Verfahren zur Herstellung von neuen Alkensäureamiden Es wurde gefunden, dass man therapeutisch wert volle, insbesondere narkotisch wirksame a,ss-Alken- säureamide der Formel
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worin Ri einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens<B>5</B> Kohlenstoff- atomen, R, und R3.
Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R4 und R" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 4 Kohlenstoff- atomen, R7 Wasserstoff oder eine niedriginolekulare Alkylgruppe und R, und R, Wasserstoffatome, Chlor atome, Hydroxygruppen, Alkenyloxygruppen,
Alkyl- gruppen und bzw. oder Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen. bedeuten, erhält, wenn man Amine der Formel
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mit Alkensäuren der Formel
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bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten zur Um setzung bringt.
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Als <SEP> Amine, <SEP> wie <SEP> sie <SEP> zur <SEP> Umsetzung <SEP> herangezogen
<tb> werden <SEP> bzw. <SEP> in <SEP> Form <SEP> der <SEP> als <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> ver wendbaren <SEP> Amide <SEP> vorliegen <SEP> können, <SEP> kommen <SEP> bei spielsweise <SEP> in <SEP> Betracht:
<tb> 2-Phenyl-methyl-butylamin-(1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy <SEP> bzw. <SEP> -Athoxy-phenyl 2-methyl-butylamia-(1),
<tb> 2-Phenyl-2-äthyl-butylamin-(1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw. <SEP> -Propoxy phenyl-2-äthyl-butylamin-(1),
<tb> 2-Phenyl-2-propyl-butylamin-(1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Metho#xy- <SEP> bzw, <SEP> -Butoxy phenyl-2-propyl-butylamin-(1),
<tb> 2-Phenyl-2-isopropyl-butylamin-(1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw. <SEP> -Allyloxy phenyl-2-isopropyl-butylamin-(1),
<tb> 2-Phenyl-2-butyl-butylamin-(1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw. <SEP> -Äthoxy phenyl-2-butyl-butylamin-(1),
<tb> 2-Phenyl-2-isobutyl-butylamin-(1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw.
<SEP> -Isobutoxy phenyl-2-isobutyl-butylamin-(1),
<tb> 2-Phenyl-2-sek. <SEP> butyl-butylamin-(1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw. <SEP> -Äthoxy phenyl-2-sek. <SEP> butyl-butylanün-(1),
<tb> 3-Phenyl-3-methyl-pentylamin-(2),
<tb> 3-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw. <SEP> -Äthoxy phenyl-3-methyl-pentylamin-(2),
<tb> 3-Phenyl-3-äthyl-pentylamin-(2),
<tb> 3-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw. <SEP> -Propoxy phenyl-3-äthyl-pentylamin-(2),
<tb> 4-Phenyl-4-äthyl-hexylamin-(3),
<tb> 3-o-, <SEP> -m- <SEP> oder <SEP> -p-Methoxy- <SEP> bzw.
<SEP> -Butoxy phenyl-3-propyl-pentylamin-(2),
<tb> 5-Phenyl-5-äthyl-heptylamin-(4), 3-o-, -m- oder -p-Methoxy- bzw. -Allyloxy- phenyl-3-isopropyl-pentylamin-(2), 4-Phenyl-4-butyl-hexylamin-(3), 3-o-, -m- oder -p-Methoxy- bzw. -Äthoxy- phenyl-3-butyl-pentylarmn-(2), 4-Phe.P-y1-4-isobutyl-hexylamin-(3), 3-o-, -m- oder -p-Methoxy- bzw. -Isobutoxy- phenyl-3-isobutyl-pentylamin-(2),
1-Isopropyl-2-phenyl-2-sek.-butyl-butylamin-(1), 3-o-, -m- oder -p-Methoxy- bzw. -Äthoxy- phenyl-3-sek.-bi.ityl-pentylamin-(2), 2-o-, -m- oder -p-Methyl-phenyl-2-äthyl- batylamin-(1), 2-o-, -m- oder -p-Hydroxy-phenyl-2-äthyl- butylamin-(1), 2-(3",41m-Diinethylphenyl)-2-äthyl-butylamin-(1), 2-o-, -m- oder -p-Chlorphenyl-2-äthyl- butylamin-(1), 3-p-Methyl-phenyl-3-propyl-pentylamin-(2), 3-o-,
-m- oder -p-iMethyl'-phenyl-3-äthyl- pentylamin-(2), 2-(3,5-Dimethyl- bzw. -Äthyl-phenyl)-2-äthyl- butylainin-(1), 2-o-, -m- oder -p-Methyl- bzw. -Äthyl-phenyl- 2-butyl-butylamin-(1), 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-sek. butyl- bu'Lylamin-(1), 2-p-tert. Butyl-phenyl-2-äthyl-butylamin-(1),
5-p-Isopropyl-phenyl-S-methyl-heptylamin-(4), wobei anstelle von -butylamin-(1) auch -propylamin- (1), -amylaniin-(1) oder -hexylamin-(1) stehen kann. Als besonders günstig erweist sich die Verwendung von Aminen, in denen wenigstens einer der beiden Reste R4 und R, einen Äthylrest bedeutet.
