Verfahren zur Herstellung von 2 1, 1-Diphenyl-propyl"(3)-amino]-3-phenyl-propan-gluconat
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des gluconsauren Salzes von 2-[ 1,1 -Diphenyl-propyl-(3 )-amino]-3-phenyl-pro- pan der Formel
EMI1.1
Das Produkt der angegebenen Formel besitzt eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirksamkeit und ist ausgezeichnet wasserlöslich. Aus diesem Grund ist die Verbindung für therapeutische Zwecke, insbesondere zur Bereitung von Injektionslösungen und von wässrigen Lösungen zur oralen Applikation, hervorragend geeignet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolare Mengen von 2 [1,1 1-Diphenyl-propyl- (3)-amino]-3-phenyl-propan und von Gluconsäure oder Gluconsäurelacton oder eines Gemisches von Gluconsäure oder Gluconsäurelacton zur Umsetzung bringt.
Man kann die Umsetzung z. B. in der Weise durchführen, dass man äquimolare Mengen von Gluconsäure und von 2-[1,1 -Diphenyl-propyl-(3)-amino] 3-phenyl-propan, zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln, aufeinander einwirken lässt. Man verfährt dabei in der Weise, dass man beide Reaktionskomponenten im geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft im Wasser, miteinander rührt oder schüttelt, bis klare Lösung eingetreten ist, was im allgemeinen nach mehreren Stunden der Fall ist. Von besonderem Vorteil ist es, die Umsetzung zunächst bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 50 und 100" C, vorzunehmen und nach einiger Zeit, etwa nach einer Stunde, die Temperatur zu senken. Die Reaktion wird vorteilhaft bei leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise 30--400 C, zu Ende geführt.
Die Erwärmung zu Beginn der Reaktion auf 50-100" C, vorzugsweise 70-80" C, dient vorwiegend dazu, um eine bessere Verteilung der Reaktionskomponenten zu erreichen. Es kann auch bei Zimmertemperatur gearbeitet werden; hierbei wird eine entsprechend längere Zeit benötigt, bis klare Lösung und damit vollständige Salzbildung eingetreten ist. Man kann die Umsetzung auch in der Weise durchführen, dass man das 2 - [1,1 -Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phe- nyl-propan in wässriger Suspension rührt und eine wässrige Gluconsäurelösung, gegebenenfalls portionsweise, bei den oben beschriebenen Temperaturen zugibt.
Andererseits kann auch eine wässrige Gluconsäurelösung unter mechanischem Rühren mit äqui valenten Mengen 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]- 3 -phenyl-propan, gegebenenfalls portionsweise, versetzt werden. Als geeignete Lösungsmittel für die beschriebene Salzbildung eignen sich vorzugsweise Wasser sowie organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise in Frage: niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, ferner Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril.
Man kann zur Umsetzung auch eine wässrige Lösung verwenden, die aus einem Gemisch aus Gluconsäure und dem Lacton der Gluconsäure besteht, bei spielsweise eine handelsübliche 500/oige Gluconsäurelösung . Bei derartigen Gemischen stellt sich in wässriger Lösung bekanntlich ein Gleichgewicht zwischen freier Gluconsäure und der Lactonform ein.
Ebenso kann man auch mit 1000/oigem Gluconsäurelacton, dann jedoch stets in Gegenwart von Wasser, arbeiten. Die Gegenwart von Wasser ist deshalb erforderlich, um die Öffnung des Lactonringes zur Bildung der Gluconsäure zu erreichen und eine mögliche Amidbildung aus Lacton und Amin zu verhindern.
Es kann weiterhin von Vorteil sein, beide Reaktionskomponenten in Gegenwart von wenig Wasser oder den erwähnten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln zusammenzugeben und gegebenenfalls unter vermindertem Druck einzuengen.
