Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen
Die vorliegende Erfindung betnifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ri Fluor, Chlor oder Brom, R2 niederes Alkyl und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen, R4 eine Methoxy-oder Benzyloxygruppe bezeichnet, m den Wert 0, 1, 2 oder 3 und n den Wert 1, 2 oder 3 bedeuten und X ein divalentes Kohlenwasserstoffradikal mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt, dessen Valenzen durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, mit einem einen niederen Alkylrest abgebenden Alky- lierungsmittel umsetzt,
das gewonnene quatemäre Salz bzw. die aus diesem Salz freigesetzte, quaternäre Base erhitzt und die erhaltene Verbindung der Formel
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worin R5 eine niedere Atkylgruppe bezeichnet, unter gleichzeitiger Vberfiihrung einer allfällig vorhandenen Benzyloxygruppe R4 in die Hydroxygruppe, hydriert. Das so erhaltene Hydrierungsprodukt, das tertiäre Amin der Formel
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worin R6 Methoxy oder Hydroxy bedeutet, kann, falls erwünscht, in ein Säuresalz übergeführt werden.
Die niederen Alkylreste R2, R3 und R5 in obigen Formeln stellen z. B. solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, wie die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylgruppe. Athylen und Isopropylen sind Beispiele eines divalenten Kohlenwasserstoff- radikals X. Besonders interessante Verbindungen werden erhalten, wenn in den substituierten Isochinolinen I R2 MethyI, R3 Wasserstoff, R4 je Methoxy in den Stellungen 6 und 7 und X Äthylen bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I sind zum Teil bekannt und können z. B. dadurch hergestellt werden, dal3 man ein im aromatischen Ring entsprechend substituiertes ss-Phenäthyl- amin, welches in a-StelIungeine Alkylgruppe tragen kann, mit einer entsprechenden, gegebenenfalls in a-und bzw. oder, 8-Stellung alkylierten Phenylpropionsäure kondensiert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden l-Phenylalkyl-3, 4-dihydro-isochino- lin-Derivat cyclisiert, letzteres reduziert und das entstandene substituierte Tetrahydroisochinolin am Stickstoffatom alkyliert.
l-Phenäthyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydro-isochinoline, deren Phenylgruppe durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert ist, wie l- (4-Ch ! or-phenäthyl)- oder 1-(3, SDichIor-phenäthyl)-2-methyl-6, 7 dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-dsochinolin, stellen bevorzugte Ausgangsmaterialien dar.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden als Quaternisierungsmittel z. B. niedere Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Athylbromid, Propyljodid oder Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, verwendet. Die Quaternisierung mit Methylgruppen liefernden Aktivierungsmitteln ist bevorzugt. Die Quaternisierung wird zweckmässiger- weise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Essigester, durchgeführt. Eine geeignete Ausführungsform besteht z. B. darin, dass man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I mit einer äquivalenten Menge des Alkylierungsmittels mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehenlässt.
Die quatemären Salze fallen dabei in der Regel aus und stellen meist kristalline Verbindungen dar.
Anstelle der so gewonnenen quatemären Salze können auch die daraus freigesetzten quaternären Basen durch Erhitzen in die Verbindungen der Formel II übergeführt werden. Die quaternÏren Basen können aus den quaternären Salzen durch Behandlung mit Silberoxyd, vorzugsweise in alkoholisch- wässriger Lösung, erhalten werden. Das nach Abfiltrieren der unlöslichen Silbersalze und Einengen des Lösungsmittelgemisches erhaltene, meist ölige quaternäre Hydroxyd wird anschliessend der Pyrolyse unterworfen, wodurch unter Ringöffnung die Verbindungen der allgemeinen Formel II gebildet werden. Als Pyrolysetemperatur wird zweckmässigerweise eine Temperatur angewandt, welche zwischen 100 und 200 liegt.
Bei einer Temperatur von 150 bis 170 hat sich die Pyrolyse als besonders gut durchführbar erwiesen. Die direkte tYberführung der quatemären Salze in deren Abbauprodukte der Formel II durch Erhitzen der ersteren kann in : alkalisch-wϯrigem Milieu, z. B. durch mehrstün- diges Kochen in 10 % iger wässriger Natronlauge unter Rückfluss, durchgeführt werden.