Die ge nannten Amine können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrierung der betreffenden Nitrile bzw. der aus den entsprechenden Nitrilen durch Umsetzung mit Alkylmagnesiumhalogeniden darstellbaren Ketimine erhalten werden.
Als a"6-Alkensäuren, wie sie vorteilhaft in Form reaktionsfähiger Derivate, beispielsweise von Halo geniden, Anhydriden, Estern, Aziden, mit den vor genannten Arninen umgesetzt werden können, seien beispielsweise genannt:
Crotonsäure, a-Methyl-crotonsäure, fl-Methyl-crotonsäure, a,P)-Dimethyl-crof.onsäure, a- bzw. fl-Äthyl-crotonsäure, (,t-Methyl-ss-äthyl-crotonsäure, rj-Äthyl-a,ss-Pentensäure, v-Methyl-a,ss-isoheptensäure, j3-Propyl-crotonsäure, ss-sek. Butyl-crotonsäure, ss-Neopentyl-crotonsäure sowie entsprechende a,
fl-Alkensäuren mit anderer Kombination der durch RJ, R, und R<B>3</B> symbolisier ten Reste. Als vorteilhaft erweist sich die Verwen dung von ss-substituierten Crotonsäuren bzw. deren Derivaten. Die Umsetzung der Alkensäuren bzw. deren reaktionsfähiger Derivate mit den betreffenden Aminen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Vorteilhaft verwendet man die aus den Säuren, z. B. mittels Thionylchlorid, leicht darstellbaren Säure chloride und lässt diese bei niedriger oder mässig er höhter Temperatur auf das Amin einwirken.
Die Reaktion verläuft meist ohne äussere Wärmezufuhr; in den meisten. Fällen wird sogar zweckmässig mit Eiskühlung bei Temperaturen zwischen<B>0</B> und<B>10'</B> gearbeitet, doch ist die Umsetzung auch bei höheren Temperaturen durchführbar. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durch geführt werden.
Als solche eignen sich besonders Äther, wie Diäthyl-, Diisopropyl- oder Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; flüssige Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon;
Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, Toluol sowie Dimethylformamid. Zur Bindung des bei der Reaktion freiwerdenden Chlorwasserstoffes, kann ein überschuss an Amin oder ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triäthyl- amin, Dimethylanilin,
Pyridin <B>-</B> evtl. auch gleich zeitig als Lösungsmittel<B>-</B> oder ein Alkali- oder Erd- alkalihydroxyd oder -carbonat verwandt werden. Schliesslich kann man die Umsetzung auch in wässri- ger Suspension in Gegenwart von Alkali oder Erd- alkali durchführen. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise isoliert und entweder durch Kri stallisation oder Destillation gereinigt.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heil mittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind<B>je</B> nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotica und Narkotica geeignet. Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurden die Verfahrens erzeugnisse Mäusen in einer Dosis von 2,5-10 mg/kg als<B>0, 1 -</B> bis<B>1 %</B> ige Lösung in<B>100</B> 5oUgem Propylen- glykol intravenös injiziert.
