Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alaninen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-ss-(3, 4-dioxy- phenyl)-alaninen, welche Verbindungen bei der Behandlung der Hypertension nützlich sind.
Die Verbindung a-Methyl-P-(3,4-dioxyphenyl)- alanin in ist von Pfister und Stein, USA-Patent Nummer 2 868 818 beschrieben; entsprechend diesem Patent kann diese Verbindung aus dem l-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-2-propanon hergestellt werden. Die Erzeugung der letzteren Verbindung erfolgt aus dem 3 ,4-Dimethoxy-phenyl-acetonitril. Die Verbindung 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon kann auch aus Veratrum-aldehyd, entsprechend den Angaben von Eastham und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society, Vol. 66, S. 26 (1944) erhalten werden.
Die oben angeführten Verfahren erfordern verhältnismässig teure und nicht leicht verfügbare Ausgangsmaterialien. Mit Hilfe älterer Verfahren war es nicht möglich, das a-Methyl-ss-(3 4-dioxyphenyl)- alanin in hohen Gesamtausbeuten und unter Benützung billiger und leicht zugänglicher Ausgangsmaterialien zu erzeugen. Auch haben es die früheren Verfahren vermieden, Reaktionsmittel, weiche Hydroxylradikale enthalten, wie Vanillin, wegen der Möglichkeit von Nebenreaktionen, zu verwenden.
Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-ss-(3,4-dioxypyphenyl)-alaninen zu liefern, welches Verfahren die Benützung des leicht zugänglichen Ausgangsmaterials Vanillin erlaubt, das Endprodukt in hohen Gesamtausbeuten ergibt, und schliesslich das Verfahren in weniger Stufen als die früheren, älteren Verfahren durchführen lässt.
Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R eine gerade Kette eines niedrigen Alkylradikals bedeutet, unter Benützung des leicht zugänglichen Vanillins als Ausgangsmaterial, die während dieser Synthese entstehenden Zwischenverbindungen den gewünschten Reaktionen in hohen Ausbeuten, ohne Seitenreaktionen des Oxyradikals, was die Synthese der vorliegenden Erfindung möglich macht, sich unterziehen.
Die Herstellung von Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung kann durch die Herstellung von a-Methyl-fl-(3 4-dioxyphenyl)-alanin (VI) aus Vanillin, entsprechend dem folgenden Fliess Schema, veranschaulicht werden:
EMI1.2
EMI2.1
Vanillin (I) wird mit Nitroäthan in Gegenwart einer Base, wie n-Butylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, unter Rückfluss oder bei einer andern erhöhten Temperatur, reagieren gelassen, wobei sich das 2-Methoxy-4 (2-nitro-1-propenyl)-phenol (II) bildet. Diese Verbindung wird mit einem Reduktionsmittel, vorteilhafterweise Eisen, in einem angesäuerten Medium, wie wässriger Chlorwasserstoffsäure, zur Reaktion gebracht, woraus das 1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2- propanon (III)
resultiert.
Reaktion des 1 -(4-Oxy-3-methoxyphenyl) -2-pro- panons (III) mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder Ammoniumcyanid in einem wässrigen Medium, ergibt das 5-Methyl-5-(4-oxy-3- methoxyphenyl)-hydantoin (IV). Diese Reaktion kann entweder bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu etwa 700 C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit variiert mit der Temperatur in umgekehrtem Sinne. So erfordert die Reaktion etwa 3-4 Tage bei Zimmertemperatur und 3-6 Stunden bei Temperaturen im Bereiche von 50-60 C.
Die Reaktion vom 5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxy- phenyl)-hydantoin (IV) mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Natriumhydroxyd in einem wässrigen Medium, bei erhöhter Temperatur, wie z. B. bei Rückfluss bei atmosphärischem Druck und einer Temperatur von etwa 1000 C, oder in einem Reaktionsgefäss unter Druck bei etwa 1500 C, führt zur Konversion des Hydantoins in das α-Me- thyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin (V). In Fällen, wo Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd als Base verwenden wird, kann das Erdalkalimetallion in Lösung als Sulfat oder Carbonat ausgefällt und hernach das Produkt aus der wässrigen Lösung durch Abdampfen gewonnen werden. Andere Methoden zur Separation des Produktes aus der Lösung können vom Fachmann auf diesem Gebiete eingeführt werden.