Für die Hydrierung der Kohlenstoff-Doppelbin- dung in der Seitenkette der Abbauprodukte der Formel II kann man verschiedene Reduktionsmethoden anwenden, von denen jedoch die katalytische Hy- drierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle usw., besonders geeignet ist. Sowohl die freie Base wie auch geeignete Säureadditionssalze, z. B. deren Hydrohalogenide, können hydriert werden, wobei man zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Athanol, oder wässrigem Alkohol, Essigester oder Wasser, arbeitet. Die Hydrierung findet schon bei Raumtemperatur und Normaldruck statt.
Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II, worin R eine Benzyloxygruppe darstellt, führt unter Debenzylie- rung zu Produkten der Formel III, worin Rs eine Hydroxygruppe bedeutet. Diese gleichzeitige Debenzylierung geschieht in der Regel in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, z. B. Palladium oder palladiumhaltiger Katalysatoren, wie Palladiummoor, Palladiumkohle usw.
Die erfindungsgemäss erhältlichen tertiären Amine der Formel III stellen in den meisten Fällen farblose bis leicht gelbgefärbte Ole dar, die im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können. Sie können durch Zugabe einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., oder einer organischen Säure, wie z. B. Fumarsäure, Weinsäure, Zitronen- säure, Methansulfonsäure usw. in deren Salze über- geführt werden.
Die Verfahrensprodukte besitzen zum mindesten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Dieses entspricht dem Kohlenstoff-Ringatom Ci des Isochinolinkernes der Ausgangsverbindungen I. Falls X eine verzweigte Kohlenstoffkette bedeutet, können weitere Asymmetriezentren entstehen. Verwendet man als Ausgangssubstanz eine rac. Verbindung, erhält man ein rac. Endprodukt. Oft ist es wünschenswert, die Endprodukte in Form ihrer optischen Antipoden herzustellen. Dies kann z. B. dadurch geschehen, dass man optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet, oder dal3 man unter Verwendung von rac.
Ausgangsmaterial eine Auftrennung in die optischen Antipoden, zu beliebigem Zeitpunkt nach erfolgtem Hofmannschem Abbau vornimmt. Eine solche Auftrennung kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit einer optisch aktiven Säure, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure oder D-Campher- sulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte sowie deren Salze besitzen analgetische, spasmolytische, hustenlindernde bzw. blutdrucksenkende Wirkungen. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mi schung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel I
10 g 1- (4-Chlorphenäthyl)-2-methyl-6, 7-di methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin werden in
150 ml Aceton unter Erwärmen gelöst und mit 4, 1 g Methyljodid versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird vom sich gebildeten Niederschlag abfiltriert und derselbe aus Methanol-Äther umgelöst. Man erhält 12, 4 g des Methojodides vom Schmelzpunkt 196-198 . UV-Absorptionsmaxima (in Äthanol) bei 280 und 284 m?; ? = 3680 und 3710.
12, 4 g 1-(4-ChlorphenÏthyl)-2,2-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinoliniumjodid werden in 150 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man 15 ml Wasser und 13 g Silberoxyd und schüttelt die Mischung während 4 Stunden bei Raum- temperatur. Man filtriert, engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und erhitzt den öligen Rückstand während 30 Minuten auf 150-170 Badtemperatur. Nach dem Erkalten nimmt man in Ather auf und extrahiert die basischen Anteile mit 2n Schwefelsäure. Durch Zusatz von verdünnter Na tronlauge bis zur alkalischen Reaktion des Schwefel- säureextraktes werden die basischen Anteile ausge- fällt und in Äther aufgenommen.
Der nach dem Trocknen und Einengen der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand liefert nach der Destillation im Hochvakuum 8, 8 g
1-(2-Vinyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)-1- dimethylamino-3- (4-chlor-phenyl)-propan in Form eines hellgelben ) les vom Siedepunkt 163 bis 165¯/0, 015 mm. UV-Absorptionsmaxima bei 260 und 292 m, u; ? = 13 760 und 3870 (in Athanol).
Das durch Umsatz mit Methyljodid erhältliche Methojodid zeigt einen Schmelzpunkt von 138 bis 139 . Das D-Camphersulfonat der rac. tertiÏren Base schmilzt bei 202-203 .