Bei Verwendung von <B>3</B> mg/kg <B>ss -</B> Methyl <B>-</B> crotonsäure <B>-</B> [2-äthyl-2-phenyl- butyl-(1)]-amid wurden die behandelten Mäuse nar kotisiert; sie blieben ruhig in Rückenlage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa<B>15</B> Minuten an. Wurden<B>10</B> mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa<B>30</B> Minuten.
Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls eine intravenöse Injektion von<B>3</B> mg/kg der genannten Verbindung zu einer etwa<B>10</B> Minuten an haltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rücken lage drehen liessen und in ihr verblieben.<B>10</B> mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, die Narkosendauer lag bei etwa<B>30</B> Minuten. Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer<B>2,5</B> % igen Lösung in 100%igem Propylenglykol von<B>3</B> mg/kg zu einer eine Minute nach der Injektion einsetzenden tiefen ruhigen Narkose.
Dabei waren die Stellreflexe er loschen, während der Cornealreflex auslösbar war; die Rückenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa<B>15-20</B> Minuten an. Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das excita- tionsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde. 2 mg/kg i. v. reichten nicht bei allen Hunden und führten auch bei den übrigen nur zu flacher Narkose.
Wird fi-Methyl-crotonsäure-[3-phenyl-3-äthyl-pentyl- (2)]-amid Mäusen in einer Dosis von<B>2,5-5</B> mg/'kg als 0,5%ige Lösung in 100/'Oigem Propylenglykol intravenös injiziert, so werden die behandelten Mäuse ebenfalls narkotisiert und bleiben ruhig in Rücken lage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend er wähnten Dosis hielt die Narkose bis zu<B>6</B> Minuten an. Wurden<B>10</B> mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa<B>15</B> Minuten.
Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte eine intravenöse Injektion von <B>5</B> mg/kg der genannten Verbindung zu einer etwa 4 Minuten anhaltenden Narkose.<B>10</B> mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, die Narkosendauer lag bei etwa<B>15</B> Minuten, während mit<B>25</B> mg/kg eine Nar- kosendauer von<B>30</B> Minuten erreicht werden konnte.
Bei intravenöser Injektion von<B>2,5</B> mg/kg ss-Methyl- crotonsäure <B>-</B> [2<B>-</B> äthyl-2-(p-tolyl)-butyl-(1)j-amid als <B>1 %</B> ige Lösung in<B>100 %</B> igem Propylenglykol wurden die behandelten Mäuse ebenfalls narkotisiert und blieben ruhig in Rückenlage liegen. Bei Verabrei chung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa<B>15</B> Minuten an.
Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte eine intravenöse In jektion von<B>2,5</B> mg/kg der genannten Verbindung zu einer<B>6-20</B> Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben. Auch beim Hund führte die intra venöse Injektion von<B>1,5</B> mg/kg in 100#%igem Pro- pylenglykol zu einer eine Minute nach der Injektion einsetzenden Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Cornealreflex auslösbar war; die Rückenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa<B>15-20</B> Minuten an.
Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher.
Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die relativ geringe Toxizität der Ver fahrenserzeugnisse. So beträgt die Dos. let. (i. v.) bei der Ratte bei ss-Methyl-crotonsäure-[2-äthyl-2- phenyl-butyl-(1)],7#amid <B>30</B> mg/kg. Auch bei der Maus lag die tödliche Dosis nach i. v.
Injektion einer <B>1 %</B> igen Lösung bei<B>3 0</B> mg/kg. Die Dos. let. (i. v.) bei der Ratte beträgt bei ss-Methyl-erotonsäure-[3- phenyl-3-äthyl-pentyl-(2)]-amid <B>37,5</B> mg/kg. Die Dos.let.(i.v.) bei der Maus beträgt bei fl-Methyl- crotonsäure <B>-</B> [2<B>-</B> äthyl <B>-</B> 2<B>- (p -</B> tolyl)-butyl#(1)]-amid 20 mg/kg. Die starke narkotische Wirkung der Ver fahrensprodukte ist insofern überraschend,
als bei spielsweise das bekannte Crotonsäurediäthylamid, her- stellbar nach Beilstein 4<B>11, S. 605,</B> bei einer Dosie rung von<B>250</B> mg/kg s. c. weder analgetisch noch narkotisch wirksam ist.
