Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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oder ihrer Salze, worin R' und R" durch zwei ein wertige substituierte oder unsubstituierte, gegebenen falls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
unterbrochene Kohlenwasserstoffreste nicht aromatischer Natur R oder durch einen entspre chenden zweiwertigen Rest R disubstituierte Amino- gruppen bedeuten und R"' eine durch mindestens einen der genannten Reste R substituierte Hydrazino- gruppe darstellt.
Die genannten Reste R sind vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte, höchstens 8 Kohlenstoff atome aufweisende Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cyclo- alkyl-alkylreste oder Aralkylreste. Durch Hetero- atome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxa-alkyl-, Oxa-alkylen-, Aza-alkylen- oder Oxa- cycloalkyl-alkylreste. Zu nennen sind insbesondere Methyl,
Äthyl, Allyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3-Oxa-butyl-, 3-Oxa-pentyl-, 3-Oxa-heptyl-, Butylen-(1,4)-, Butylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen (1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-,
Heptylen(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa- oder Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxa- oder Aza-hexylen-(1,6)-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyheste, Cyclopentyl , Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl methyl- oder -äthylreste,
Benzyl oder Phenyläthylreste.
Als Substituenten dieser Reste sind vor allem zu nennen für Alkyl oder Oxa-alkylreste freie Hydroxyl- gruppen, für Cycloalkylreste niedere Alkylreste, wie Methyl, und für Arylreste niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butylreste, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy oder Äthoxy,
Nieder- alkylendioxy, z. B. Methylendioxy, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Trifluormethyl, Nitro- oder Aminogruppen.
Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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oder ihrer Salze, worin R1, R2, R3 und R4 niedere Alkylreste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl bedeuten oder R1 und R2 bzw.
R3 und R4 zusammen einen Alkylen-, Oxa- oder Aza-alkylenrest wie Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 3-Oxa-pentylen-(1,5), 3-Aza-penty- len-(1,5), Hexylen-(1,6), 3-Aza-hexylen-(1,6) vor stellen, und der Rest R5 einen niederen Alkylrest, z.
B. einen der oben genannten, einen Oxy-alkylrest mit 2 vor der Oxygruppe liegenden Kohlenstoff atomen, z. B. Oxyäthyl, oder einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder einen Oxa- alkylrest, z.
B. 3-Oxa-butyl oder 3-Oxa-pentyl, und der Rest R6 dasselbe wie R5 oder Wasserstoff bedeu ten, oder R5 und R6 zusammen einen der oben genannten Alkylen- oder Oxa-alkylenreste darstel len. Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So besitzen sie eine Hemmwirkung auf die Erregungs übertragung im Zentralnervensystem und können deshalb als Heilmittel, z.
B. als spinale Blocker, bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere solchen, die mit erhöhter Spastizität einhergehen, verwendet werden. Auch eine Anwendung in der Veterinär medizin ist möglich.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formeln
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und ihre Salze, worin. R5 einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, Äthyl;
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, einen niederen Oxyalkylrest mit 2-4. vor der Oxygruppe liegenden Kohlenstoff atomen, vor allem den ss-Oxyäthylrest, darstellt und R5 die gleiche Bedeutung hat wie R5 oder Wasser stoff darstellt, vor allem das 2-[1'-(ss-Hydroxy-äthyl)-hydrazino]-4,6-bis- diäthyl'amino-1,3,5-triazin, das 2-(2',2'-Dimethylhydrazino)-4,
6-bis- diäthylamino-1,3,5-triazin und das 2-(1' Methylhydrazino)-4,6-bis- diäthylamino-1,3,5-triazin sowie ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R' und R" die eingangs gegebene Bedeutung haben und X ein austauschfähiger Rest, z. B. eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Oxygruppe, vor allem ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder auch eine Aryloxy-, wie Phenoxygruppe, oder eine freie oder verätherte Mereaptogruppe, vor allem eine Alkylmercapto-, wie Methyl-, Äthyl-,
Propyl oder Butylinercaptogruppe, oder eine Aralkyl- mercaptogruppe, z. B. eine Benzylmercaptogruppe, darstellt, mit einem Hydrazin der Formel R"'H um setzt, worin R' die eingangs gegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung wird zweckmässig in Anwesen heit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Ge genwart von Kondensationsmitteln, z.
