Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
In einem Benzolring durch einen Alkylsulfonyl- rest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen der Formel I,
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in der R einen Methyl- oder einen Äthylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigtem Al- kylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten,
wobei auch ein Alkylrest von Am direkt mit dem Alkylenrest Z oder beide Alkylreste einer Dialkylaminogruppe Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedere Alkylimino-, Hy- droxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, sowie deren Salze mit an organischen oder organischen Säuren, wertvolle phar- makologische Eigenschaften, insbesondere antialler gische,
antiemetische und sedative Wirksamkeit be sitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.
In den Verbindungen der Formel I ist Z beispiels weise ein Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Me- thyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder ein Te- tramethylenrest und Am z.
B. ein Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Methyl-n-propyl- amino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexa- methylenimino-, Morpholino-, 4-Methyl-l-piperazi- nyl-, 4-Iso@propyl-1 piperazinyl-, 4-(ss-Hydroxyäthyl)
- 1-piperazinyl-, 4-(ss Acetoxyäthyl)-1-piperazmyl- oder 4-ss-Hydroxy-propyl-l-piperazinyl-rest. Ferner kann Am zusammen mit Z z. B. den ss-(1-Methyl-2-pyrro- lidinyl)-äthyl-, 1-Methyl-3-pyrrolidinylmethyl-, ss-(1 Methyl-piperidyl)-äthyl-, 1-Methyl-3-piperidylmethyl- oder 1-Methyl-4-piperidylrest bedeuten.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindun gen der Formel I erhalten, indem man eine Verbin dung der Formel II,
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in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalko- hols der Formel III, HO-Z-Am (III) umsetzt.
Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium oder Li- thiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Ab wesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole ge nannt seien, durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe der Formel Il sind das 3-Methyl- sulfonyl- und das 3-Äthylsulfonyl-iminodibenzyl, wel- ehe z. B. ausgehend von 3-Anüno-5-acetyl-imino- dibenzyl erhalten werden können, indem man dieses in das entsprechende Diazoniumsulfat überführt und letzteres in schwefelsaurer Lösung nach Zusatz von Kupferpulver mit Schwefeldioxyd behandelt,
die er- haltene 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure in ihr Natriumsalz überführt, diese mit einem geeigneten Methyl- oder Äthylhalogenid umsetzt und schliess- lich den Acetylrest durch Hydrolyse, z. B. mittels äthanolischer oder methanolischer Kaliumhydroxyd- lösung, abspaltet.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel III können insbesondere die Halogenide in Frage kommen, im einzelnen seien genannt:
f:-Dimethylamino-äthylehlorid, '>-Diäthylamino-äthylchlorid, P-Methyläthylamino-äthylchlorid, ss-Dimethylamino-propylchlorid, ss-Dimethylamino-isopropylchlorid, y-Dimethylamino-propylchlorid, y Dimethylamino-butylehlorid, a-Dimethylamino-butylchlorid, y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid, a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid, ss-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid, ss-(Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid,
ss-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid, P-(Di-isobutylamino)-äthylchlorid, ss-(1-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid, ss-Piperidino-äthylclilorid, -(1-Pyrrolidinyl)-propylchlorid, y-Piperidino-propylchlorid, ss-Morpholino-äthylchlorid, y-Morpholino-propylchlorid, ss-(4-Methyl-l-piperazinyl)-äthylchlorid, y-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid, ss-[4-(ss-Acetaxy-äthyl)-1-piperazinyll-äthyl- chlorid,
y-[4-(ss-Acetoxy-äthyl)-1 piperazinyl]-propyl- chlorid, ss-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-äthylchlorid, ss-(1-Methyl-2-piperidyl)-äthylchlorid und (1-Methyl-3-piperidyl)-methylchlorid, sowie die entsprechenden. Bromide und Jodide.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bern steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Salicylsäure und Mandelsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile, die sich zu Volumteilen wie g zu cm' verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> a) 25,2 Teile 3-Amino-5-acetyl-iminodibenzyl werden in 150 Volumteilen Wasser und 30 Volum- teilen konz. Schwefelsäure gelöst und bei O unter Rühren mit 7 Teilen Natriumnitrit in 20 Volumteilen Wasser diazotiert. Hierauf wird die Lösung mit Schwefeldioxyd unter Kühlung in einem EisrKoch- salzbad gesättigt.