<I>Beispiel<B>1</B></I> Zu einer Lösung von 12<B>g</B> ss-Methyl-crotonsäure- chlorid in<B>100</B> ml Äther lässt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von<B>17,7 g</B> 2-Äthyl-2-phenyl- butylamin-(1) und<B>16</B> ml Triäthylamin in<B>100</B> ml Äther hinzutropfen. Anschliessend wird<B>30</B> Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, vom Triäthylamin- hydrochlorid abgesaugt und dieses gründlich mit Äther gewaschen.
Man dampft das Filtrat ein und erhält fl-Methyl-crotonsäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl- (1)]-amid zunächst als öliges Produkt<B>(22,5 g),</B> das nach dem Animpfen kristallisiert. Nach dem Um- kristallisieren aus wässrigem Methanol liegt der Schmelzpunkt bei<B>88-90'.</B>
Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man 2-Athyl-2-phenyl-butyl-amin-(1) mit überschüssiger verdünnter wässriger Natronlauge versetzt und unter kräftigem Rühren und Eiskühlung das fl-Methyl- erotonsäure-chlorid eintropfen lässt.
In analoger Weise erhält man aus ss-Methyl- crotonsäure-chlorid oder -äthylester und 2-Äthyl-2- (m-methoxy-phenyl)-butylamin-(1) fl-Methyl-croton- säure-[2-äthyl-2-(m-methoxy-phenyl)-bu:
ty14(1)1-amid mit dem Schmelzpunkt 68-70', ferner aus Croton- säurechlorid und 2-Athyl-2-phenyl-butylamin-(1) Crotonsäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-anüd, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei<B>65</B> bis<B>67'</B> schmilzt und aus cis-fl-Neopentyl-croton- säurechlorid und 2-Äthyl-2-phenyl-butylamin-(1) das bei<B>66-68'</B> schmelzende cis-ss-Neopentyl-crotonsäure- [2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)
l-amid. <I>Beispiel 2</I> Erhitzt man ss-Methyl-cro-tonsäure-äthylester mit 2-Äthyl-2-phenyl-butylamin-(1) etwa<B>10</B> Stunden im Heizbad von<B>150-1701</B> unter Rückflusskühlung und destilliert unverändertes Ausgangsmaterial im Va kuum ab, so erhält man einen öligen Rückstand, aus dem nach dem Animpfen das ss-Methyl-crotonsäure- [2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)j-amid kristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol. bei 88-901 schmilzt.
<I>Beispiel<B>3</B></I> Eine Lösung von<B>17,5 g</B> trans-ss-Neopentyl- crotonsäurechlorid in Äther wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer ätherischen Lö sung von<B>17,7 g</B> 2-Äthyl-2-phenyl-butylamin-(1) versetzt und bis zum Verschwinden des Säurechlorid- Geruches nachgerührt.
Man saugt das Kristallisat ab und behandelt d.ieses mit Wasser, wobei das trans ss-Neopentyl-crotonäure-'[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)l- amid ungelöst bleibt<B>(28 g).</B> Nach dem Umkristalli- sieren aus Essigester liegt der Schmelzpunkt bei<B>117</B> bis<B>118'.</B>
<I>Beispiel 4</I> Zu<B>62 g</B> 2<B>-</B> (rn <B>-</B> Methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl- amin-(1) in<B>50</B> cms Äther werden unter Rühren und Eiskühlung<B>15,5 g</B> Crotonsäurechlorid in<B>250</B> cm3, Äther zugetropft. Nach kurzem Nachrühren wird der Äther unter vermindertem Druck weitgehend ab- destilliert, wobei sich ein weisser Kristallbrei bildet. Nach Versetzen mit Wasser erhält man zwei klare Schichten, die getrennt werden.