Die Hydrolyse von a-Methyl-ss-(4-oxy-3-methoxy- phenyl)-alanin (V) erfolgt mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure, wie Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure, einer Konzentration von mindestens 35 Gew.%; anschliessend wird das resultierende Produkt mit einer Base, vorzugsweise mit einem Anionaustauschharz der Hydroxylform, in einem wässrigen Medium behandelt und das a-Me- thyl-ss-(3 4-dioxyphenyl)-alanin (VI) erhalten. Die Reaktion wird vorteilliafterweise unter Benützung einer konstant siedenden wässrigen Bromwasserstoffsäure mit 48 Gew.% HBr, und bei Temperaturen im Bereiche von etwa 90 bis 1500 C durchgeführt. Bei Verwendung von 48 % iger Bromwasserstoffsäure werden ausgezeichnete Ergebnisse bei Rückflusstemperatur von etwa 1260 C erhalten.
Das resultierende Produkt besteht aus dem α-Methyl-ss-(3,4-dioxy- phenyl)-alariin-hydrobromid. Dieses Produkt ist leicht in das freie Amin a-Methyl-fl-(3 ,4dioxyphenyl)- alanin (VI) durch Neutralisieren mit einer Base überführbar. Beispiele geeigneter Basen sind Ammo- niak, Natriumhydroxyd, ein basisches Ionaustauschharz, wie Amberlite IR-45 in der Hydroxylform in wässriger Suspension, oder Diäthylamin in alkoholischer Lösung.
In einem alternativen Verfahren wird das 5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-hydantion (IV) direkt unter sauren Bedingungen hydrolysiert, z. B. mit 48 % iger Bromwasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur auf ein Säureadditionssalz von a-Methyl-ss-(3, 4- dioxyphenyl)-alanin, wie das Hydrobromid. Dieses Produkt wird in die freie Aminosäure a-Methyl-ss-(3, 4- dioxyphenyl)-alanin (VI) durch Reaktion einer Base konvertiert.
Die nichttoxischen sauren Additionssalze von α-Methyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin (VI), wie das Sulfat, Hydrochlorid und Hydrobromid, können ebenfalls durch Reaktion von a-Methyl-ss-(3 ,4-dioxy- phenyl)-alanin mit den entsprechenden Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, erzeugt werden. Die sauren Additionssalze können ebenfalls, wie vorher gezeigt, aus dem a-Me thylss-(3 ,4-dimethoxyphenyl) -alanin hergestellt werden.
Homologe von MethyÜss-(3,dioxyphenyl)-al a- nin, wie α-Äthyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin und α-Propyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin kann man ebenfalls, nach der vorliegenden Erfindung, erhalten.
Diese Verbindungen können durch Reaktion von Vanillin (I) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: RCH2NOs worin R ebenso, wie oben angeführt, definiert wird, z. B. l-Nitropropan oder 1-Nitrobutan, unter den für die Reaktion von Vanillin mit Nitroäthan angegebenen Bedingungen, erhalten werden. Das so erzielte Produkt besitzt die allgemeine Formel:
EMI3.1
Diese Verbindung wird dann mit Eisen und wässriger Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht, wobei sich ein Keton der Strukturformel:
EMI3.2
bildet.
Dieses Keton wird mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz in wässrigem Medium reagieren gelassen und erhält ein Hydantoin der Formel:
EMI3.3
Auf dieses Hydantoin wird hernach eine Base, wie Bariumhydroxyd, bei erhöhter Temperatur, unter Bildung einer Aminosäure der Formel:
EMI3.4
einwirken gelassen. Diese so erhaltene Verbindung wird mit Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, zur Reaktion gebracht; es bildet sich ein aktives antihypertensives Mittel der Formel:
EMI3.5
In einer andern Alternative kann man auf das Hydantoin direkt konzentrierte, vorteilhafterweise 48 % ige, Bromwasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur oder einer andern geeigneten erhöhten Temperatur, unter Bildung des Endproduktes a-(niedrig Alkyl)-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin einwirken lassen.