Zwecks Reduktion der Vinylgruppe werden 2, 0 g der obigen tertiären Base in 50 ml Methanol gelöst und über 40 mg Platinoxyd hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destil liert. Man erhält 1, 8 g
1-(2-Athyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)-1-dimethyl- amino-3- (4-chlor-phenyl)-propan vom Siedepunkt 155-157¯/0, 015 mm. W-Absorp- tionsmaximum bei 284 mu ; e = 3810 (in Athanol).
Das in Acetonlösung bereitete D-Camphersulfonat der rac. Base schmilzt bei 208-209 .
Beispiel 2
Wird (+)-1-(4-Chlor-phenÏthyl)-2-methyl-6, 7dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin [Siede- punkt 196-198 /0, 06 mm ; [a] 25D = 17,9¯ (c = 1, 0 in Methanol) ; hergestellt aus dem Racemat nach den Angaben in Helv. Chim. Acta 43, 1472 (1960)] den in Beispiel I beschriebenen Reaktionsfolgen unterworfen, so erhält man folgende Produkte (+)-1- (4-Chlor-phenäthyl)-2, 2-dimethyl
6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro isochinoliniumjodid vom Schmelzpunkt 98-100 (aus Wasser) ; [a] D = + 16 (c = 1 in Methanol).
(-)-l-(2-Äthyl-4,5-dimethoxy-phenyI)-l- dimethylamino-3- (4-chlor-phenyl)-propan, welches bei einer Badtemperatur von 200 /0, 02 mm überdestilliert. [a] 22D =-12, 4 (c = 1, 4inMethanol).
Das in Acetonlösung bereitete (+)-Camphersu] fonat schmilzt bei 164-165 ; [a] r3 = + 16, 4 (c = 1 in Methanol).
Beispiel 3
Wird 1-(3, 4-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolgen unterworfen, so erhält man folgende Produkte : 1- (3, 4-Dichlor-phenäthyl)-2, 2-dimathyl-6, 7 dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolinium- jodidvom Schmelzpunkt 180-181¯ (aus Methanol/¯ther).
UV-Absorptionsmaximum bei 282 m, u; ? = 4010 (in Athanol). l-(2-VinyI-4,5-dimethoxy-phcnyl)-l-dimethyl- amino-3- (3, 4-dichlor-phenyl)-propan vom Siedepunktl89-191 /0, lmm. W-Absorptions- maxima bei 262 und 295 m?; ? = 13 100 und 3810 (m ¯thanol).
1- (2-Athyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)-1-dimethyl amino-3- (3, 4-dichlor-phenyl)-propan vom Siedepunkt 190-192 /0, 07 mm. UV-Absorp- tionsmaxima bei 282 und 288 m, u (Schulter) ; s = 3890 und 3180 (in Äthanol). Das D-Camphersulfonat der rac. Base schmilzt bei 207-208 .
Beispiel 4
Wird (+)-1- (3, 4-Dichlor-phenathyl)-2-metliyl- 6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin [Schmelzpunkt 55-56 ; [a] 26 = + 11, 0 (c = 1, 0 in Methanol] der in Beispiel 1 beschriebenen Reak- tionsfolgen unterworfen, so erhält man folgende Produkte
1-(2-VinylA, 5-dimethoxy-phenyl)-1-dimethyl- amino-3-(3, 4-dichlor-phenyl)-propan vom Siedepunkt 175-179 /0, 01 mm ; [a] 24D = -12,5 (c = 1,0 in Methanol).
(-)-1-(2-¯thyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-1 dimethylamino-3- (3, 4-dj. chlor-phenyl)-propan vom Siedepunkt 176-178 /0, 01 mm ; [a] =-13, 3 (c = 1, 0 in Methanol).
Beispiel S
Wird 1- (4-Chlor-phenäthyl)-2, 3-dimethyl-6, 7-di- methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolgen unterworfen, so erhält man
1-(2-n-Propyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-1 dimethylamino-3- (4-chlor-phenyl)-propan vom Siedepunkt 155-160 /0, 01 mm ; W-Absorp- tionsmaxima (in Athanol) bei 278 und 283 m?; je 3390.