Unter weiterem schwachem Durch leiten von Schwefeldioxyd wird Kupferpulver in klei nen Portionen zugegeben. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird die Sulfinsäure mit Chlo roform extrahiert und der getrocknete Extrakt ein geengt. Aus Aceton-Äther umkristallisiert, schmilzt die 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure unter Zer setzung bei 154 .
b) 30,1 Teile 5-Acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinsäure werden zur Lösung von 2,3 Teilen Natrium in 250 Volumteilen abs. Äthanol gegeben und mit 16 Teilen Methyljodid versetzt. Nach verstündigem Erhitzen un ter Rückfluss wird das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit wenig Wasser gewaschen.
Die getrocknete Chloro- formlösung wird eingeengt und mit Petroläther ver- setzt. Die abgeschiedenen Kristalle schmelzen bei 153 bis 154 und sind reines 3-Methylsulfonyl-5-acetyl- iminodibenzyl.
c) 31,5 Teile 3-Methylsulfonyl-5-acetyl-iminodi- benzyl werden in 500 Volumteilen Äthylenglykol, enthaltend 25 Teile Kaliumhydroxyd, durch 16-stün- diges Kochen unter Rückfluss hydrolysiert. Das Reak tionsgemisch wird auf Wasser gegossen und die Kri stalle werden abgenutscht. Reines 3-Methylsulfonyl- inlinodibenzyl schmilzt, aus Äther umkristallisiert, bei 175-176 .
d) 27,3Teile3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl wer den bei 80 in 800 Volumteilen abs. Xylol gelöst und mit 20,9 Teilen 3-Dimethylamino-2-methyl-l-propyl- chlorid-hydrochlorid versetzt.
Hierauf werden 8,6 Teile in Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird während 17 Stunden bei 135 gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit 2-n. Salzsäure extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt und in Äther aufgenommen. Nach dem Ein dampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibt die Base als ein Öl.
Aus dieser Base wird in üblicher Weise das Hydrochlorid hergestellt und dieses aus viel Methyläthyketon umkristallisiert. Das. 3-Methyl sulfonyl-5-[(3-dimethylamino-2-methyl)-propyl]-imi- no-dibenzyl-hydrochlorid schmilzt bei<B>229-231'.</B>
Process for the preparation of new iminodibenzyl derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
Iminodibenzyl derivatives substituted in a benzene ring by an alkylsulfonyl radical have not yet become known.
It has now been found that such compounds of the formula I,
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in which R is a methyl or an ethyl radical, Z is a straight-chain or branched alkylene radical with 2-4 carbon atoms, and Am is a lower dialkylamino group,
where an alkyl radical of Am can also be linked directly to the alkylene radical Z or both alkyl radicals of a dialkylamino group Am directly or via an oxygen atom, a lower alkylimino, hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkylimino group, and their salts with organic or organic acids, valuable pharmacological properties, especially anti-allergic,
have antiemetic and sedative efficacy, as well as potentiate the effect of other drugs, especially narcotics.
In the compounds of the formula I, Z is, for example, an ethylene, propylene, trimethylene, 1-methyl-trimethylene, 2-methyl-trimethylene or tetramethylene radical, and Am is z.
B. a dimethylamino, methyl ethylamino, diethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-isopropylamino, di-n-butylamino, di-isobutylamino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexa- methylenimino, morpholino, 4-methyl-l-piperazinyl, 4-iso @ propyl-1 piperazinyl, 4- (ss-hydroxyethyl)
- 1-piperazinyl, 4- (ss acetoxyethyl) -1-piperazmyl or 4-ss-hydroxypropyl-1-piperazinyl radical. Furthermore, Am together with Z z. B. the ss- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) ethyl, 1-methyl-3-pyrrolidinylmethyl, ss- (1 methyl-piperidyl) -ethyl, 1-methyl-3-piperidylmethyl or 1-methyl-4-piperidyl radical.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by adding a compound of the formula II,
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in the presence of a basic condensing agent with a reactive ester of an amino alcohol of the formula III, HO-Z-Am (III).
Sodium amide, lithium amide, potassium amide, sodium or potassium, butyllithium, phenyllithium or lithium hydride are particularly suitable as condensing agents. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent, examples of which are benzene, toluene and xylenes.