Beispiel 1
2-Methoxy-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenol
Ein Gemisch von 112 g (0,735 Molen) von Vanillin, 66,3 g (0,884 Molen) von 90%igem reinem Nitroäthan, 14,7 ml von n-Butylamin und 147 mi Toluol wurden unter Rückfluss in einem mit einem Hals versehenen l-Liter-Rundkolben während 3 Stunden erhitzt, nach welcher Zeit die theoretische Wassermenge aus dem Reaktionskolben abdestilliert und gesammelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf Zimmertemperatur gekühlt und durch Stehenlassen während 16 Stunden bildeten sich rötliche Kristalle. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf einem Dampfbad konzentriert und auf etwa 50 C gekühlt.
Es fielen kleine gelbe Kristalle von 2-Methoxy-4-(2-nitro-l-propenyl)- phenol aus und wurden filtriert, gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Ertrag: 87,0 g mit 57%iger Ausbeute; F. = 99-1010 C; #maxCH3OH 243 m (E% 381), 360 m (E% 6,22).
Die Verbindungen
2-Methoxy-4-(2-nitro-1-butenyl)-phenol und
2-Methoxy-4-(2-nitro-1-pentenyl)-phenol können mit Hilfe des Verfahrens vom Beispiel 1 auf diese Weise hergestellt werden, dass man gleich wertige Mengen von l-Nitrobutan bzw. l-Nitropropan für das Nitroäthan substituiert.
Beispiel 2 1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-propanon
Ein Gemisch von 40 g von 2-Methoxy-4-(2-nitro 1-propenyl)-phenol, 72,7 g von Eisenfeilspänen, 2,91 g von Ferrichlorid, 364 ml Äthanol und 910 ml Wasser wurden in eine 5-Liter-3-Hals-Morton Flasche, versehen mit einem Rührer, Rückflusskondensator und Zuflusstrichter, gefüllt. Das Gemisch wurde erhitzt und 36,4 ml konzentrierter, 36% iger, GlIlorwasserstofisäure langsam unter Rühren, fast beim Sieden, hinzugegeben. Anschliessend wurde das Gemisch während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und 800 ml des Lösungsmittels unter Vakuum abgedampft.
Das nichtreagierte Eisen wurde filtriert und mit heissem Wasser und hernach mit Äther ge waschen und weggelegt. Das Filtrat wurde mit 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es bildete sich ein dunkeibraunes Ö1, welches mit Ather extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Wassers kon- zentriert. Das Produkt, das 1-(4-Oxy-3-methoxy- phenyl)-2-propanon, wurde danach bei 0,2 mm Hg und einer Behältertemperatur von 140-180 C destilliert. Man erhielt 13,77 g; Kp. = 1310C bei 0,2 mm Hg; n2,5" 1,5470.
Die Reaktion mit gleichwertigen Mengen von 2-Methoxy-4-(2-nitro-1-butenl)-phenol oder 2-Methoxy-4-(2-nitro-1 -pentenyl)-phenol, entsprechend dem Verfahren vom Beispiel 2, liefert
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-butanon bzw.
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-pentanon.
Beispiel 3
5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin
Zu einer Lösung von 10 g von 1-(4-Oxy-3- methoxyphenyl)-2-propanon in 117 ml 95 % igem Äthanol wurde eine Lösung von 39,4 g Ammoniumcarbonat und 8,56 g Kaliumcyanid in 117 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 17 Stunden und dann bei 55-60 C während 8 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, worauf das 5-Methyl-5-(4 oxy-3-methoxyphenyl)-hydantoin kristallisierte und durch Filtrieren gesammelt wurde. Ertrag: 10,59 g; F. = 198-205 C. Das Material wurde aus einem 1:1-Gemisch von Äthanol : Wasser mit einer Ausbeute von 7,47 g rekristallisiert; F. 225-238 C.
Ein zweites Rekristallisieren aus einem 1 : 1-Gemisch von Methanol : Wasser lieferte eine analytische Probe mit F. = 236-238 C.