Beispiel 6
Wird 1 - PhenÏthyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin den in Beispiel 1 be schriebenen Reaktibnsfolgen unterworfen, so erhält man folgende Produkte : l-PhenäthyI-2, 2-dimethyl-6, 7-dimethoxy-
1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinoliniumjodid,
Schmelzpunkt 154-157 ; 1-(2-Vinyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)-1- dimethylanuno-3-phenyl-propan, Siedepunkt 153-155 /0, 02 mm ; n20= 1, 5758 ;
1-(2-¯thyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-1 dimethylamino-3-phenyl-propan,
Siedepunkt 151-152¯/0, 02 mm ; UV-Absorptionsmaxima bei 281 (Schulter),
284 und 288 mlt (Schulter) ;
e = 3335, 3420 und 3080 (in Äthanol) ; n D= I, 5527 ; das D-Camphersulfonat der rac. Base schmilzt beil 168-169 .
Process for the preparation of tertiary amines
The present invention relates to a process for the preparation of tertiary amines, which is characterized in that a compound of the formula
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where Ri is fluorine, chlorine or bromine, R2 is lower alkyl and R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is a methoxy or benzyloxy group, m is 0, 1, 2 or 3 and n is 1, 2 or 3 and X is a represents a divalent hydrocarbon radical with two or more carbon atoms, the valences of which are separated from one another by two carbon atoms, with an alkylating agent donating a lower alkyl radical,
the quaternary salt obtained or the quaternary base released from this salt is heated and the compound of the formula obtained is heated
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where R5 denotes a lower alkyl group, with simultaneous conversion of any benzyloxy group R4 into the hydroxyl group, hydrogenated. The hydrogenation product thus obtained, the tertiary amine of the formula
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in which R6 is methoxy or hydroxy can, if desired, be converted into an acid salt.
The lower alkyl radicals R2, R3 and R5 in the above formulas represent z. B. are those with 1-4 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group. Ethylene and isopropylene are examples of a divalent hydrocarbon radical X. Compounds of particular interest are obtained if, in the substituted isoquinolines, I, R2, is methyl, R3 is hydrogen, R4 is methoxy in positions 6 and 7 and X is ethylene.
Some of the starting compounds of the general formula I are known and can, for. B. be prepared by dal3 a correspondingly substituted in the aromatic ring β-phenethylamine, which can carry an alkyl group in the a-position, with a corresponding phenylpropionic acid, optionally alkylated in the a- and / or 8-position, which Acid amide formed cyclized to the corresponding l-phenylalkyl-3, 4-dihydro-isoquinoline derivative, the latter reduced and the resulting substituted tetrahydroisoquinoline alkylated on the nitrogen atom.
l-Phenethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydro-isoquinolines, the phenyl group of which is substituted by 1 or 2 halogen atoms, such as 1- (4-chloro-phenethyl) - or 1- (3, S-dichlorophenethyl) -2-methyl-6, 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-dsoquinoline are preferred starting materials.
In the first stage of the inventive method, the quaternizing agent z. B. lower alkyl halides such as methyl iodide, ethyl bromide, propyl iodide or dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate, are used. Quaternization with activating agents which provide methyl groups is preferred. The quaternization is expediently carried out in a suitable organic solvent, such as acetone or ethyl acetate. A suitable embodiment is e.g. B. in that the starting compounds of the general formula I are allowed to stand for several hours at room temperature with an equivalent amount of the alkylating agent.
The quaternary salts usually precipitate and are mostly crystalline compounds.
Instead of the quaternary salts obtained in this way, the quaternary bases released therefrom can also be converted into the compounds of the formula II by heating. The quaternary bases can be obtained from the quaternary salts by treatment with silver oxide, preferably in an alcoholic aqueous solution. The mostly oily quaternary hydroxide obtained after filtering off the insoluble silver salts and concentrating the solvent mixture is then subjected to pyrolysis, whereby the compounds of general formula II are formed with ring opening. A temperature which is between 100 and 200 is expediently used as the pyrolysis temperature.
