Verfahren zur Herstellung neuer Aryl-oxy- (pyrimidyl-amino)-alkane
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aryl-oxy- (pyrimi- dyl-amino)-alkane der allgemeinen Formel I :
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m der A eme niedere AlKankette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-oder substituierte Phenylgruppe, X Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R, eine Arylgruppe oder eine durch Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Methylendioxy-, Amino-, Nitro-, Trihalogenmethyl-, Oxy-,
Merkapto-oder niedere Alkylthiogruppen substituierte Arylgruppe und R2, R. und R4 Wasserstoff oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Methylendioxy-, Amino-, Nitro-, Trihalogenmethyl-, Oxy-, Merkapto-oder niedere Alkylthiogruppen bedeutet und n 1 oder 2 ist und in welchen Aryl-oxy- (pyrimi- dyl-amino)-alkanen der Aminostickstoff an die 2und/oder 4-Stellung des Pyrimidinringes gebunden ist (vicinal-Amino-pyrimidine), wobei. die Hydroxylgruppe durch mindesten 2 und höchstens 3 Kohlen stoffatome vom Stickstoff der Aminogruppe, und die Arylgruppe durch mindestens 2 und höchstens 4 Kohlenstoffatome vom Stickstoff der Aminogruppe getrennt ist.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der Z eine Aminogruppe, der Formel-NH-X bedeutet und R2 mit Z vertauscht sein kann oder ebenfalls Z bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in der R5 ein Halogenatom und R6 eine Hydroxylgruppe, beide in Halogenhydriakonfiguration, oder R. und R6 zusammen einen Epoxydsauerstoff bedeuten, miteinander umgesetzt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen stellen in Form der freien Base im allgemeinen feste kristalline Stoffe dar, denen die Wirkung gemeinsam ist, auf das Zentralnervensystem tierischer Organismen eine Depressionswirkung auszuüben, wie nach pharmakologi schen Standardmethoden bestimmt wunde. Bei dieser pharmakologischen Prüfung erwies sich, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen als Muskelrelaxantia, als Analgetika und als Sedativa verwendet werden können.
Einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen wirken in tierischen Organismen als ausgesprochene Anästhetika.
Die einfachste, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindung, nämlich das 2 oder 4-(¯-Oxy-¯-phenyl-Ïthyl-amino)-pyrimidin besitzt die Formel
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Weitere Vertreter der nach dem erfindungsge mässen Verfahren herstellbaren, benachbart zu den Stickstoffatomen des Pyrimidinringes in der oben angegebenen Weise substituierten und deshalb im folgenden als vicinal-Pyrimidylamino-alkanc (kurz vic.
Pyrimidylamino-alkane) bezeichneten Verbindungen, welche die gleichen Wirkungen besitzen, sind beispielsweise e vic.-(α-n-Butyl-¯-oxy-¯-phenyl-Ïthyl- amino)-pyrimidin, vic.- [α-(4-Nitrobenzyl)-¯-oxy-¯- phenyl-äthylamino]-4-methyl-pyrimidin, vic.- [N- (a- methyl-ss-oxy-y-phenyl-propyl)-methylamino]-5-äthyl- pyrimidin, vic.- [¯-Oxy-¯-benzyl-γ- (3-aminophenyl)- butylamino]-5-methoxy-pyrimidin, vic.- [¯-Phenyl-γ
- oxy-d- (3, 4-methylendioxyphenyl) qbutylamino]-pyri- midin, vic.- (y-Oxy-d, a-diphenylbutylamino)-pyrimidin, vic.- (a-IsopropylTss-oxy-phenyl-atthylamitno)-pymni- din, vic.-[N-(¯-0xy-¯-phenylÏthyl)-n-butylamino]-pyrimidin, vic.- (¯-Oxy-¯-n-propylphenylÏthylamino)pyrimidin und vic.-(ss-Oxy-4-trifluor-methylphenyl- äthylamino)-5-methyl-thiopyrimidin.
Die Verwendung vicinal zweifach substituierter Aminopyrimidine liefert im Rahmen einer Umsetzung mit 2 Molen einer Verbindung der Formel III Verbindungen der Formel I, in welcher n gleich ist 2.