Analyse: berechnet für: C12H14N2O4:
C 57,59% H 5,64% N 11,19% gefunden:
C 57,44% H 5,39% N 11,34%
Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren kann zur Herstellung von
5-Äthyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin und
5-Propyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin benützt werden, dass man äquivalente Mengen von
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-butanon bzw.
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-pentanon für das
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-bropanon substituiert.
Beispiel 4 α-Methyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin
Ein Gemisch von 10 g von 5-Methyl-5-(4oxy-3 methoxybenzyl) - hydantoin, 37,4 g von Barium hydroxydoctahydrat und 187 ml Wasser wurde gerührt und unter Rückfluss während 70 Stunden erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches gab man 844 ml Wasser und 101 ml von 2n Schwefelsäure hinzu. Der pH der oben schwimmenden Flüssigkeit war 1,6. Das unlösliche Bariumsalz wurde durch Filw trieren entfernt. Nach Stehenlassen über Nacht fiel ein rohes Produkt aus. Dieses Produkt wurde in verdünnter Schwefelsäure mit pH 1,6 aufgeschlämmt, filtriert und 2,62 g erhalten.
Die vereinigten Filtrate wurden auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert, und man erhielt eine zusätzliche Portion von 2,29 g mit F. nicht unterhalb von 3100 C. Die zwei Portionen wurden vereinigt und in 150 ml von 40 % igem wässrigem Ammoniumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde von unlöslichem Bariumsalz filtriert und im Vakuum auf einem Dampfbad, bis zur gänzlichen Verflüchtigung des Ammoniaks, erhitzt. Das Produkt kristallisierte während dieser Operation, die oben schwimmende Flüssigkeit wies ein pH von 6,4 auf. Die Suspension wurde abgeschreckt, filriert und das Produkt, das a-Methyl-ss-(4-oxy-3-methoxy- phenyl)-alanin, bei 600 C getrocknet. Man erhielt 4,5 g mit F. nicht unterhalb 3100 C.
Analyse: berechnet für: C11H15NO4:
C 58,65% H 6,71% N 6,22% gefunden: C 58,55 % H 6,83 N N 5,98 %
Falls das
5-Äthyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin oder das
5-Propyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin als Ausgangsmaterial benützt wird, erhält man als Produkt das α-Äthyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin bzw. das α-Propyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin.
Beispiel 5 a-MethyI-ss-(3 ,4-dioxyphenyl)-alanin
Ein Gemisch von 0,3 g von a-Methyl-ss-(4-oxy- 3-methoxyphenyl)-alanin und 1,87 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure wurde während 16 Stunden bei Rückfluss behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde um Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Danach wurde der feste Rückstand in einer kleinen Menge von tert. Butanol gelöst und hernach im Vakuum verdampft, dies wurde zweimal wiederholt. Der Endrückstand wurde in Wasser gelöst und mit 1,8 g vom Amberlite IR-45 -Harz in der Hydroxylform unter Rühren während etwa 5 Minuten in Berührung gebracht. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz mit Wasser gewaschen.
Nach Konzentrieren im Vakuum der wässrigen Lösung kristallisierte das a-Methyl-ss- (3 ,dioxyphenyl)-alanin aus.
Durch Hydrolyse von α-Äthyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin und α-Propyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin, entsprechend dem Verfahren vom Beispiel 5, erzielt man das α-Äthyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin bzw. das α-Propyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin.
Process for the preparation of a- (lower alkyl) -ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanines
The present invention relates to a process for the preparation of α- (lower alkyl) -ss- (3, 4-dioxyphenyl) alanines, which compounds are useful in the treatment of hypertension.
The compound α-methyl-P- (3,4-dioxyphenyl) alanine in is described by Pfister and Stein, United States Patent No. 2,868,818; according to this patent, this compound can be prepared from 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone. The latter compound is produced from 3,4-dimethoxyphenyl-acetonitrile. The compound 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propanone can also be obtained from veratrum aldehyde, as reported by Eastham and coworkers, Journal of the American Chemical Society, Vol. 66, p. 26 (1944).