At a temperature of 150 to 170, pyrolysis has proven to be particularly easy to carry out. The direct conversion of the quaternary salts into their degradation products of the formula II by heating the former can be carried out in: an alkaline-aqueous medium, e.g. B. by boiling for several hours in 10% aqueous sodium hydroxide solution under reflux.
Various reduction methods can be used for the hydrogenation of the carbon double bond in the side chain of the degradation products of the formula II, but one of these methods involves catalytic hydrogenation in the presence of a metal catalyst, such as B. Raney nickel, platinum oxide, palladium carbon, etc., is particularly suitable. Both the free base and suitable acid addition salts, e.g. B. their hydrohalides can be hydrogenated, advantageously in a suitable solvent such as an alcohol, for. B. methanol or ethanol, or aqueous alcohol, ethyl acetate or water works. The hydrogenation takes place at room temperature and normal pressure.
The hydrogenation of compounds of the formula II in which R is a benzyloxy group leads, with debenzyla- tion, to products of the formula III in which Rs is a hydroxyl group. This simultaneous debenzylation usually takes place in the presence of suitable catalysts, e.g. B. palladium or palladium-containing catalysts, such as palladium moor, palladium carbon, etc.
The tertiary amines of the formula III obtainable according to the invention are in most cases colorless to pale yellow-colored oils which can be distilled without decomposition in a high vacuum. You can by adding an inorganic acid, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., or an organic acid such as. B. fumaric acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid etc. can be converted into their salts.
The products of the process have at least one asymmetric carbon atom. This corresponds to the carbon ring atom Ci of the isoquinoline nucleus of the starting compounds I. If X is a branched carbon chain, further centers of asymmetry can arise. If the starting substance used is a rac. Compound, you get a rac. End product. It is often desirable to manufacture the final products in the form of their optical antipodes. This can e.g. B. done by using optically active starting materials, or dal3 using rac.
The starting material is separated into the optical antipodes at any point in time after Hofmann's degradation has taken place. Such a separation can be carried out by methods known per se, e.g. B. by fractional crystallization of the salts with an optically active acid such as D-tartaric acid, dibenzoyl-D-tartaric acid or D-camphor sulfonic acid.
The products of the process and their salts have analgesic, spasmolytic, antitussive or antihypertensive effects. They can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically valuable substances.
Example I.
10 g of 1- (4-chlorophenethyl) -2-methyl-6, 7-di methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline are in
150 ml of acetone dissolved with warming and treated with 4.1 g of methyl iodide. After standing overnight, the precipitate that has formed is filtered off and redissolved from methanol-ether. 12.4 g of methoiodide with a melting point of 196-198 are obtained. UV absorption maxima (in ethanol) at 280 and 284 m ?; ? = 3680 and 3710.
12.4 g of 1- (4-chlorophenÏthyl) -2,2-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinium iodide are dissolved in 150 ml of methanol. 15 ml of water and 13 g of silver oxide are added to the solution, and the mixture is shaken for 4 hours at room temperature. It is filtered, the filtrate is concentrated in a water jet vacuum and the oily residue is heated to a bath temperature of 150-170 for 30 minutes. After cooling, it is taken up in ether and the basic components are extracted with 2N sulfuric acid. By adding dilute sodium hydroxide solution until the sulfuric acid extract has an alkaline reaction, the basic components are precipitated and absorbed in ether.
The residue obtained after drying and concentrating the ethereal solution gives, after distillation in a high vacuum, 8.8 g
1- (2-Vinyl-4,5-dimethoxyphenyl) -1-dimethylamino-3- (4-chlorophenyl) propane in the form of a light yellow) le with a boiling point of 163 to 165 ¯ / 0.015 mm. UV absorption maxima at 260 and 292 m, u; ? = 13 760 and 3870 (in ethanol).
The methoiodide obtainable by reaction with methyl iodide has a melting point of 138 to 139. The D-camphorsulfonate of rac. tertiary base melts at 202-203.
For the purpose of reducing the vinyl group, 2.0 g of the above tertiary base are dissolved in 50 ml of methanol and hydrogenated over 40 mg of platinum oxide. After the catalyst has been filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is distilled in a high vacuum. 1.8 g are obtained
1- (2-Ethyl-4, 5-dimethoxyphenyl) -1-dimethylamino-3- (4-chloro-phenyl) propane with a boiling point of 155-157¯ / 0.015 mm. W absorption maximum at 284 mu; e = 3810 (in ethanol).