B. einem über schuss des Hydrazins, durchgeführt, wobei man ausserdem in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferpulver, arbeiten kann. Die Reaktionen können in an sich bekannter Weise, in Ab- oder zweckmässig in Anwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur durch geführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch ver wendbare Salze gebildet werden, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;
aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder hetero- cyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal , Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig- Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Athansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Prä parate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Poly- alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie steri lisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon servierung s-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier- mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präpa rate können nach üblichen Methoden gewonnen werden.
Soweit die für die Durchführung der genannten Reaktionen notwendigen Ausgangsstoffe nicht be kannt sind, können sie nach den üblichen Methoden gewonnen werden.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re aktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispie len in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel. 1</I> 15,0 g 2-Chlor-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin und 6,6 g Methylhydrazin werden in 100 cm s Äthanol gelöst und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser und dreimal mit verdünnter Salzsäure sauer gewaschen. Die wässerige saure Lösung wird mit verdünnter Natron lauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther aus geschüttelt. Die getrocknete Ätherlösung wird g<U>anz</U> eingedampft und der flüssige Rückstand im Hoch vakuum destilliert.
Man erhält so das 2-(1'-Methyl- hydrazino) - 4,6 -bis - diäthylamino-1,3,5 -triazin der Formel
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als Flüssigkeit vom Kp.0,15 126-128 . <I>Beispiel 2</I> 15,0 g 2-Chlor-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin und 8,6 g 1,1-Dimethylhydrazin werden in 100 cm3 Äthanol gelöst und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser und dreimal mit verdünnter Salzsäure sauer gewaschen.
Die wässerige saure Lösung wird alkalisch gestellt und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt. Die getrocknete Ätherlösung wird ganz eingedampft und der flüssige Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das 2-(2',2'-Dimethylhydrazino)-4,6-bis- diäthylamino-1,3,5-triazin der Formel
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als Flüssigkeit vom Kp.0,2 115-116 . <I>Beispiel 3</I> 10,0 g 2-Chlor-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin und 7,3 g ss-Hydroxyäthylhydrazin werden in 100 cm3 Äthanol gelöst und 6 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Gemisch wird ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser und dreimal mit verdünnter Salzsäure sauer gewaschen. Die wässerige saure Lösung wird mit verdünnter Natron lauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther aus geschüttelt.
Die getrocknete Ätherlösung wird g<U>anz</U> eingedampft und der Rückstand dreimal aus Petrol- äther umkristallisiert. Man erhält so das 2-[1'-(ss-Hy- droxy - äthyl) - hydrazino]-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5- triazin der Formel
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in weissen Kristallen, die bei 63-65 schmelzen. <I>Beispiel 4</I> 20 g 2-Chlor-4-diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5- triazin und 9,
0g Methylhydrazin werden in 150 em3 Alkohol gelöst und während 41/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Der flüssige Rückstand wird im Hochvakuum destil liert. Man erhält so das 2-(1'-Methyl-hydrazino)-4- diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazin der Formel
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als Flüssigkeit vom Kp. 0,0., 119-1210.
Das. als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chloro- 4-diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazin wird z. B. wie folgt gewonnen: 42 g 2,4 -Dichlor - 6 - diäthylamino-1,3,5-triazin (J. T. Thurston u. Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 73 [1957], S. 2981) werden in 250 cm3 Benzol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 27 g Pyrrolidin in 100 cm3 Benzol versetzt.
Hierbei steigt die Innentemperatur leicht an und das Pyrrolidin- hydrochlorid fällt ölig aus. Nach 1stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch über Aktiv kohle filtriert, eingeengt und der Rückstand mit heissem Petroläther extrahiert. Den Extrakt filtriert man neuerlich über Aktivkohle, dampft das Extrak- tionsmittel ab und kristallisiert den schwachgelben Rückstand, bestehend aus 2-Chlor-4-diäthylamino-6- pyrrolidino-1,3,
5-triazin in Methanol um; weisse Prismen vom F.<B>90-91'.</B>
Process for the preparation of new hydrazines The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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or their salts, in which R 'and R "are substituted by two monovalent or unsubstituted ones, optionally by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur,
interrupted hydrocarbon radicals of a non-aromatic nature R or amino groups disubstituted by a corresponding divalent radical R and R ″ represents a hydrazino group substituted by at least one of the radicals R mentioned.
