Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexenderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Cyciohexenderivate der Formel
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Ru einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbro chenen und/oder Halogenatome oder eine Hy droxygruppe in aromatischer Bindung enthalten den Kohlenwasserstoffrest, R2 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder dasselbe wie R, und R4 Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloali phatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, wobei R1 mit R2 und/oder R3 mit R4 verbunden sein kann, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, lassen sich die Verbindungen der Formel I herstellen, indem eine Verbindung der Formel
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worin X ein Chlor- oder Bromatom, einen niederen Alkansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkanol bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur desselben, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen Ausgangsstoffen ist R4 bei spielsweise Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest, wie z. B. der
Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl, sek.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, Allyl-,
Methallyl-, Crotyl-, y-Methoxy-propyl-, γ-Isoproxy-propyl-, ss-Hydroxyäthyl-, ss,γ-Dihydroxy-propyl-, ss-Dimethylamino-äthyl-, ss-Diäthylamino-äthyl- oder y-Dimethylamino-propyl-Rest; ein cycloaliphatischer Rest, wie der
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest;
ein aromatischer Rest, wie der
Phenylrest, o-, oder p-Chlor-phenylrest, p-Brom-phenykest, o-, oder p-Nitro-phenylrest, o-, oder p-Tolylrest, o-Äthyi-phenyi-, p-Isopropyl-phenyl-, o-, oder p-Hydroxy-phenyl-, o-, oder p-Methoxy-phenyl-, p-Äthoxy-phenyl-, 3, 4-Dimethoxy-phenyl-, o-, m- oder p-Amino-phenyl-, p-Methylamino-phenyl-, p-Dimethyl amino-phenyl-, p-Acetamino-phenyl-, a-Naphthyl- oder ss-Naphthyl-Rest;
ein araliphatischer Rest, wie der Benzyl-, m- oder p-Chlor-benzyl-, p-Brom-benzyl-, oder p-Nitro-benzyl-, o-, oder p-Methyl-benzyl-, oder p-Amino-benzyl-, p-Methylamino-benzyl-, p-Dimethylamino-b enzyl-, p-Hydroxy-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-,
3,4-Dimethoxy-benzyl-, 3, 4-Methylendioxy-benzyl-, p-Acetamido-benzyl-, a-Phenyl-äthyl-, ss-Phenyl-äthyl- oder γ-Phenyl-propyl-Rest; oder ein heterocyclischer Rest, wie der
2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-,
2-(Pyridylmethyl)-, 4-Cpyridylmethyl)- oder
Furfuryl-Rest.
Die Reste Ri und R2 können zusammen z. B. durch den Tetramethylen ;, Pentamethylen-, Hexa methylen-oder Heptamethylen-Rest verkörpert sein.
Unter sich verbundene Reste R3 und R4 bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, z. B. die l-Azetidinyl-, l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexa methylenimino-, Heptamethylenimino- oder 4-Mor- pholinylgrupp e.
Ausgangsstoffe der Formel II mit einem Halogenatom als X können beispielsweise erhalten werden durch Behandlung von substituierten 4-Cyano cyclohexan-1, 3-dionen der Formel
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mit reaktionsfähigen anorganischen Säurehalogeniden oder Phosgen. Besonders geeignet ist Phosphoroxychlorid, das zugleich als Reaktionsmedium dient und durch Zufügen von wenigen Prozent Wasser aktiviert ist. Ferner kommen zum Austausch der Hydroxylgruppe der tautomeren Enolform der Verbindungen der Formel IV gegen Halogen z. B. auch Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlordibromid und Phosphortribromid, vorzugsweise in äquimolarer Menge in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel oder in Phosphoroxychlorid, in Frage.
Die so erhaltenen Halogenverbindungen der Formel II werden im allgemeinen wegen ihrer Zersetzlichkeit direkt als Rohprodukte mit Aminen der Formel III umgesetzt.
Verbindungen der Formel II mit einem Alkan sulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest als X können beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetail- salzen der Enolformen von Verbindungen der Formel IV mit den entsprechenden Sulfochloriden erhalten werden. Schliesslich kann man zu Verbindungen der Formel II mit einer niederen Alkoxygruppe als X gelangen, indem man z. B. Alkalimetallsalze der Enolformen von Verbindungen der Formel IV mit niederen Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten umsetzt. Ferner kann man derartige Alkoxyverbindungen z. B. durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit niederen Alkanolen in Gegenwart geeigneter wasserabspaitender Mittel, wie z. B. konz. Salzsäure, erhalten.