The above methods require relatively expensive and not readily available starting materials. With the help of older processes it was not possible to produce the α-methyl-ss- (3 4-dioxyphenyl) - alanine in high overall yields and using cheap and easily accessible starting materials. Also, the previous methods have avoided using reagents containing hydroxyl radicals, such as vanillin, because of the possibility of side reactions.
The object of the present invention is to provide a process for the preparation of a- (lower alkyl) -ss- (3,4-dioxypyphenyl) alanines, which process allows the use of the easily accessible starting material vanillin, which gives the end product in high overall yields , and finally allows the procedure to be carried out in fewer stages than the earlier, older procedures.
It has surprisingly been found that in the preparation of compounds of the general formula:
EMI1.1
where R is a straight chain of a lower alkyl radical, using the readily available vanillin as starting material, the intermediate compounds formed during this synthesis undergo the desired reactions in high yields, without side reactions of the oxyradical, which makes the synthesis of the present invention possible.
The preparation of compounds according to the present invention can be illustrated by the preparation of α-methyl-fl- (3 4-dioxyphenyl) -alanine (VI) from vanillin, according to the following flow scheme:
EMI1.2
EMI2.1
Vanillin (I) is allowed to react with nitroethane in the presence of a base such as n-butylamine in an inert organic solvent such as toluene or benzene, under reflux or at another elevated temperature, the 2-methoxy-4 (2 -nitro-1-propenyl) phenol (II) forms. This compound is reacted with a reducing agent, advantageously iron, in an acidic medium such as aqueous hydrochloric acid, from which the 1- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -2-propanone (III)
results.
Reaction of the 1- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -2-propanone (III) with ammonium carbonate and a water-soluble cyanide salt such as potassium cyanide, sodium cyanide or ammonium cyanide in an aqueous medium gives the 5-methyl-5- (4 -oxy-3-methoxyphenyl) hydantoin (IV). This reaction can be carried out either at room temperature or at an elevated temperature up to about 700.degree. The reaction time varies with the temperature in the opposite sense. The reaction takes about 3-4 days at room temperature and 3-6 hours at temperatures in the range of 50-60 C.
The reaction of 5-methyl-5- (4-oxy-3-methoxyphenyl) hydantoin (IV) with a base such as barium hydroxide, calcium hydroxide or sodium hydroxide in an aqueous medium at elevated temperature, such as. B. at reflux at atmospheric pressure and a temperature of about 1000 C, or in a reaction vessel under pressure at about 1500 C, leads to the conversion of the hydantoin into the α-methyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl ) -alanine (V). In cases where barium hydroxide or calcium hydroxide is used as the base, the alkaline earth metal ion can be precipitated in solution as sulfate or carbonate and the product can then be obtained from the aqueous solution by evaporation. Other methods of separating the product from solution can be introduced by those skilled in the art.
The hydrolysis of a-methyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine (V) is carried out with an aqueous solution of a strong acid, such as hydrobromic or hydrochloric acid, a concentration of at least 35% by weight; the resulting product is then treated with a base, preferably with an anion exchange resin of the hydroxyl form, in an aqueous medium and the α-methyl-ss- (3 4-dioxyphenyl) -alanine (VI) is obtained. The reaction is advantageously carried out using a constant-boiling aqueous hydrobromic acid with 48% by weight of HBr, and at temperatures in the range from about 90 to 1500.degree. Using 48% hydrobromic acid, excellent results are obtained at reflux temperatures of about 1260 ° C.
The resulting product consists of the α-methyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alariin hydrobromide. This product can easily be converted into the free amine α-methyl-fl- (3, 4dioxyphenyl) alanine (VI) by neutralization with a base. Examples of suitable bases are ammonia, sodium hydroxide, a basic ion exchange resin such as Amberlite IR-45 in the hydroxyl form in aqueous suspension, or diethylamine in alcoholic solution.
In an alternative process, the 5-methyl-5- (4-oxy-3-methoxyphenyl) hydantione (IV) is hydrolyzed directly under acidic conditions, e.g. B. with 48% hydrobromic acid at reflux temperature to an acid addition salt of α-methyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine, such as the hydrobromide. This product is converted into the free amino acid a-methyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine (VI) by reaction of a base.