Hierbei entsteht meist ein sirupöser Rückstand, der durch anhaltendes Trocknen in ein weisses, hygroskopisches Pulver überführt werden kann, das sowohl in Wasser wie auch in anderen Lösungsmitteln löslich ist.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man das gewünschte 2 - [1, 1-Diphenyl - propyl-(3)-aminoj-3-phe- nyl-propan-gluconat auch aus Salzen des 2-[1, 1-Di- phenyl-propyl- (3)-aminol-3-phenyl -propans, z. B. dem Hydrochlorid bzw. Sulfat durch doppelte Umsetzung mit Salzen der Gluconsäure, wie dem Silbersalz bzw. dem Bariumsalz, vorteilhaft in wässriger Lösung, herstellen. Man kann dann vom schwer löslichen Silberchlorid bzw. Bariumsulfat abfiltrieren und das Filtrat in der üblichen Weise aufarbeiten.
Das 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl- propan-gluconat der angegebenen Formel kann aus den Reaktionslösungen beispielsweise durch Einengen erhalten werden. Beim Arbeiten in Wasser als alleinigem Lösungsmittel kann gegebenenfalls die wässrige Lösung des 2 - [1,1 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3- phenyl-propan-gluconats direkt für therapeutische Zwecke verwendet werden, wie sie andererseits durch Einengen oder Verdünnen direkt auf die gewünschte Konzentration gebracht werden kann.
Das gluconsaure Salz des 2-[l,l-Diphenyl-propyl (3)-amino]-3-phenyl-propans stellt eine leicht wasserlösliche, weisse hygroskopische, pulverförmige Substanz dar, die durch Einengen, vorzugsweise durch Gefriertrocknung, aus der wässrigen Lösung rein erhalten werden kann. In vielen Fällen fällt das durch einfaches Einengen aus seinen Lösungen erhaltene 2- [1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan- gluconat in sirupöser Form an; dieser Sirup ist ebenfalls in Wasser praktisch unbeschränkt löslich.
Das 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl- propan-gluconat zeichnet sich durch eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirksamkeit aus. Bei Dauerinfusion von 1,2 r/Minute kommt es im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff zu einer bedeutenden Zunahme der Coronardurchströmung, die bei Infusion von 2 y-Minute maximal wird.
Einzelinjektionen von 2,5 bis 10 y führen ebenfalls zu einer mit der Dosis zunehmenden Coronargefässerweiterung. Mit 10 y wurde die Coronardurchströmung zwischen 24 O/o und 150 O/o vermehrt. Demgegenüber wirkt Papaverin erst bei Applikation der doppelten Dosis gleich stark coronargefässerweiternd.
Kleine Dosen der Substanz wirken am Langendorffherzen leicht positiv inotrop. Das 2-[1, 1-Diphenyl- propyl- (3) - amino]-3 -phenyl-propan-gluconat besitzt auch im Versuch am isolierten durchströmten Kaninchenohr nach Kraskow-Pissemski in geringen Dosen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung; 5 y führen zu einer schwachen, 150 y zu einer sehr starken Gefässerweiterung. Bei Applikation von höheren Dosen (2 mg/kg i. v.) des Produktes kommt es am ganzen Versuchstier zu einer Senkung des Blutdmcks.
Die periphere Durchblutung wird erhöht. Die LD50 der Verbindung beträgt bei oraler Applikation im Versuch an der Maus 400 mg/kg, bei subcutaner Injektion 200 mg/kg. Diese Zahlenwerte zeigen, dass die Toxizität gegenüber der coronargefässerweiternden Wirkung ohne praktische Bedeutung ist.
Auch im klinischen Versuch besitzt das 2-[1, 1- Diphenyl-propyl- (3) - aminoj-3 -phenyl-propan - gluco- nat eine gefässerweiternde Wirkung, wobei insbesondere eine erweiternde Wirkung auf die Coronargefässe festgestellt werden kann. Durch die Gefässerweiterung wird ausserdem eine Steigerung der peripheren Durchblutung bewirkt. Die Wirkung setzt sehr rasch ein und hält im Vergleich zu den bekannten Nitroverbindungen, beispielsweise dem Tetrasalpetersäureester des Erythols lange (mehrere Stunden) an.
Als Einzeldosis werden 15-30 mg der neuen Verbindung verabreicht.