Verbindungen der Formel IV können ihrerseits beispielsweise erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel
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mit niederen Cyanessigsäurealkylestern mit Hilfe eines basischen Kondensationsmittels unter streng wasserfreien Bedingungen, z. B. mittels Natriummethylat in wasserfreiem Methanol bei Siedetemperatur, kondensiert. Eine Anzahl von Verbindungen der Formel V ist bereits bekannt, und weitere sind in analoger Weise, z. B. durch Kondensation von geeigneten Aldehyden oder Ketonen mit Aceton, herstellbar.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen, wie überraschenderweise festgestellt wurde, eine vorzügliche sedative, zentral dämpfende, analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit bei rel'ativ geringer Toxizität. Sie eignen sich insbesondere zur Behandlung rheumatischer Krankheiten sowie zur Behebung oder Linderung von schmerzhaften Zuständen verschiedenen Ursprungs und des Hustenreizes und zur Behandlung von psychischen Erregungs- und Spannungszuständen.
Zur Herstellung von Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung kombiniert man die vorgenannten Wirksubstanzen z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Talk, Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium oder Calciumstearat, oder Polyäthylenoxyden von geeigneten Molekulargewichten (Carbowax), und Sprengmitteln, wie z. B.
Alginsäure, Laminariapulver oder Citruspulpenpul ver, zu Tabletten oder Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z. B. noch Schellack, arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten kön nen. Farbstoffe werden den Dragees z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen zugefügt.
Perlen (perlenförmige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus Gelatine und enthalten z. B. Mischungen des Wirkstoffes mit Carbowax, und Steckkapseln enthalten z. B. Granulate einer Verbindung der Formel r mit Gelatine, Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, die aus Kombinationen von Verbindungen der Formel I mit einer Neutralfettgrundlage bestehen.
Zur Herstellung von Applikationsformen für die parenterale, z. B. intravenöse oder intramuskuläre, Anwendung löst man z. B. Verbindungen der For aiel I in Wasser, nötigenfalls unter Zuhilfenahme amines geeigneten Lösungsvermittlers, wie Natriumbenzoat und/oder Propylenglykol. Je nach dem vorgesehenen Verwendungszweck kommen als Lösungsvermittler auch Stoffe mit eigener antiphlogistischer und/oder analgetischer Wirksamkeit, wie Natriumsalicylat oder die Natriumsalze von 1, 2-Diphenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin oder
1-(p-Hydroxy-phenyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5 dioxo-pyrazolidin in Betracht. Weiter eignen sich zur parenteralen Applikation auch Emulsionen von Verbindungen der Formel I, die als Emulgiermittel z. B. Lecithinpräparate enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm8. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 20 Teile 4-Cyano-5, 5-dimethyl-cyclohexan1,3-dion werden in 100 Volumteilen Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt und unter Eiskühlung langsam mit 3 Volumteilen Wasser versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten auf 1000 erhitzt, hierauf das Phosphoroxychlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf Eis-Wasser-Mischung gegossen. Die wasserunlöslichen Anteile werden in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man das 3 Chlor-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on vom Kp. 0.01 110-120 erhält. b) 6,8 Teile der obigen Verbindung werden mit 3,7 Teilen n-Propylamin in 20 Volumteilen abs.
Äthanol 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert. Die Chloroformlösung bzw. Methylenchloridlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Nattlumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei das 3-Propylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-2cyclohexen-l-on vom Smp. 155-156 erhalten wird.
Beispiel
5,4 Teile rohe Chlorverbindung gemäss Beispiel 1 a) werden mit 4,42 Teilen Diäthylamin in 15 Vo- lumteilen abs. Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 b) und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 3-Di äthylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on vom Smp. 1340.
Beispiel 3
5,4 Teile rohe Chlorverbindung gemäss Beispiel 1 a) werden mit 6,4 Teilen N-Methyl-benzylamin in 15 Volumteilen abs. Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 b) und Kristallisation aus Aceton-Äthanol erhält man das 3-(N-Methyl-benzylamino)-4-cyano-5,5-dimethyl 2-cyclohexen-l -on vom Smp. 144-145 .
In analoger Weise werden z. B. die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Anilino-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen l-on, Smp.2050.
3-(4'-Nitro-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 230-232 .
3-(4'-Hydroxy-amilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 232-233 .
3-(4'-Methoxy-anilino)-4cyano-5, 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 202-203 .
3-(4'-Acetyl-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cycylohexen-1-on, Smp. 216-218 .
3 -(4'-Chlor-anilino)-4-cyano-5 , 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 230-231 .
3-(2'-Hydroxy-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 205-205 .
3-(3'-Hydroxy-anilino)-4-cyano-5,5-diemthyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 219-220 .