Die Umsetzung, bei welcher ein vic.-Aminopyrimidin mit einem durch die Phenylgruppe substituier- ten, niederen 1, 2-Alkylenoxyd oder einem entspre chenden Halogenhydrin alkyliert wird, kann innerhalb weiterer Reaktionsbedingungen vorgenommen werden. Es wurde gefunden, dass optimale Ausbeuten vorzugsweise dann erhalten werden, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem alkoholischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge einer Säure 10 bis 30 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt werden, worauf die Reaktionsmischung eingeengt wird und das Erhitzen des öligen Rückstandes etwa 2 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 120 bis 150 C weiter fortgesetzt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe können mittels eines geeigneten Veresterungsmittels in die Ester übergeführt werden. Solche Veresterungsmittel sind beispielsweise Säurechloride, wie Benzoylchlorid, die Anhydride von Alkansäuren, als da sind Essigsäure-, Propionsäure-oder Buttersäure- anhydrid, Kaliumcyanat, niedere Alkylisocyanate, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylisocyanat, N, N-Dialkylcarbamylchloride, wie z. B. N, N Dimethyl-, N,N-DiÏthyl- und N,N-Diisopropylcarba mylchlorid.
Die Carbaminsäureester der Phenyl-oxy- (vic.- pyrimidylamino)-alkane können aber auch dadurch mit Phosgen umgesetzt werden, worauf das so er haltene Zwischenprodukt mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Amin behandelt wird.
Die freien Basen k¯nnen als solche oder in Form ihrer kristallinen Säureadditionssalze verwendet werden, welche volle Aquivalente der freien Basen darstellen. Aus den freien Basen können die Säure- additionssalze hergestellt werden, und zwar derart, dass die freien Basen in an sich bekannter Weise mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-oder BromwasserstoffsÏure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie beispielsweise Methansulfonsäure oder Sithansulfonsäure umgesetzt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Aryl-oxy- (pyrimidylamino)-alkane wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
2-(¯-0xy-¯-phenyl-Ïthylamino) pyrimidin ò Hydrochlorid
Zu einer kochenden Lösung von 570 g (6, 0 Mol) von 2-Aminopyrimidin m3, 5 Liter Äthylalkohol wurden unter Rühfen 864 g (7, 2 Mol) Styroloxyd zugegeben. Die Zugabe erfolgte innerhalb eines Zeitraumes von 2, 5 Stunden, worauf die Reaktions- mischung weitere 40 Stunden gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Die gekühlte Lösung wurde mit einem ¯berschuss von in Äther gelöstem Chlorwasserstoff versetzt und über Nacht tiefgekühlt, wobei 291 g eines bei 151-158¯ C schmelzenden Produktes erhalten wurden.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol wurden 183 g 2 (¯-Oxy-¯-phenyl-Ïthylamino)-pyrimidin ò Hydrochlorid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 167-169 C besass.
Analyse :
Berechnet f r C12H14ClN3O : 14, 09 ouzo Cl.
Gefunden : 14, 12 %Cl.
Beispiel 2
2-(¯-Oxy-¯-phenyl-Ïthylamino) pyrimidin ò Hydrochlorid
Eine Lösung eines Aquivalentes von 2-Aminopyrimidin und einem Aquivalent Styrolchloridhydrin in Athanol wurde 40 Stunden lang auf einem Was serband auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das aus dem Reaktionsgemisch abgeschiedene Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Methylalkohol gereinigt.
Die gemäss Beispiel 1 und 2 ehaltenen Verbindungen sir d als Ganglien blockierende Mittel und als Sedativa brauchbar. Das 2- (-Oxy-jS-phenyl-äthyl- amino)-pyrimidin zeigte seine Ganglien blockierende Wirkung bei Messung des Flexor-Reflexes und des Linguomandibular-Reflexes an einem unter dem Einfluss eines elektrischen Stimulators stehenden Hund. Nach intravenöser Verabreichung einer Lösung des Hydrochlorids in einer Menge von 25 mg/kg Körpergewicht des Hundes konnte wÏhrend 15 bis 20 Minuten die v¯llige Blockierung des Flexor-und des Linguomandibular-Reflexes festgestellt werden.