The radicals R mentioned are above all saturated or monounsaturated alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radicals or aralkyl radicals having a maximum of 8 carbon atoms. Residues of this type interrupted by heteroatoms are primarily oxa-alkyl, oxa-alkylene, aza-alkylene or oxacycloalkyl-alkyl radicals. Particularly noteworthy are methyl,
Ethyl, allyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point, 3-oxa-butyl, 3-oxa-pentyl, 3-oxa-heptyl, butylene (1.4) -, butylene (1.5) -, hexylene (1.5) -, hexylene (1.6) -, hexylene (2.5) -, heptylene (1.7) - ,
Heptylene (2.7), heptylene (2.6), 3-oxa- or aza-pentylene- (1,5) -, 3-oxa- or aza-hexylene- (1,6) -, cyclopentyl -, Cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, methyl or ethyl radicals,
Benzyl or phenylethyl radicals.
Substituents of these radicals are especially free hydroxyl groups for alkyl or oxa-alkyl radicals, lower alkyl radicals such as methyl for cycloalkyl radicals, and lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl or butyl radicals, lower alkoxy radicals such as methoxy or ethoxy for aryl radicals ,
Lower alkylenedioxy, e.g. B. methylenedioxy, halogen atoms such as chlorine, bromine or trifluoromethyl, nitro or amino groups.
The invention particularly relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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or their salts, in which R1, R2, R3 and R4 are lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or sec-butyl, or R1 and R2 or
R3 and R4 together represent an alkylene, oxa- or aza-alkylene radical such as butylene (1,4), pentylene (1.5), 3-oxapentylene (1,5), 3-aza-pentylene - (1.5), hexylene (1.6), 3-aza-hexylene (1.6), and the radical R5 is a lower alkyl radical, e.g.
B. one of the above, an oxy-alkyl radical with 2 carbon atoms in front of the oxy group, z. B. oxyethyl, or a cycloalkyl radical, e.g. B. cyclopentyl or cyclohexyl, or an oxa-alkyl radical, z.
B. 3-oxa-butyl or 3-oxa-pentyl, and the radical R6 the same as R5 or hydrogen mean, or R5 and R6 together represent one of the above-mentioned alkylene or oxa-alkylene radicals. The new compounds and their salts have valuable pharmacological properties. So they have an inhibitory effect on the transmission of excitation in the central nervous system and can therefore be used as a remedy, for.
B. as spinal blockers, used in neurological diseases, especially those associated with increased spasticity. Use in veterinary medicine is also possible.
The compounds of the formulas are particularly valuable
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and their salts, in which. R5 is a lower alkyl radical, especially methyl, ethyl;
Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or sec-butyl, a lower oxyalkyl radical with 2-4. carbon atoms lying in front of the oxy group, especially the ss-oxyethyl radical, and R5 has the same meaning as R5 or hydrogen, especially 2- [1 '- (ss-hydroxyethyl) hydrazino] -4, 6-bis-diethyl'amino-1,3,5-triazine, 2- (2 ', 2'-dimethylhydrazino) -4,
6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine and 2- (1 'methylhydrazino) -4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine and their salts.
The inventive method consists in that one compound of the formula
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where R 'and R "have the meaning given at the beginning and X is an exchangeable radical, for example a reactive esterified or etherified oxy group, especially a halogen atom such as chlorine or bromine, or an aryloxy group such as phenoxy group, or a free one or etherified mereapto group, especially an alkyl mercapto, such as methyl, ethyl,
Propyl or butylinercapto group, or an aralkyl mercapto group, e.g. B. a benzyl mercapto group, with a hydrazine of the formula R "'H reacts, wherein R' has the meaning given at the beginning. The reaction is expediently carried out in the presence of diluents, possibly also in the presence of condensing agents, e.g.