3-(4'-Äthoxy-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 194-195 .
3 -tert. -Butylamino-4-cyano-5 5 dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 153-157 .
3-Dimethylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 141-142 .
3-(1'-Pyrrolidinyl)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 139-140 .
3-Piperidino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 136-137 .
3-(4'-Morpholinyl)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 148-149 .
3-(N-Methyl-anilino)-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 121-122 .
3-Diäthylamino-4-cyano-5,5-diäthyl
2-cyclohexen-1-on.
3-Benzylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 165-167 .
3-Äthylamino-4-cyano-5,5-dimethyl 2-cyclohexen-1-on, Smp. 167-168 .
3-Isopropylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 188-189 .
3-Butylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 151-152 .
3-Isobutylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 153-154 .
3 -Al1ylamino-cyano-5 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 149-151 .
3-Benzyl-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 165-167 .
3-Phenäthylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 156-157 .
3-Hexylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 125-126 .
3-Cyclohexylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 193-195 .
3-Octylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 102-104 .
3-Decylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 109-112 .
2-(α-Phenyl-äthylamino)-4-cyano-5,5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-on, Smp. 220-221 .
3-[(2'Pyridylmethyl)-amino]-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-1-on,
Smp. 134-136 .
3-[(4'-Pyridylmethyl)-amino]-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-1-on,
Smp. 220-225 .
3-Amylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 133-135 .
3-Isoamylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 157-159 .
3-Furfurylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-on, Smp. 140-141 .
3-(ss-Dimethylamino-äthylamino)-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-1-on,
Smp. 144-145 .
3-(ss-Hydroxy-äthylamino-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-l-on,
Smp. 176-178 .
Beispiel 4
10,7 Teile rohe Chlorverbindung gemäss Beispiel 1 a) werden mit 12,12 Teilen Di-n-propyl-amin in 30 Volumteilen abs. Äthanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 b) und Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man das 3-(Di-n-propyl-amino)-4-cyano-5,5- diemthyl-2-cyclohexen-1-on vom Smp. 84-86 .
In analoger Weise wird unter Verwendung von 15,5 Teilen Di-n-butyl-amin das 3-(Di-n-butylamino)-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on, und unter Verwendung von 23,9 Teilen Dibenzylamin das 3-Dibenzylamino-4-cyano-5,5-diemthyl-2-cyclohexen-l-on erhalten.
Process for the preparation of new cyclohexene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new cyclohexene derivatives with valuable pharmacological properties.
Cyciohexene derivatives of the formula
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Ru an optionally interrupted by oxygen and / or halogen atoms or a hydroxyl group in aromatic bond contain the hydrocarbon radical, R2 and R, independently of one another, hydrogen or the same as R, and R4 hydrogen or an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical mean, where R1 can be connected to R2 and / or R3 to R4, have not yet become known.
As has now been found, the compounds of the formula I can be prepared by using a compound of the formula
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wherein X is a chlorine or bromine atom, a lower alkanesulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical or a lower alkoxy group, with a compound of the formula
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in which R3 and R4 have the meaning given above, is reacted. The reaction can, for example, be carried out in a suitable organic solvent, in particular a lower alkanol, at room temperature to the boiling point thereof, if necessary in a closed vessel.
In the compounds of general formula I and the associated starting materials, R4 is, for example, hydrogen or an aliphatic radical, such as. B. the
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,
Isobutyl, sec-butyl, n-amyl, isoamyl, allyl,
Methallyl, crotyl, γ-methoxy-propyl, γ-isopropyl propyl, ß-hydroxyethyl, ß, γ-dihydroxy-propyl, ß-dimethylamino-ethyl, ß-diethylamino-ethyl or γ-dimethylaminopropyl radical; a cycloaliphatic radical like that
Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Cycloheptyl or cyclooctyl radical;
an aromatic residue like that
Phenyl radical, o- or p-chlorophenyl radical, p-bromo-phenyl radical, o- or p-nitro-phenyl radical, o- or p-tolyl radical, o-ethyi-phenyi-, p-isopropyl-phenyl, o-, or p-Hydroxyphenyl-, o-, or p-Methoxyphenyl-, p-Ethoxyphenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, o-, m- or p-Amino-phenyl- , p-methylamino-phenyl, p-dimethylamino-phenyl, p-acetaminophenyl, a-naphthyl or ss-naphthyl radical;
an araliphatic radical, such as benzyl, m- or p-chlorobenzyl, p-bromo-benzyl, or p-nitro-benzyl, o- or p-methyl-benzyl, or p-amino benzyl-, p-methylamino-benzyl-, p-dimethylamino-benzyl-, p-hydroxy-benzyl-, p-methoxy-benzyl-,
3,4-dimethoxy-benzyl, 3, 4-methylenedioxy-benzyl, p-acetamido-benzyl, a-phenyl-ethyl, s-phenyl-ethyl or γ-phenyl-propyl radical; or a heterocyclic radical like that
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
2- (pyridylmethyl) -, 4-Cpyridylmethyl) - or
Furfuryl residue.