Beim Vergleich der Wirkung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Stoffe mit Phenyramidol und Mephenesin zeigte sich, dass letztere in denselben Menge angewendet eine nur 75 I/oige, bzw. 50"/oigo Blockierung des Flexor- Reflexes und nur eine 90"/oigne, bzw, 55 %ige Blokkierung des Linguomandibular-Reflexes bewirkten.
Die Wirkung der gemäss don Beispielen 1 und 2 erhaltenen Verbindungen als Sedativa wurde an Hunden überprüft. Intravenöse Verabreichung einer Lösung der freien Base in einer Menge von 40 mg/kg Körpergwicht erzeugten eine allgemeine Anästhesie über einen Zeitraum von 6 Minuten, und es waren f r das Abklingen der Anästhesie weitere 10 Minuten erforderlich.
In der folgenden Tabelle sind die Wir kungen anderer bekannter und allgemein verwende- ter Sedativa unter ähnlichen Bedingungen angegeben : Verbindung Durchschnittliche
Dauer
Der An- des Ab ¯asthesie klingens in Minuten
Verabreichte Dosis in mg/kg Art der Verabreichung Pentobarbital 35 i. v. * 180 240 Hydroxydione 50 i. v. 23 30 Thiopental 40 i. v. 40 105 * i. v. = intravenös
Beispiel 3
2-(4-Chlor-¯-oxyphenÏthylamino)-pyrimidin ;
auch N-[¯-Oxy-¯-(4-chlor-phenyl)-Ïthyl]-2-amino pyrimidin oder (2-Pyrimidyl)-[¯-oxy-¯-(4-chlor phenyl)-dthyll-amin
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde 4-Chlorstyroloxyd mit 2-Amino-pyrimidin zum 2-(4-Chlor-¯-oxyphenÏthylamino)-pyrimidin umgesetzt, das in Form seines Hydrochlorids isoliert wurde.
Beispiel 4
2-[¯-(N-¯thyl-carbamyloxy)-¯-phenyl-Ïthylamino] pyrimidin
Zu einer Lösung von 8, 0 g (0, 04 Mol) der freien Base des gemäss Beispiel l hergestellten Produktes in 10 ccm Benzol wurden 5, 7 g (0, 08 Mol) Äthylisocyanat gegeben und die Mischung eine Stunde am Wasserbad erwärmt. Die feste Reaktionsmischung lieferte nach Umkristallisieren aus Benzol mit 63%iger Ausbeute 6, 6 g 2- [#- (N-Athyl-carbamyl- oxy)-p-phenyl-äthyl-amino]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 164-165 C.
Analyse :
Berechnet für Ct, 8N4O2: 4,89% N (basisch)
Gefunden : 4, 84 I/o N Bai Behandlung der in einem Athylacetat-BIenzol- Gemisch gelösten Base mit einem Ubersohuss an in Ather gelösben Chlorwasserstoffes und nach Ein engung des erhaltenen Gemisches im Vakuum wurde als Rückstand ein gelbes Öl erhalten, das aus einem Isopropylalkohol-Ather-Gemisch umkristallisiert 2 [fl- (N-¯thyl-carbamyloxy)-¯-phenyl-Ïthylamino] pyrimidin-Hydrochlorid-Va H20 in Form eines weissen hygroskopischen Pulvers lieferte, das einen Schmelzpunkt von 101-103¯ C besass.
Analyse :
Berechnet für C15H19CIN4O2 ò 1/2H2O :
54, 30% C 6, 08 I/o H 10, 69 /o Cl 2, 7% H2O
Gefunden :
53, 72 5, 82 10, 40 4, 2
Die nach der in diesem Beispiel angegebenen Arbeitsweise erhaltenen Verbindungen sind als Anal getika, intei-neuronale Blocker und auch als Depressoren f r das Zentralnervensystem brauchbar. Eine Lösung des Salzes 2-[ss-(N-Äthyl-carbamyloxy)-ss- phenyl-Ïthylamino]-pyrimidin Hydrochlorid-1/2 H2O bewirkte, in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht Mäusen verabreicht, eine Zunahme der Reaktionszeit der MÏuse gegenüber einer durch Einwirkung von Wärmestrahlung auf die Hinterläufe erzeugten Schmerzempfindung von 38 /o.