The prepared in acetone solution D-camphorsulfonate of rac. Base melts at 208-209.
Example 2
If (+) - 1- (4-chloro-phenÏthyl) -2-methyl-6,7dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline [boiling point 196-198 / 0.06 mm; [a] 25D = 17.9¯ (c = 1.0 in methanol); prepared from the racemate according to the information in Helv. Chim. Acta 43, 1472 (1960)] subjected to the reaction sequences described in Example I, the following products (+) - 1- (4-chloro-phenethyl) -2, 2-dimethyl are obtained
6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinium iodide, melting point 98-100 (from water); [a] D = + 16 (c = 1 in methanol).
(-) - 1- (2-Ethyl-4,5-dimethoxy-phenyI) -l-dimethylamino-3- (4-chlorophenyl) propane, which distills over at a bath temperature of 200/0.02 mm. [a] 22D = -12.4 (c = 1.4 in methanol).
The (+) - camphor sulfonate prepared in acetone solution melts at 164-165; [a] r3 = + 16.4 (c = 1 in methanol).
Example 3
If 1- (3, 4-dichloro-phenethyl) -2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline is subjected to the reaction sequences described in Example 1, the following products are obtained: 1- (3, 4-Dichloro-phenethyl) -2, 2-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolinium iodide of melting point 180-181¯ (from methanol / ether).
UV absorption maximum at 282 m, u; ? = 4010 (in ethanol). 1- (2-VinyI-4,5-dimethoxy-phenyl) -l-dimethylamino-3- (3, 4-dichlorophenyl) propane, boiling point 189-191 / 0.1 mm. W-absorption maxima at 262 and 295 m ?; ? = 13 100 and 3810 (m ¯thanol).
1- (2-Ethyl-4, 5-dimethoxyphenyl) -1-dimethylamino-3- (3, 4-dichlorophenyl) propane with a boiling point of 190-192 / 0.07 mm. UV absorption maxima at 282 and 288 m, u (shoulder); s = 3890 and 3180 (in ethanol). The D-camphorsulfonate of rac. Base melts at 207-208.
Example 4
If (+) - 1- (3, 4-dichlorophenyl) -2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline [melting point 55-56; Subjected [a] 26 = + 11.0 (c = 1.0 in methanol] to the sequence of reactions described in Example 1, the following products are obtained
1- (2-vinylA, 5-dimethoxyphenyl) -1-dimethylamino-3- (3, 4-dichlorophenyl) propane with a boiling point of 175-179/0.01 mm; [a] 24D = -12.5 (c = 1.0 in methanol).
(-) - 1- (2-ethyl-4,5-dimethoxyphenyl) -1 dimethylamino-3- (3, 4-dj. Chlorophenyl) propane with a boiling point of 176-178 / 0.01 mm; [a] = -13.3 (c = 1.0 in methanol).
Example p
If 1- (4-chloro-phenethyl) -2, 3-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline is subjected to the reaction sequences described in Example 1, one obtains
1- (2-n-propyl-4,5-dimethoxyphenyl) -1 dimethylamino-3- (4-chlorophenyl) propane with a boiling point of 155-160/0.01 mm; W-absorption maxima (in ethanol) at 278 and 283 m ?; 3390 each.
Example 6
If 1-phenethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline is subjected to the reaction sequences described in Example 1, the following products are obtained: 1-phenethyl-2, 2-dimethyl-6 , 7-dimethoxy-
1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolinium iodide,
M.p. 154-157; 1- (2-vinyl-4,5-dimethoxyphenyl) -1-dimethylanuno-3-phenyl-propane, boiling point 153-155 / 0.02 mm; n20 = 1.5758;
1- (2-¯thyl-4,5-dimethoxyphenyl) -1 dimethylamino-3-phenyl-propane,
Boiling point 151-152¯ / 0.02 mm; UV absorption maxima at 281 (shoulder),
284 and 288 mlt (shoulder);
e = 3335, 3420 and 3080 (in ethanol); n D = 1.5527; the D-camphorsulfonate of rac. Base melts at 168-169.