The radicals Ri and R2 can be used together z. B. by the tetramethylene, pentamethylene, hexa methylene or heptamethylene radical.
Interconnected radicals R3 and R4 together with the adjacent nitrogen atom, e.g. B. the l-azetidinyl, l-pyrrolidinyl, piperidino, hexamethyleneimino, heptamethyleneimino or 4-morpholinyl group e.
Starting materials of the formula II with a halogen atom as X can be obtained, for example, by treating substituted 4-cyano-cyclohexane-1,3-diones of the formula
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with reactive inorganic acid halides or phosgene. Phosphorus oxychloride, which also serves as a reaction medium and is activated by adding a few percent water, is particularly suitable. Furthermore, to replace the hydroxyl group of the tautomeric enol form of the compounds of formula IV against halogen, for. B. also phosphorus pentachloride, phosphorus trichlorodibromide and phosphorus tribromide, preferably in an equimolar amount in a suitable inert organic solvent or in phosphorus oxychloride.
The halogen compounds of the formula II thus obtained are generally reacted directly as crude products with amines of the formula III because of their decomposability.
Compounds of the formula II with an alkane sulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical as X can be obtained, for example, by reacting alkali metal salts of the enol forms of compounds of the formula IV with the corresponding sulfochlorides. Finally, compounds of the formula II with a lower alkoxy group than X can be obtained by z. B. converts alkali metal salts of the enol forms of compounds of the formula IV with lower alkyl halides or dialkyl sulfates. Furthermore, you can such alkoxy compounds z. B. by direct reaction of compounds of formula IV with lower alkanols in the presence of suitable water-removing agents, such as. B. conc. Hydrochloric acid.
Compounds of the formula IV can in turn be obtained, for example, by using compounds of the formula
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with lower alkyl cyanoacetates with the aid of a basic condensing agent under strictly anhydrous conditions, e.g. B. by means of sodium methylate in anhydrous methanol at boiling temperature, condensed. A number of compounds of the formula V are already known and others are available in an analogous manner, e.g. B. by condensation of suitable aldehydes or ketones with acetone.
The compounds of the formula I obtained according to the invention have, as was surprisingly found, an excellent sedative, centrally damping, analgesic and anti-inflammatory activity with relatively low toxicity. They are particularly suitable for the treatment of rheumatic diseases and for the elimination or alleviation of painful conditions of various origins and the coughing stimulus and for the treatment of mental excitement and tension.
To produce unit dosage forms for oral use, the aforementioned active ingredients are combined, for. B. with solid powdery carriers such as talc, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate, or polyethylene oxides of suitable molecular weights (Carbowax) , and disintegrants, such as. B.
Alginic acid, laminaria powder or citrus pulp powder, for tablets or dragee cores. The latter is covered, for example, with conc. Sugar solutions, which z. B. can contain shellac, gum arabic, talc and / or titanium dioxide. Dyes are the dragees z. B. added to identify different doses of active ingredient.
Pearls (pearl-shaped closed capsules) and other closed capsules consist, for example, of gelatin and contain e.g. B. Mixtures of the active ingredient with Carbowax, and hard capsules contain z. B. granules of a compound of formula r with gelatin, magnesium stearate or stearic acid.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories into consideration, which consist of combinations of compounds of formula I with a neutral fat base.
For the production of application forms for parenteral, z. B. intravenous or intramuscular, application solves z. B. Compounds of For aiel I in water, if necessary with the aid of amines suitable solubilizers, such as sodium benzoate and / or propylene glycol. Depending on the intended use, substances with their own anti-inflammatory and / or analgesic activity, such as sodium salicylate or the sodium salts of 1,2-diphenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine, can also be used as solubilizers
1- (p-Hydroxyphenyl) -2-phenyl-4-n-butyl-3,5 dioxo-pyrazolidine into consideration. Also suitable for parenteral administration are emulsions of compounds of the formula I which are used as emulsifiers, for. B. contain lecithin preparations.