Eine Lösung des Hydrochlorids bewirkte, in emer Menge von 20 mg/kg Körpergewicht Hunden intraven¯s verabreicht eine vollständige Blockierung so- wohl des Flexor-Reflexes als auch des Linguomandi- bular-Reflexes des Hundes.
Die Depressionswirkung der nach diesem Beispiel hergestellten Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurde durch Bestimmung der moto rischen Tätigkeit von Mäusen ermittelt.
Zu diesem Zwecke wird eine in Brit. J. Pharmacol. 8 : 46 (1953) beschriebene abgeänderte Methode von Dews angewendet. Die Anzabl der Bewegungen einer Maus nach Verabreichung der Droge wird mit der Anzahl der Bewegungen der unbehandelten Maus in Verhältnis gesetzt, und dieses Verhältnis (Rv) gibt einen Hinweis auf die Tätigkeit der motorischen Nerven. Eine weitere Methode besteht darin, den Tieren ein Stimulans f r das Zentralnervensystem zu verab- reichen und dann die zu prüfende Droge zu verabreichen. Das Verhältnis (Rs) der Tätigkeit der mit dem Stimulans behandelten Maus zur Tätigkeit der nicht behandelten Maus gibt einen Hinweis f r die Stimulierung der motorischen Nerven.
Mit beiden Verhältniszahlen ergibt sich bei einem Wert f r R grösser als 1 eine stimulierende Wirkung auf die Maus und bei einem Wert f r R kleiner als 1 eine Depres sionswirkung auf die Maus. Das gemäss diesem Beispiel erhaltene Hydrochlorid zeigt in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht der Maus, der Maus intraperitoneal verabreicht einen Wert für Rv von 0, 7 und bei einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht einen Wert für Rs von 0, 5 Meprobamate, in Vergleichs- versuchen in derselben Dosis angewendet, liefert einen Wert far Rv von 0, 9 und in einer Menge von 100 mg/kg Körpergewicht angewendet einen Wert für Rs von 0, 3.
Beispiel S
2-[¯-(Butyryloxy)-¯-phenyl-Ïthylamino] pyrimidin
Ein Aquivalent 2- (-0xy-j6-phenyl-äthylamino)- pyrimidm wurde, in Dimethylcellosolve gelöst, und in Gegenwart von Kaliumkarbonat mit einem Aqui- valent Butyrylchlorid zum 2-[ss-(Butyryloxy)-ss-phenyl- äthylamino]-pyrimidin umgesetzt. Diese Verbindung wurde in Form ihres Hydrochlorids isoliert.
Beispiel 6
2-(ss-Oxy-ss-phenyl-äthylamino)- pyrimidin-Hydrochlorid
Im Rahmen dieses Beispiels wird eine Verbesserung der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise ber schrieben. Eine kochende Lösung von 570 g (6 Mol) 2-Aminopyrimidin in 2 Liter Athanol wurde mit 27 ccm 37"/tige Salzsäurb (0, 3 Mol) versetzt, und dieser Mischung wurden sodann tropfenweise unter Rühren 864 g (7, 2 Mol) Styroloxyd zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Stunden unter Rückfluss gekocht, sodann im Vakuum konzentriert, und der ölige R ckstand wurde sodann 3, 5 Stunden auf 120 bis 130 C erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wurde in Methanol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit in Ather gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert und sodann ge kilt. Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus Methanol ergab mit 32"/piger Ausbeute 488 g 2- (¯-Oxy-¯-phenyl-Ïthylamino)-pyrimidin Hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 167 bis 169 C aufwies. Die oben angegebene Arbeitsweise wurde unter Verwendung anderer Säuren zur Einstellung des sauren Reaktionsmilieus wiederholt, wobei gleich- wertige Ergebnisse erzielt wurden.
Process for the preparation of new aryl-oxy- (pyrimidyl-amino) -alkanes
The present invention relates to a process for the preparation of new aryl-oxy- (pyrimidyl-amino) alkanes of the general formula I:
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m der A eme lower alkan chain with 2 to 4 carbon atoms, Y hydrogen, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a phenyl or substituted phenyl group, X hydrogen or a lower alkyl group, R, an aryl group or a halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy groups, methylenedioxy, amino, nitro, trihalomethyl, oxy,
Mercapto or lower alkylthio groups substituted aryl groups and R2, R. and R4 hydrogen or halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, methylenedioxy, amino, nitro, trihalomethyl, oxy, mercapto or lower alkylthio groups and n denotes 1 or 2 and in which aryl-oxy- (pyrimidyl-amino) -alkanes the amino nitrogen is bound to the 2 and / or 4-position of the pyrimidine ring (vicinal amino pyrimidines), where. the hydroxyl group is separated from the nitrogen of the amino group by at least 2 and at most 3 carbon atoms, and the aryl group is separated from the nitrogen of the amino group by at least 2 and at most 4 carbon atoms.
