method according to claim, characterized in that a 2-hydroxy-h: exahydro- benzo[a]chinolizin der Formel 1I, worin R, Phenyl oder substituiertes Phanyl und R2 A1kyl oder R1 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und R2 Wasserstoff bedeutet, exahydrobenzo [a] quinolizine of the formula 1I, in which R, phenyl or substituted phanyl and R2 is alkyl or R1 is alkyl, phenyl or substituted phenyl and R2 is hydrogen, mit 11 n Schwefelsäure kocht und ein entsprechend substituiertes 1,4,6,7-Tetra- hydro-benzo-[a]chinolizin und ein entsprechend sub stituiertes 3,4,6,7-Tetrahydro-benzo[a]chinolizin iso liert. boils with 11N sulfuric acid and an appropriately substituted 1,4,6,7-tetrahydrobenzo [a] quinolizine and a correspondingly substituted 3,4,6,7-tetrahydrobenzo [a] quinolizine iso lated. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein raoemisches 2-Hydroxy- hexahydro-benzo[a]chinolizin der a- oder ss-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet und nach der Wasser- abspaltung das Racemat der Tetrahydro-Verbindung in seine optischen Antipoden zerlegt. 6. The method according to claim, characterized in that a raoemic 2-hydroxyhexahydro-benzo [a] quinolizine of the a- or ss-series is used as starting material and, after the elimination of water, the racemate of the tetrahydro compound is converted into its optical antipodes. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein optisch aktives 2-Hydroxy- hexahydro-benzo[a]chinoain: der a- oder ss-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet, wobei man nach der Wasserabspaltung eine optisch aktive Tetrahydro- Verbindung erhält. B. 7. The method according to claim, characterized in that an optically active 2-hydroxyhexahydro-benzo [a] quinoain: the a- or ss-series is used as starting material, an optically active tetrahydro compound being obtained after the elimination of water . B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-2-äthyl-3-iso- bu tyl-9,10-dimcthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo[a]chinolizin als Ausgangsmaterial verwendet. A method according to claim, characterized in that 2-hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a ] quinolizine is used as a starting material.
CH1037562A 1962-08-31 1962-08-31 Process for the preparation of tetrahydro-benzo (a) quinolizines CH419139A (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1037562A CH419139A (en) 1962-08-31 1962-08-31 Process for the preparation of tetrahydro-benzo (a) quinolizines
BE636798A BE636798A (en) 1962-08-31 1963-08-30 Process for the preparation of benzoquinolizine derivatives
DK412263A DK104626C (en) 1962-08-31 1963-08-30 Process for the preparation of optically active or racemic substituted tetra- or hexahydrobenzo (a) quinolizines or salts thereof.
ES0291254A ES291254A1 (en) 1962-08-31 1963-08-30 New procedure for manufacturing benzoquinolizine derivatives (Machine-translation by Google Translate, not legally binding)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1037562A CH419139A (en) 1962-08-31 1962-08-31 Process for the preparation of tetrahydro-benzo (a) quinolizines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH419139A true CH419139A (en) 1966-08-31

Family

ID=4362560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1037562A CH419139A (en) 1962-08-31 1962-08-31 Process for the preparation of tetrahydro-benzo (a) quinolizines

Country Status (4)

Country Link
BE (1) BE636798A (en)
CH (1) CH419139A (en)
DK (1) DK104626C (en)
ES (1) ES291254A1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
ES291254A1 (en) 1964-02-16
DK104626C (en) 1966-06-13
BE636798A (en) 1964-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH616421A5 (en)
DE2504250A1 (en) TETRAHYDROISOCHINOLINE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE2619617C2 (en)
CH419139A (en) Process for the preparation of tetrahydro-benzo (a) quinolizines
DE2230154A1 (en) N- (HETEROARYL-METHYL) -6,14-ENDOAETHENO7ALPHA-HYDROXYALKYL-TETRAHYDRO-NORORIPAVIN AND -THEBAINE, THEIR HYDROGENATION PRODUCTS AND ACID ADDITIONAL SALTS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
EP0017727A1 (en) Polysubstituted diazatricyclic derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT243268B (en) Process for the preparation of new benzoquinolizine derivatives
DE2202486C3 (en) Process for the preparation of derivatives of 10,11-dihydro-dibenzo [bfl azepinon-10
US4022792A (en) Methylidenepiperidines
DE1793693B2 (en)
DE2217420A1 (en) N-THIENYLMETHYL HETEROCYCLES, THEIR ACID ADDITIONAL SALTS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE2132810A1 (en) Indenopyrrole derivatives and their salts, processes for their production and medicinal preparations
Garbrecht et al. N-(β-Chloroethyl)-2, 3-dihydro-1-benz [de] isoquinoline Hydrochloride
DE2166997C3 (en) Process for the preparation of 4,4-diphenyl-piperidines
DE1810341A1 (en) Process for the preparation of tetrahydroisoquinoline derivatives
CH621782A5 (en)
DE1470065C3 (en) Process for the preparation of quinolizine derivatives
AT276383B (en) Process for the preparation of new phenylisoindole derivatives and their salts
AT222645B (en) Process for the preparation of new, racemic, spirocyclic triketones
US3976653A (en) 3-Piperidine-methanols
DE767193C (en) Process for the preparation of amino compounds
DE414598C (en) Process for the production of dihydrodeoxymorphine and dihydrodeoxycodeine
DE1227461B (en) Process for the production of new thioxanthene derivatives
CH507947A (en) Azabicycloaliphatic cpds - trianquillisers adrenolytic and hypertensive agents
CH410931A (en) Process for the preparation of 5-oxy-dibenzocycloheptene derivatives