In the following examples, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm8. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) 20 parts of 4-cyano-5,5-dimethyl-cyclohexane-1,3-dione are suspended in 100 parts by volume of phosphorus oxychloride and 3 parts by volume of water are slowly added while cooling with ice. The mixture is heated to 1000 for 45 minutes, the phosphorus oxychloride is then evaporated off in vacuo and the residue is poured onto an ice-water mixture. The water-insoluble components are taken up in ether, the ether solution is dried over sodium sulphate and evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the 3-chloro-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one having a b.p. 0.01 110-120 receives. b) 6.8 parts of the above compound are combined with 3.7 parts of n-propylamine in 20 parts by volume of abs.
Ethanol refluxed for 90 minutes. The reaction solution is then evaporated in vacuo, the residue is treated with 2N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform or methylene chloride. The chloroform solution or methylene chloride solution is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is recrystallized from acetone, 3-propylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-2cyclohexen-1-one with a melting point of 155-156 being obtained.
example
5.4 parts of crude chlorine compound according to Example 1 a) are combined with 4.42 parts of diethylamine in 15 parts by volume of abs. Ethanol refluxed for 2 hours. After working up as in Example 1 b) and crystallization from acetone-ether, 3-diethylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one with a melting point of 1340 is obtained.
Example 3
5.4 parts of crude chlorine compound according to Example 1 a) are combined with 6.4 parts of N-methylbenzylamine in 15 parts by volume of abs. Ethanol refluxed for 2 hours. After working up as in Example 1 b) and crystallization from acetone-ethanol, 3- (N-methyl-benzylamino) -4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one of melting point 144-145 is obtained.
In an analogous manner, for. B. made the following connections:
3-Anilino-4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one, m.p. 2050.
3- (4'-nitro-anilino) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 230-232.
3- (4'-Hydroxy-amilino) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 232-233.
3- (4'-methoxy-anilino) -4cyano-5, 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-one, m.p. 202-203.
3- (4'-acetyl-anilino) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cycylohexen-1-one, m.p. 216-218.
3 - (4'-chloro-anilino) -4-cyano-5, 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-one, m.p. 230-231.
3- (2'-Hydroxy-anilino) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 205-205.
3- (3'-Hydroxy-anilino) -4-cyano-5,5-diemethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 219-220.
3- (4'-ethoxy-anilino) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 194-195.
3 -tert. -Butylamino-4-cyano-5 5 dimethyl-
2-cyclohexen-1-one, m.p. 153-157.
3-dimethylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 141-142.
3- (1'-pyrrolidinyl) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 139-140.
3-piperidino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 136-137.
3- (4'-Morpholinyl) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 148-149.
3- (N-methyl-anilino) -4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 121-122.
3-diethylamino-4-cyano-5,5-diethyl
2-cyclohexen-1-one.
3-benzylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 165-167.
3-Ethylamino-4-cyano-5,5-dimethyl 2-cyclohexen-1-one, m.p. 167-168.
3-isopropylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 188-189.
3-butylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 151-152.
3-isobutylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 153-154.
3 -Al1ylamino-cyano-5 5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-one, m.p. 149-151.
3-benzyl-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 165-167.
3-phenethylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 156-157.
3-hexylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 125-126.
3-cyclohexylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 193-195.
3-octylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 102-104.
3-decylamino-4-cyano-5,5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-one, m.p. 109-112.
2 - (α-phenyl-ethylamino) -4-cyano-5,5-dimethyl-
2-cyclohexen-1-one, m.p. 220-221.
3 - [(2'Pyridylmethyl) -amino] -4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one,
M.p. 134-136.
3 - [(4'-Pyridylmethyl) -amino] -4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one,
M.p. 220-225.
3-amylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 133-135.
3-isoamylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 157-159.
3-furfurylamino-4-cyano-5,5-dimethyl
2-cyclohexen-1-one, m.p. 140-141.
3- (ss-Dimethylamino-äthylamino) -4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-1-one,
144-145.
3- (ss-hydroxy-ethylamino-4-cyano-5,5 dimethyl-2-cyclohexen-l-one,
176-178.
Example 4
10.7 parts of crude chlorine compound according to Example 1 a) are combined with 12.12 parts of di-n-propylamine in 30 parts by volume of abs. Ethanol boiled under reflux for one hour. After working up as in Example 1 b) and crystallization from acetone-ether, 3- (di-n-propyl-amino) -4-cyano-5,5-diemthyl-2-cyclohexene-1 is obtained -on of m.p. 84-86.
In an analogous manner, using 15.5 parts of di-n-butyl-amine, 3- (di-n-butylamino) -4-cyano-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one, and using 3-dibenzylamino-4-cyano-5,5-diemthyl-2-cyclohexen-1-one was obtained from 23.9 parts of dibenzylamine.