According to the invention, these compounds are prepared in that a compound of the general formula II:
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in which Z denotes an amino group of the formula -NH-X and R2 can be exchanged for Z or also denotes Z, with a compound of the general formula III:
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in which R5 is a halogen atom and R6 is a hydroxyl group, both in the halohydria configuration, or R. and R6 together are an epoxy oxygen, are reacted with one another.
The compounds which can be prepared by the process according to the invention are generally solid crystalline substances in the form of the free base which have the common effect of exerting a depression effect on the central nervous system of animal organisms, as determined by standard pharmacological methods. In this pharmacological test it was found that the compounds which can be prepared by the process according to the invention can be used as muscle relaxants, as analgesics and as sedatives.
Some of the compounds which can be prepared by the process according to the invention act as pronounced anesthetics in animal organisms.
The simplest compound which can be prepared by the process according to the invention, namely 2 or 4- (¯-oxy-¯-phenyl-ethyl-amino) -pyrimidine, has the formula
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Further representatives of those which can be prepared by the process according to the invention, are substituted adjacent to the nitrogen atoms of the pyrimidine ring in the manner indicated above and are therefore referred to below as vicinal-pyrimidylamino-alkane (vic.
Pyrimidylamino-alkanes) which have the same effects are, for example, e vic .- (α-n-butyl-¯-oxy-¯-phenyl-aminothyl-amino) -pyrimidine, vic.- [α-( 4-nitrobenzyl) -¯-oxy-¯-phenyl-ethylamino] -4-methyl-pyrimidine, vic.- [N- (a-methyl-ss-oxy-y-phenyl-propyl) -methylamino] -5-ethyl - pyrimidine, vic.- [¯-oxy-¯-benzyl- γ - (3-aminophenyl) - butylamino] -5-methoxy-pyrimidine, vic.- [¯-phenyl- γ;
- oxy-d- (3, 4-methylenedioxyphenyl) qbutylamino] -pyrimidine, vic.- (y-Oxy-d, a-diphenylbutylamino) -pyrimidine, vic.- (a-IsopropylTss-oxy-phenyl-atthylamitno) -pymnidine, vic .- [N- (¯-0xy-¯-phenylÏthyl) -n-butylamino] -pyrimidine, vic.- (¯-oxy-¯-n-propylphenylÏthylamino) pyrimidine and vic .- (ss- Oxy-4-trifluoro-methylphenyl-ethylamino) -5-methyl-thiopyrimidine.
The use of vicinally disubstituted aminopyrimidines yields compounds of the formula I in which n is equal to 2 in the context of a reaction with 2 moles of a compound of the formula III.
The reaction in which a vic-aminopyrimidine is alkylated with a phenyl-substituted lower 1,2-alkylene oxide or a corresponding halohydrin can be carried out within further reaction conditions. It has been found that optimal yields are preferably obtained when the reactants are heated to reflux temperature in an alcoholic solvent and in the presence of a catalytically active amount of an acid for 10 to 30 hours, after which the reaction mixture is concentrated and the heating of the oily residue for about 2 hours to 5 hours at a temperature of about 120 to 150 C is further continued.
The compounds with a free hydroxyl group prepared by the process according to the invention can be converted into the esters by means of a suitable esterifying agent. Such esterifying agents are, for example, acid chlorides, such as benzoyl chloride, the anhydrides of alkanoic acids, such as acetic acid, propionic acid or butyric anhydride, potassium cyanate, lower alkyl isocyanates, such as. B. methyl, ethyl, propyl or butyl isocyanate, N, N-dialkylcarbamyl chlorides, such as. B. N, N dimethyl, N, N-DiÏthyl- and N, N-Diisopropylcarba mylchlorid.