Gegenüber anderen bekannten Salzen des 2-[1,1- Diphenyl-propyl-(3 )-amino]-3 -phenyl-propans, die in allen bisher untersuchten Fällen stets nur beschränkt wasserlöslich waren, besitzt das 2-[ 1,1 -Diphenyl-pro- pyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan-gluconat den Vorteil der praktisch unbegrenzten Wasserlöslichkeit, was für seine therapeutische Verwendbarkeit, beispielsweise bei Anwendung in Form von Injektionen oder bei der oralen Applikation in Tropfenform, von grosser Bedeutung ist.
Das 2-[ 1,1 -Diphenyl-propyl-(3 )-amino]-3 -phenyl- propan-gluconat kann als solches oder unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tropfen in Frage, worin die Substanz in Wasser gelöst enthalten ist. Den Tropfen können die üblichen galenischen Zusätze und Geschmackskorrigentien zugesetzt werden. Andere galenische Zubereitungsformen sind z. B. Kapseln, die mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Trägerstoffe bereitet werden.
Beispiele:
1. a) 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure, 32,9 g (0,1 Mol) 2-Ll,l -Diphenyl-propyl- (3) - aminoj-3-phenyl- propan und 997,5 g Wasser werden unter Rühren zunächst eine Stunde auf 70-80" C, dann auf 40O C erhitzt, wobei nach etwa vier Stunden Lösung eingetreten ist. Man erhält eine klare, farblose Lösung, die 5 ovo 2-[1,1 -Diphenyl-propyl-(3 )-amino]3 -phenyl-pro- pan-gluconat enthält. b) Anstatt 19,6 g Gluconsäure kann auch eine handelsübliche Gluconsäurelösung in entsprechender Menge (z. B. 39,2 g einer 500/oigen Lösung verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure können auch 17,8 g (0,1 Mol) Gluconsäurelacton verwendet werden.
2. a) Man erhitzt 32,9 g (0,1 Mol) 2-[1,1-Diphe- nyl-propyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan und 897 g Wasser auf 80" C, lässt unter Rühren eine Lösung von 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure in 100 g Wasser zufliessen und rührt noch bei 400 C, bis eine klare Lösung entstanden ist, wozu ein Zeitraum von etwa vier Stunden erforderlich ist. b) Anstatt 19,6 g Gluconsäure kann auch eine entsprechende Menge handelsüblicher Gluconsäurelösung verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure können auch
17,8 g Gluconsäurelacton verwendet werden.
3. a) Man erhitzt eine Lösung von 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure in 997,5 g Wasser auf 70-80" C, trägt 32,9 g 2 - [1,1-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3- phenyl-propan ein, senkt nach etwa einer Stunde die Temperatur auf 40 C und rührt weiter, bis nach etwa vier Stunden Lösung eingetreten ist. b) Anstatt Gluconsäure kann auch eine handels übliche Gluconsäurelösung verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure können auch
17,8 g Gluconsäurelacton verwendet werden.
4. Anstatt 997,5 g Wasser in den Beispielen 1-3 können auch andere Mengen Wasser verwendet werden. So erhält man beispielsweise aus 17,4 g Gluconsäurelacton, 32,9 g 2-[1, 1-Diphenyl-propyl-(3)- amino]-3-phenyl-propan und 5197,5 g Wasser mittels einer der beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens 5250 g einer 10/obigen Lösung von 2-[1,1-Di- phenyl-propyl-(3 )-aminoj-3 -phenyl-propan-gluconat.
5. a) Man erhitzt 19,6 g (0,1 Mol) Gluconsäure und 400 g Wasser auf 700 C und lässt unter Rühren eine Lösung von 32,9 g (0,1 Mol) 2-[1,1-Diphenyl- propyl-(3)-amino]-3-phenyl-propan in 72,5 g Äthanol zutropfen. Dann lässt man auf 400 C abkühlen und rührt noch etwa vier Stunden, bis eine klare Lösung eingetreten ist.