The non-toxic acidic addition salts of α-methyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine (VI), such as the sulfate, hydrochloride and hydrobromide, can also be prepared by reacting α-methyl-ss- (3, 4-dioxy - phenyl) -alanine with the corresponding acids, such as sulfuric acid, hydrochloric or hydrobromic acid. The acidic addition salts can also, as previously shown, be prepared from the α-methylss- (3,4-dimethoxyphenyl) alanine.
Homologues of methyl (3, dioxyphenyl) -alanine such as α-ethyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine and α-propyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine can are also obtained according to the present invention.
These compounds can be prepared by reacting vanillin (I) with a compound of the general formula: RCH2NOs where R is also defined as mentioned above, e.g. B. l-nitropropane or 1-nitrobutane, under the conditions specified for the reaction of vanillin with nitroethane, can be obtained. The product thus obtained has the general formula:
EMI3.1
This compound is then reacted with iron and aqueous hydrochloric acid to form a ketone with the structural formula:
EMI3.2
forms.
This ketone is allowed to react with ammonium carbonate and a water-soluble cyanide salt in an aqueous medium and receives a hydantoin of the formula:
EMI3.3
A base such as barium hydroxide is then applied to this hydantoin at an elevated temperature to form an amino acid of the formula:
EMI3.4
allowed to act. The compound thus obtained is reacted with hydrobromic acid at an elevated temperature, preferably at the reflux temperature; an active antihypertensive agent of the formula is formed:
EMI3.5
In another alternative, the hydantoin can be directly concentrated, advantageously 48%, hydrobromic acid at reflux temperature or another suitable elevated temperature to form the end product a- (lower alkyl) -ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine to let.
example 1
2-methoxy-4- (2-nitro-1-propenyl) phenol
A mixture of 112 g (0.735 moles) of vanillin, 66.3 g (0.884 moles) of 90% pure nitroethane, 14.7 ml of n-butylamine, and 147 ml of toluene were refluxed in a necked l- Liter round bottom flask heated for 3 hours, after which time the theoretical amount of water was distilled off from the reaction flask and collected. The reaction mixture was then cooled to room temperature and reddish crystals formed upon standing for 16 hours. The reaction mixture was then concentrated in vacuo on a steam bath and cooled to about 50.degree.
Small yellow crystals of 2-methoxy-4- (2-nitro-1-propenyl) phenol precipitated and were filtered, washed and dried in a stream of air. Yield: 87.0 g in 57% yield; M.p. = 99-1010 C; # maxCH3OH 243 m (E% 381), 360 m (E% 6.22).
The connections
2-methoxy-4- (2-nitro-1-butenyl) phenol and
2-Methoxy-4- (2-nitro-1-pentenyl) phenol can be prepared using the method of Example 1 in this way that equivalent amounts of l-nitrobutane or l-nitropropane are substituted for the nitroethane.
Example 2 1- (4-Oxy-3-methoxyphenyl) -2-propanone
A mixture of 40 g of 2-methoxy-4- (2-nitro 1-propenyl) phenol, 72.7 g of iron filings, 2.91 g of ferric chloride, 364 ml of ethanol and 910 ml of water were poured into a 5 liter 3-neck Morton flask fitted with a stirrer, reflux condenser and feed funnel filled. The mixture was heated and 36.4 ml of concentrated 36% hydrochloric acid was slowly added with stirring, almost at the boil. The mixture was then refluxed for 2 hours and 800 ml of the solvent was evaporated off in vacuo.
The unreacted iron was filtered off and washed with hot water and then with ether and put away. The filtrate was acidified with 10 ml of concentrated hydrochloric acid. A dark brown oil formed, which was extracted with ether. The ether extract was dried and concentrated in vacuo to remove the water. The product, 1- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -2-propanone, was then distilled at 0.2 mm Hg and a container temperature of 140-180 ° C. 13.77 g were obtained; Bp = 1310C at 0.2 mm Hg; n2.5 "1.5470.
The reaction with equivalent amounts of 2-methoxy-4- (2-nitro-1-butenl) -phenol or 2-methoxy-4- (2-nitro-1-pentenyl) -phenol, according to the procedure of Example 2, gives
1- (4-Oxy-3-methoxyphenyl) -2-butanone or
1- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -2-pentanone.