Starting materials of the formula II are 3-methylsulfonyl- and 3-ethylsulfonyl-iminodibenzyl, wel- before z. B. starting from 3-Anüno-5-acetyl-imino-dibenzyl can be obtained by converting this into the corresponding diazonium sulfate and treating the latter in sulfuric acid solution after adding copper powder with sulfur dioxide,
the 5-acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinic acid obtained is converted into its sodium salt, this is reacted with a suitable methyl or ethyl halide and finally the acetyl radical is removed by hydrolysis, e.g. B. by means of ethanolic or methanolic potassium hydroxide solution, split off.
Particularly suitable reactive esters of amino alcohols of the formula III are the halides;
f: -Dimethylamino-ethyl chloride, '> -diethylamino-ethyl chloride, P-methylethylamino-ethyl chloride, s-dimethylamino-propyl chloride, s-dimethylamino-isopropyl chloride, y-dimethylamino-propyl chloride, y-dimethylamino-butyl chloride, y-dimethylamino-butyl chloride -Dimethylamino-ss-methyl-propyl chloride, a-methyl-y-dimethylamino-n-amyl chloride, ss- (di-n-propylamino) -ethyl chloride, ss- (methyl-isopropyl-amino) -ethyl chloride,
ss- (di-n-butylamino) ethyl chloride, P- (di-isobutylamino) ethyl chloride, ss- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride, ss-piperidinoethyl chloride, - (1-pyrrolidinyl) propyl chloride, γ-piperidino propyl chloride, ss-morpholino-ethyl chloride, y-morpholino-propyl chloride, ss- (4-methyl-l-piperazinyl) ethyl chloride, y- (4-methyl-l-piperazinyl) propyl chloride, ss- [4- (ss -Acetaxy-ethyl) -1-piperazinyll-ethyl chloride,
y- [4- (ss-acetoxy-ethyl) -1 piperazinyl] -propyl chloride, ss- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) -ethyl chloride, ss- (1-methyl-2-piperidyl) -ethyl chloride and ( 1-methyl-3-piperidyl) methyl chloride, and the corresponding. Bromides and iodides.
With inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, β-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid,
Salicylic acid and mandelic acid form the tertiary base salts, some of which are water-soluble.
In the following example, parts mean parts by weight which are related to parts by volume as g to cm '. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> a) 25.2 parts of 3-amino-5-acetyl-iminodibenzyl are concentrated in 150 parts by volume of water and 30 parts by volume. Dissolved sulfuric acid and diazotized at 0 with stirring with 7 parts of sodium nitrite in 20 parts by volume of water. The solution is then saturated with sulfur dioxide while cooling in an ice / salt bath.
Copper powder is added in small portions with a further weak passage of sulfur dioxide. After the evolution of nitrogen has ended, the sulfinic acid is extracted with chloroform and the dried extract is concentrated. Recrystallized from acetone ether, 5-acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinic acid melts with decomposition at 154.
b) 30.1 parts of 5-acetyl-iminodibenzyl-3-sulfinic acid are abs to dissolve 2.3 parts of sodium in 250 parts by volume. Given ethanol and mixed with 16 parts of methyl iodide. After one hour of refluxing, the ethanol is distilled off. The residue is taken up in chloroform and washed with a little water.
The dried chloroform solution is concentrated and petroleum ether is added. The deposited crystals melt at 153 to 154 and are pure 3-methylsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl.
c) 31.5 parts of 3-methylsulfonyl-5-acetyl-iminodibenzyl are hydrolyzed in 500 parts by volume of ethylene glycol containing 25 parts of potassium hydroxide by refluxing for 16 hours. The reaction mixture is poured into water and the crystals are suction filtered. Pure 3-methylsulfonylinlinodibenzyl melts, recrystallized from ether, at 175-176.
d) 27.3 parts of 3-methylsulfonyl-iminodibenzyl who abs at 80 in 800 parts by volume. Dissolved xylene and treated with 20.9 parts of 3-dimethylamino-2-methyl-1-propyl chloride hydrochloride.
Then 8.6 parts of sodium amide pulverized in toluene are added dropwise and the reaction mixture is stirred at 135 for 17 hours. After cooling, the base with 2-n. Hydrochloric acid extracted, the extract made alkaline and taken up in ether. After evaporating the dried ether solution, the base remains as an oil.
The hydrochloride is prepared from this base in the usual way and this is recrystallized from a large amount of methyl ethyl ketone. The. 3-Methyl sulfonyl-5 - [(3-dimethylamino-2-methyl) propyl] -imino-dibenzyl hydrochloride melts at <B> 229-231 '. </B>