Man erhält so 525 g einer 100/oigen 2- [1,1- Diphenyl-propyl-(3 )-amino]3 -phenyl-propan- gluconat-Lösung. b) Anstatt Äthanol kann auch die gleiche Menge Aceton verwendet werden. c) Anstatt Äthanol kann auch die gleiche Menge Dioxan verwendet werden. d) Anstatt Äthanol kann auch die gleiche Menge Isopropanol verwendet werden. e) Anstatt Gluconsäure gemäss den unter ad beschriebenen Ausführungsformen kann auch eine handelsübliche Gluconsäurelösung verwendet werden. f) Anstatt 19,6 g Gluconsäure gemäss den unter a-d beschriebenen Ausführungsformen können auch 17,8 g Gluconsäurelacton verwendet werden.
6. Die gemäss Beispiel 1 a) erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält 52,5 g (1000/o der Theorie) einer farblosen, hygroskopischen, pulverförmigen Substanz, die leicht in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, Aceton und Dioxan löslich ist.
Analyse: C30HsDNO, (525,620) ber. C 68,55 /o H 7,48 O/o N 2,66 O/o gef. C 68,4 /o H 7,4 O/o N 2,6 O/o
In analoger Weise erhält man das 2-[1,1-Diphe- nyl-propyl-(3)- amino]-3-phenyl-propan-gluconat in fester Form bei der Gefriertrocknung der nach den Beispielen 2-5 erhaltenen Verfahrenserzeugnisse.
7. a) 32,9 g 2-[l,l-Diphenyl-propyl-(3)-amino]-3- phenyl-propan, 17,8 g Gluconsäurelacton und 200 ml Wasser werden 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird bei 16 Torr und etwa 50 C das Wasser abdestilliert, bis das Gewicht des Rückstandes 52,5 g beträgt. Man erhält so eine glasklare, farblose, sirupartige Substanz, die leicht löslich ist in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, Aceton und Dioxan. b) Anstatt 17,8 g Gluconsäurelacton können auch
19,6 g Gluconsäure verwendet werden. c) Anstatt 19,6 g Gluconsäure kann auch die ent sprechende Menge einer handelsüblichen Glucon säurelösung verwendet werden.
Process for the preparation of 2 1, 1-diphenyl-propyl "(3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate
The present invention relates to a process for the preparation of the gluconic acid salt of 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane of the formula
EMI1.1
The product of the specified formula has very good cardiovascular activity and is extremely water-soluble. For this reason, the compound is extremely suitable for therapeutic purposes, in particular for the preparation of injection solutions and aqueous solutions for oral administration.
The process according to the invention is characterized in that equimolar amounts of 2 [1,1 1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane and gluconic acid or gluconic acid lactone or a mixture of gluconic acid or gluconic acid lactone are reacted .
You can implement z. B. perform in such a way that equimolar amounts of gluconic acid and 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] 3-phenyl-propane, expediently in the presence of solvents, can act on each other. The procedure here is to stir or shake the two reaction components with one another in a suitable solvent, advantageously in water, until a clear solution has formed, which is generally the case after several hours. It is particularly advantageous to initially carry out the reaction at an elevated temperature, expediently between 50 and 100.degree. C. and after some time, for example after an hour, to lower the temperature. The reaction is advantageously carried out at a slightly elevated temperature, for example 30 ° C. 400 C, completed.
The heating at the beginning of the reaction to 50-100 "C, preferably 70-80" C, serves primarily to achieve a better distribution of the reaction components. You can also work at room temperature; a correspondingly longer time is required here until a clear solution and thus complete salt formation has occurred. The reaction can also be carried out in such a way that the 2 - [1,1 -diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane is stirred in aqueous suspension and an aqueous gluconic acid solution, optionally in portions, at the temperatures described above.
On the other hand, equivalent amounts of 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane, optionally in portions, can also be added to an aqueous gluconic acid solution with mechanical stirring. Suitable solvents for the salt formation described are preferably water and organic, water-miscible solvents. Examples of these are: low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and also acetone, dioxane, tetrahydrofuran or acetonitrile.
An aqueous solution can also be used for the reaction which consists of a mixture of gluconic acid and the lactone of gluconic acid, for example a commercially available 500% gluconic acid solution. In such mixtures, as is known, an equilibrium is established between free gluconic acid and the lactone form in aqueous solution.