Example 3
5-methyl-5- (4-oxy-3-methoxybenzyl) hydantoin
A solution of 39.4 g of ammonium carbonate and 8.56 g of potassium cyanide in 117 ml of water was added to a solution of 10 g of 1- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -2-propanone in 117 ml of 95% ethanol. The mixture was stirred at room temperature for 17 hours and then at 55-60 ° C. for 8 hours. The solution was cooled to room temperature whereupon the 5-methyl-5- (4 oxy-3-methoxyphenyl) hydantoin crystallized and was collected by filtration. Yield: 10.59g; M.p. = 198-205 C. The material was recrystallized from a 1: 1 mixture of ethanol: water in a yield of 7.47 g; F. 225-238 C.
A second recrystallization from a 1: 1 mixture of methanol: water yielded an analytical sample with F. = 236-238 C.
Analysis: calculated for: C12H14N2O4:
C 57.59% H 5.64% N 11.19% found:
C 57.44% H 5.39% N 11.34%
The method described in Example 3 can be used to prepare
5-ethyl-5- (4-oxy-3-methoxybenzyl) hydantoin and
5-Propyl-5- (4-oxy-3-methoxybenzyl) hydantoin can be used that equivalent amounts of
1- (4-Oxy-3-methoxyphenyl) -2-butanone or
1- (4-Oxy-3-methoxyphenyl) -2-pentanone for the
1- (4-Oxy-3-methoxyphenyl) -2-bropanone substituted.
Example 4 α-Methyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine
A mixture of 10 g of 5-methyl-5- (4oxy-3 methoxybenzyl) hydantoin, 37.4 g of barium hydroxydoctahydrate and 187 ml of water was stirred and heated under reflux for 70 hours. After cooling the reaction mixture, 844 ml of water and 101 ml of 2N sulfuric acid were added. The pH of the liquid above was 1.6. The insoluble barium salt was removed by filtration. A crude product precipitated after standing overnight. This product was slurried in dilute sulfuric acid, pH 1.6, filtered and obtained 2.62 g.
The combined filtrates were concentrated to a volume of about 100 ml and an additional 2.29 g portion was obtained with F. not below 3100 C. The two portions were combined and dissolved in 150 ml of 40% aqueous ammonium hydroxide. The solution was filtered from insoluble barium salt and heated in vacuo on a steam bath until the ammonia had completely evaporated. The product crystallized during this operation, the liquid floating above had a pH of 6.4. The suspension was quenched, filtered and the product, the α-methyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine, dried at 600.degree. 4.5 g were obtained with a F. not below 3100 C.
Analysis: calculated for: C11H15NO4:
C 58.65% H 6.71% N 6.22% found: C 58.55% H 6.83 N N 5.98%
If that
5-ethyl-5- (4-oxy-3-methoxybenzyl) hydantoin or that
5-propyl-5- (4-oxy-3-methoxybenzyl) hydantoin is used as the starting material, the product obtained is the? -Ethyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine or the? -Propyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine.
Example 5 α-Methyl-ss- (3, 4-dioxyphenyl) -alanine
A mixture of 0.3 g of α-methyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine and 1.87 ml of 48% aqueous hydrobromic acid was refluxed for 16 hours. The reaction product was concentrated to a small volume in vacuo. Thereafter, the solid residue in a small amount of tert. Butanol dissolved and then evaporated in vacuo, this was repeated twice. The final residue was dissolved in water and contacted with 1.8 g of Amberlite IR-45® resin in the hydroxyl form with stirring for about 5 minutes. The mixture was filtered and the resin washed with water.
After the aqueous solution was concentrated in vacuo, the a-methyl-ss- (3, dioxyphenyl) -alanine crystallized out.
By hydrolyzing α-ethyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine and α-propyl-ss- (4-oxy-3-methoxyphenyl) -alanine according to the procedure of Example 5, one obtains the α-ethyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine or the α-propyl-ss- (3,4-dioxyphenyl) -alanine.