B. an excess of the hydrazine carried out, and you can also work in the presence of catalysts such as copper powder. The reactions can be carried out in a manner known per se, in the absence or, advantageously, in the presence of condensing agents and / or catalysts, at ordinary or at elevated temperatures.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. Therapeutically usable salts can be formed from the bases, e.g. B. the hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid;
aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycolic, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, oxymaleic, Dioxymaleic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid; Methanesulfonic, athanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid;
Methionine, tryptophan, lysine or arginine. The new compounds or their salts can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical prep, find use which they or their salts in a mixture with a suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B.
Water, gelatine, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known drug carriers. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations can be obtained by conventional methods.
If the starting materials necessary for carrying out the reactions mentioned are not known, they can be obtained by the customary methods.
The starting materials can also be formed under the reaction conditions or used in the form of a salt.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
<I> example. 1 15.0 g of 2-chloro-4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine and 6.6 g of methylhydrazine are dissolved in 100 cm s of ethanol and heated to the boil for 4 hours. The mixture is completely evaporated, the residue dissolved in ether, washed acidic with water and three times with dilute hydrochloric acid. The aqueous acidic solution is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and shaken out several times with ether. The dried ether solution is concentrated by evaporation and the liquid residue is distilled in a high vacuum.
The 2- (1'-methylhydrazino) -4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine of the formula is obtained in this way
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as a liquid with a boiling point of 0.15 126-128. <I> Example 2 </I> 15.0 g of 2-chloro-4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine and 8.6 g of 1,1-dimethylhydrazine are dissolved in 100 cm3 of ethanol and during Heated to the boil for 4 hours. The mixture is completely evaporated, the residue dissolved in ether, washed acidic with water and three times with dilute hydrochloric acid.
The aqueous acidic solution is made alkaline and extracted several times with ether. The dried ether solution is completely evaporated and the liquid residue is distilled twice in a high vacuum. This gives 2- (2 ', 2'-dimethylhydrazino) -4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine of the formula
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as a liquid with a boiling point of 0.2 115-116. <I> Example 3 </I> 10.0 g of 2-chloro-4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine and 7.3 g of s-hydroxyethylhydrazine are dissolved in 100 cm3 of ethanol and taken for 6 hours Boiling heated.
The mixture is completely evaporated, the residue dissolved in ether, washed acidic with water and three times with dilute hydrochloric acid. The aqueous acidic solution is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and shaken out several times with ether.
The dried ether solution is concentrated by evaporation and the residue is recrystallized three times from petroleum ether. The 2- [1 '- (ß-hydroxy-ethyl) -hydrazino] -4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine of the formula is obtained in this way
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in white crystals that melt at 63-65. <I> Example 4 </I> 20 g of 2-chloro-4-diethylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazine and 9,
0 g of methylhydrazine are dissolved in 150 cubic meters of alcohol and heated to the boil for 41/2 hours. The work-up is carried out as in Example 1. The liquid residue is distilled in a high vacuum. This gives 2- (1'-methylhydrazino) -4-diethylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazine of the formula
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as a liquid of bp 0.0., 119-1210.
The. 2-chloro-4-diethylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazine used as starting material is z. B. obtained as follows: 42 g of 2,4-dichloro-6-diethylamino-1,3,5-triazine (JT Thurston and coworkers, J. Am. Chem. Soc. 73 [1957], p. 2981) dissolved in 250 cm3 of benzene and treated with a solution of 27 g of pyrrolidine in 100 cm3 of benzene at room temperature.
The internal temperature rises slightly and the pyrrolidine hydrochloride precipitates as an oily. After standing for 1 hour at room temperature, the mixture is filtered through activated charcoal and concentrated, and the residue is extracted with hot petroleum ether. The extract is filtered again through activated charcoal, the extraction agent is evaporated and the pale yellow residue, consisting of 2-chloro-4-diethylamino-6-pyrrolidino-1,3, crystallizes.
5-triazine in methanol around; white prisms from F. <B> 90-91 '. </B>