It is also possible to work with 1000% gluconic acid lactone, but then always in the presence of water. The presence of water is therefore necessary in order to achieve the opening of the lactone ring for the formation of gluconic acid and to prevent possible amide formation from lactone and amine.
It can also be advantageous to combine the two reaction components in the presence of a little water or of the water-miscible organic solvents mentioned and, if necessary, to concentrate them under reduced pressure.
This usually results in a syrupy residue that can be converted into a white, hygroscopic powder by prolonged drying, which is soluble in both water and other solvents.
According to a further embodiment of the process according to the invention, the desired 2 - [1, 1-diphenyl-propyl- (3) -aminoj-3-phenyl-propane-gluconate can also be obtained from salts of 2- [1, 1- Diphenyl-propyl- (3) -aminol-3-phenyl-propane, e.g. B. the hydrochloride or sulfate by double reaction with salts of gluconic acid, such as the silver salt or the barium salt, advantageously in aqueous solution. You can then filter off the sparingly soluble silver chloride or barium sulfate and work up the filtrate in the usual way.
The 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate of the formula given can be obtained from the reaction solutions, for example by concentration. When working in water as the sole solvent, the aqueous solution of 2 - [1,1 1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate can optionally be used directly for therapeutic purposes, as on the other hand Concentration or dilution can be brought directly to the desired concentration.
The gluconic acid salt of 2- [l, l-diphenyl-propyl (3) -amino] -3-phenyl-propane is an easily water-soluble, white, hygroscopic, powdery substance that is removed from the aqueous solution by concentration, preferably by freeze-drying can be obtained pure. In many cases, the 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate obtained from its solutions by simple concentration is obtained in syrupy form; this syrup is also practically unlimitedly soluble in water.
The 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate is characterized by very good cardiovascular activity. With a continuous infusion of 1.2 r / minute in the experiment on the isolated guinea pig heart according to Langendorff, there is a significant increase in the coronary flow, which is maximum with an infusion of 2 y-minute.
Single injections of 2.5 to 10 y also lead to coronary vasodilation, which increases with the dose. The coronary flow was increased by 10 y between 24 O / o and 150 O / o. In contrast, papaverine only has an equally strong coronary vasodilator effect when a double dose is applied.
Small doses of the substance have a slightly positive inotropic effect on the Langendorff heart. The 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate also has a pronounced vasodilator effect in small doses in an experiment on isolated rabbit ears according to Kraskow-Pissemski; 5 y lead to a weak, 150 y to a very strong vasodilation. When higher doses (2 mg / kg i.v.) Of the product are applied, the blood pressure is reduced on the whole test animal.
The peripheral blood flow is increased. The LD50 of the compound when administered orally in an experiment on mice is 400 mg / kg, and when injected subcutaneously is 200 mg / kg. These numerical values show that the toxicity in relation to the coronary vasodilator effect is of no practical importance.
In clinical trials, too, 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -aminoj-3-phenyl-propane-gluconate has a vasodilating effect, in particular an expanding effect on the coronary vessels can be determined. The vasodilatation also increases the peripheral blood flow. The effect sets in very quickly and lasts for a long time (several hours) compared to the known nitro compounds, for example the tetrasnitric acid ester of erythol.
15-30 mg of the new compound are administered as a single dose.
Compared to other known salts of 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane, which in all cases examined so far were always only partially water-soluble, the 2- [1,1 - Diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate has the advantage of practically unlimited solubility in water, which is of great importance for its therapeutic utility, for example when used in the form of injections or when administered orally in drop form Meaning is.
The 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate can be administered parenterally or orally as such or with admixture of customary pharmaceutical carriers. In the case of oral administration, preferred dosage forms are drops in which the substance is dissolved in water. The usual pharmaceutical additives and flavor corrections can be added to the drops. Other pharmaceutical preparation forms are z. B. Capsules, which are prepared with the help of the usual pharmaceutical carriers.