The carbamic acid esters of the phenyl-oxy- (vic.-pyrimidylamino) -alkanes can also be reacted with phosgene, whereupon the intermediate product thus obtained is treated with ammonia or a suitable primary or secondary amine.
The free bases can be used as such or in the form of their crystalline acid addition salts, which are full equivalents of the free bases. The acid addition salts can be prepared from the free bases in such a way that the free bases in a manner known per se with an inorganic acid such as hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid or sithanesulfonic acid implemented.
The process according to the invention for the preparation of the new aryl-oxy- (pyrimidylamino) -alkanes is explained in more detail below with reference to working examples.
example 1
2- (¯-0xy-¯-phenyl-Ïthylamino) pyrimidine ò hydrochloride
To a boiling solution of 570 g (6.0 mol) of 2-aminopyrimidine m3, 5 liters of ethyl alcohol, 864 g (7.2 mol) of styrene oxide were added with stirring. The addition took place over a period of 2.5 hours, after which the reaction mixture was stirred for a further 40 hours and heated to reflux temperature. The cooled solution was treated with an excess of hydrogen chloride dissolved in ether and deep-frozen overnight, 291 g of a product melting at 151-158 ° C. being obtained.
After two recrystallization from methyl alcohol, 183 g of 2 (¯-oxy-¯-phenyl-Ïthylamino) -pyrimidine ò hydrochloride were obtained, which had a melting point of 167-169 ° C.
Analysis:
Calculated for C12H14ClN3O: 14.09 ouzo Cl.
Found: 14.12% Cl.
Example 2
2- (¯-Oxy-¯-phenyl-Ïthylamino) pyrimidine ò hydrochloride
A solution of one equivalent of 2-aminopyrimidine and one equivalent of styrene chloride hydrin in ethanol was heated to reflux temperature on a water band for 40 hours. The product separated out from the reaction mixture was purified by recrystallization from methyl alcohol.
The compounds obtained according to Examples 1 and 2 can be used as ganglia-blocking agents and as sedatives. 2- (-Oxy-jS-phenyl-ethyl-amino) -pyrimidine showed its ganglion-blocking effect when the flexor reflex and the linguomandibular reflex were measured on a dog under the influence of an electrical stimulator. After intravenous administration of a solution of the hydrochloride in an amount of 25 mg / kg body weight of the dog, the complete blockage of the flexor and linguomandibular reflexes could be determined for 15 to 20 minutes.
When comparing the effect of the substances produced by the process according to the invention with phenyramidol and mephenesin, it was found that the latter, when used in the same amount, only blocked the flexor reflex by 75% or 50% and only 90%, and 55% blockage of the linguomandibular reflex.
The action of the compounds obtained according to Examples 1 and 2 as sedatives was tested on dogs. Intravenous administration of a free base solution in an amount of 40 mg / kg body weight produced general anesthesia for 6 minutes and required an additional 10 minutes for the anesthesia to subside.
The following table shows the effects of other known and commonly used sedatives under similar conditions: Compound Average
Duration
The anesthesia will sound in minutes
Dose administered in mg / kg Method of administration Pentobarbital 35 i. v. * 180 240 hydroxydione 50 i.v. v. 23 30 thiopental 40 i. v. 40 105 * i. v. = intravenous
Example 3
2- (4-chloro-¯-oxyphenÏthylamino) pyrimidine;
also N- [¯-oxy-¯- (4-chloro-phenyl) -Ïthyl] -2-amino pyrimidine or (2-pyrimidyl) - [¯-oxy-¯- (4-chlorophenyl) -dthyll-amine
According to the procedure given in Example 1, 4-chlorostyrene oxide was reacted with 2-aminopyrimidine to give 2- (4-chloro-¯-oxyphenÏthylamino) pyrimidine, which was isolated in the form of its hydrochloride.
Example 4
2- [¯- (N-¯thyl-carbamyloxy) -¯-phenyl-Ïthylamino] pyrimidine
To a solution of 8.0 g (0.04 mol) of the free base of the product prepared according to Example 1 in 10 cc of benzene, 5.7 g (0.08 mol) of ethyl isocyanate were added and the mixture was heated on a water bath for one hour. After recrystallization from benzene, the solid reaction mixture gave, in a 63% yield, 6.6 g of 2- [- (N-ethyl-carbamyl-oxy) -p-phenyl-ethyl-amino] -pyrimidine with a melting point of 164-165 C.
Analysis:
Calculated for Ct, 8N4O2: 4.89% N (basic)
Found: 4.84 I / o N Bai treatment of the base dissolved in an ethyl acetate-benzene mixture with an excess of hydrogen chloride dissolved in ether and after concentration of the mixture obtained in vacuo, a yellow oil was obtained as residue, which was obtained from an isopropyl alcohol -Aether mixture recrystallized 2 [fl- (N-¯thyl-carbamyloxy) -¯-phenyl-Ïthylamino] pyrimidine hydrochloride Va H20 in the form of a white hygroscopic powder, which had a melting point of 101-103¯ C.
Analysis:
Calculated for C15H19CIN4O2 ò 1 / 2H2O:
54.30% C 6.08 I / o H 10.69 / o Cl 2, 7% H2O
Found :
53, 72 5, 82 10, 40 4, 2
The compounds obtained by the procedure given in this example can be used as analgesics, intra-neuronal blockers and also as depressors for the central nervous system. A solution of the salt 2- [ss- (N-ethyl-carbamyloxy) -ss-phenyl-ethylamino] -pyrimidine hydrochloride-1/2 H2O, administered to mice in an amount of 5 mg / kg body weight, caused an increase in the reaction time of the MÏuse compared to a pain sensation of 38% caused by the action of thermal radiation on the hind legs.
A solution of the hydrochloride, administered intravenously to dogs in an amount of 20 mg / kg body weight, completely blocked both the flexor reflex and the linguomandibular reflex of the dog.
The depression effect of the compounds prepared according to this example on the central nervous system was determined by determining the motor activity of mice.
For this purpose a in Brit. J. Pharmacol. 8: 46 (1953) was used as modified by Dews. The number of movements of a mouse after administration of the drug is related to the number of movements of the untreated mouse, and this ratio (Rv) gives an indication of the activity of the motor nerves. Another method is to give the animals a central nervous system stimulant and then administer the drug to be tested. The ratio (Rs) of the activity of the mouse treated with the stimulant to the activity of the untreated mouse gives an indication of the stimulation of the motor nerves.
With both ratios, a value for r R greater than 1 results in a stimulating effect on the mouse and a value for r R less than 1 results in a depression effect on the mouse. The hydrochloride obtained according to this example shows in an amount of 50 mg / kg body weight of the mouse, administered intraperitoneally to the mouse a value for Rv of 0.7 and at a dose of 25 mg / kg body weight a value for Rs of 0.5 Meprobamate , used in comparative tests at the same dose, gives a value for Rv of 0.9 and applied in an amount of 100 mg / kg body weight gives a value for Rs of 0.3.
Example p
2- [¯- (Butyryloxy) -¯-phenyl-Ïthylamino] pyrimidine
One equivalent of 2- (-0xy-j6-phenyl-ethylamino) -pyrimide was dissolved in dimethylcellosolve, and in the presence of potassium carbonate with one equivalent of butyryl chloride to give 2- [ss- (butyryloxy) -ss-phenyl- äthylamino] - pyrimidine implemented. This compound was isolated in the form of its hydrochloride.
Example 6
2- (ss-Oxy-ss-phenyl-ethylamino) -pyrimidine hydrochloride
In the context of this example, an improvement in the procedure given in Example 1 is described. A boiling solution of 570 g (6 mol) of 2-aminopyrimidine in 2 liters of ethanol was admixed with 27 ccm of 37 "hydrochloric acid (0.3 mol), and 864 g (7.2 mol) of this mixture were then added dropwise with stirring. The solution was refluxed for 30 hours, then concentrated in vacuo, and the oily residue was then heated to 120 to 130 ° C. for 3.5 hours.
The resulting mixture was taken up in methanol and the resulting solution acidified with hydrogen chloride dissolved in ether and then kilted. Recrystallization of the resulting precipitate from methanol gave 488 g of 2- (¯-oxy-¯-phenyl-Ïthylamino) pyrimidine hydrochloride, which had a melting point of 167 to 169 ° C., with a 32 "/ piger yield. The procedure given above was carried out using others Repeated acids to adjust the acidic reaction environment, with equivalent results being achieved.