Examples:
1. a) 19.6 g (0.1 mol) of gluconic acid, 32.9 g (0.1 mol) of 2-Ll, 1-diphenyl-propyl- (3) -aminoj-3-phenyl-propane and 997, 5 g of water are heated, while stirring, first to 70-80 ° C. for one hour, then to 40 ° C., after which solution has occurred after about four hours. A clear, colorless solution containing 5 ovo of 2- [1,1-diphenyl -propyl- (3) -amino] 3-phenyl-propane-gluconate b) Instead of 19.6 g of gluconic acid, a commercial gluconic acid solution can also be used in the corresponding amount (e.g. 39.2 g of a 500% solution c) Instead of 19.6 g of gluconic acid, 17.8 g (0.1 mol) of gluconic acid lactone can also be used.
2. a) 32.9 g (0.1 mol) of 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane and 897 g of water are heated to 80 ° C, allows a solution of 19.6 g (0.1 mol) of gluconic acid in 100 g of water to flow in while stirring and stirs at 400 ° C. until a clear solution has formed, which requires a period of about four hours. b) Instead of 19 A corresponding amount of commercially available gluconic acid solution can also be used, 6 g of gluconic acid c) Instead of 19.6 g of gluconic acid,
17.8 g of gluconolactone can be used.
3. a) A solution of 19.6 g (0.1 mol) of gluconic acid in 997.5 g of water is heated to 70-80 ° C., 32.9 g of 2 - [1,1-diphenylpropyl- ( 3) -amino] -3-phenyl-propane, after about one hour the temperature is lowered to 40 ° C. and stirring is continued until after about four hours the solution has come in. B) Instead of gluconic acid, a commercially available gluconic acid solution can also be used ) Instead of 19.6 g of gluconic acid you can also
17.8 g of gluconolactone can be used.
4. Instead of 997.5 g of water in Examples 1-3, other amounts of water can also be used. For example, 17.4 g of gluconolactone, 32.9 g of 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane and 5197.5 g of water are obtained by means of one of the embodiments described Method 5250 g of a 10 / above solution of 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -aminoj-3-phenyl-propane-gluconate.
5. a) 19.6 g (0.1 mol) of gluconic acid and 400 g of water are heated to 700 ° C. and a solution of 32.9 g (0.1 mol) of 2- [1,1-diphenyl- propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane in 72.5 g of ethanol are added dropwise. The mixture is then allowed to cool to 400 ° C. and stirred for a further four hours until a clear solution has occurred.
This gives 525 g of a 100% 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] 3-phenyl-propane-gluconate solution. b) Instead of ethanol, the same amount of acetone can be used. c) Instead of ethanol, the same amount of dioxane can be used. d) Instead of ethanol, the same amount of isopropanol can be used. e) Instead of gluconic acid in accordance with the embodiments described under ad, a commercially available gluconic acid solution can also be used. f) Instead of 19.6 g of gluconic acid according to the embodiments described under a-d, 17.8 g of gluconic acid lactone can also be used.
6. The solution obtained according to Example 1 a) is freeze-dried. 52.5 g (1000 / o of theory) of a colorless, hygroscopic, pulverulent substance are obtained which is readily soluble in water, low molecular weight alcohols, acetone and dioxane.
Analysis: C30HsDNO, (525.620) calcd. C 68.55 / o H 7.48 O / o N 2.66 O / o found. C 68.4 / o H 7.4 O / o N 2.6 O / o
In an analogous manner, 2- [1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane-gluconate is obtained in solid form in the freeze-drying of the process products obtained according to Examples 2-5.
7. a) 32.9 g of 2- [l, l-diphenyl-propyl- (3) -amino] -3-phenyl-propane, 17.8 g of gluconolactone and 200 ml of water are heated to the boil for 30 minutes. The water is then distilled off at 16 torr and about 50 ° C. until the weight of the residue is 52.5 g. The result is a crystal clear, colorless, syrupy substance which is easily soluble in water, low molecular weight alcohols, acetone and dioxane. b) Instead of 17.8 g of gluconic acid lactone can also
19.6 g of gluconic acid can be used. c) Instead of 19.6 g of gluconic acid, the corresponding amount of a commercially available gluconic acid solution can be used.