Nach Waschen der Atherlösung mit Natriumbiearbonat und Wasser wird
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der <SEP> Äther <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> abdestilliert. <SEP> Es <SEP> werden
<tb> <B>33 <SEP> g</B> <SEP> Crotonsäure-[2-äthyl-2-(m-methoxy-phenyl) butyl-(1)]-ainid <SEP> von <SEP> <B>Kp. <SEP> 0,07 <SEP> 155-160'</B> <SEP> erhalten. <SEP> Nach
<tb> Animpfen <SEP> kristallisiert <SEP> die <SEP> Verbindung:
<SEP> Schmelz punkt <SEP> <B>65-671.</B> <SEP> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man <SEP> aus
<tb> 2-Phenyl-2-äthyl-butyl-l-amin <SEP> und <SEP> Tiglinsäurechlorid
<tb> das <SEP> Tiglinsäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-an-üd <SEP> von
<tb> <B>Kp.0,15</B> <SEP> 134-136' <SEP> und <SEP> aus <SEP> 2-Äthylhexen- <SEP> (2)-säure chlorid <SEP> und <SEP> 2-Äthyl-2-(m-methoxy-phenyl)-butyl-(1) amin <SEP> das <SEP> 2-Äthyl-hexen-(2)-säure-[2-äthyl-2-(m methoxy#phenyl)-butyl-(1)]-am,id <SEP> von <SEP> <B>Kp.(),(), <SEP> 155</B> <SEP> bis
<tb> <B>160'.</B> <SEP> [Da <SEP> die <SEP> 2-Äthyl-hexen-(2)-säure <SEP> aus <SEP> 2-Brom 2-äthyl-hexa,nsäure <SEP> durch <SEP> Bromwasserstoffabspaltung
<tb> hergestellt <SEP> wird, <SEP> ist <SEP> es <SEP> nicht <SEP> ausgeschlossen,
<SEP> dass <SEP> ein
<tb> Teil <SEP> des <SEP> 2-Äthyl-hexen-2-säure-derivates <SEP> als <SEP> das
<tb> isomere <SEP> 2-Butyl-crotonsäurederivat <SEP> vorliegt.]
<tb> <I>Beispiel <SEP> <B>5</B></I>
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>19,3 <SEP> g</B> <SEP> 3-Äthyl-3-phenyl-pentyl amin-(2) <SEP> und <SEP> <B>16</B> <SEP> ml <SEP> Triäthylamin <SEP> in <SEP> <B>100</B> <SEP> nil <SEP> Äther
<tb> wird <SEP> unter <SEP> Eiskühlung <SEP> tropfenweise <SEP> in <SEP> eine <SEP> Lösung
<tb> von <SEP> 12 <SEP> <B>g</B> <SEP> ss-Methyl-crotonsäure-chlorid <SEP> in <SEP> <B>300</B> <SEP> ml
<tb> Äther <SEP> eingerührt.
<SEP> Man <SEP> rührt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch
<tb> eine <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> nach, <SEP> saugt <SEP> das
<tb> Triäthylanün-hydrochlorid <SEP> ab <SEP> und <SEP> erhält <SEP> nach <SEP> dem
<tb> Eindampfen <SEP> der <SEP> Ätherlösung <SEP> <B>27 <SEP> g</B> <SEP> ss-Methyl-croton säure-[3-äthyl-3-phenyl-pentyl-(2)]-amid, <SEP> das <SEP> nach
<tb> dem <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Cyclohexan <SEP> bei <SEP> <B>97-99'</B>
<tb> schmilzt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>6</B></I>
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>38,6 <SEP> g</B> <SEP> 2-Äthyl-2-(m-hydroxy phenyl)-butylamin-(1) <SEP> in <SEP> <B>350</B> <SEP> ml <SEP> Pyridin <SEP> wird <SEP> unter
<tb> Eiskühlung <SEP> und <SEP> Rühren <SEP> allmählich <SEP> mit <SEP> <B>26 <SEP> g</B> <SEP> ss-Me thyl-crotonsäurechlorid <SEP> versetzt. <SEP> Man <SEP> giesst <SEP> das <SEP> Re aktionsgemisch <SEP> auf <SEP> Eis <SEP> und <SEP> erhält <SEP> ss-Methyl-eroton säure <SEP> <B>-</B> <SEP> [2-äthyl-2-(m-hydrc>xy#phenyl)-butyl-(1)l-amid
<tb> in <SEP> Form <SEP> eines <SEP> öls, <SEP> das <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Animpfen <SEP> kristalli siert <SEP> (54 <SEP> <B>g);
</B> <SEP> der <SEP> Schmelzpunkt <SEP> liegt <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Um kristallisieren <SEP> aus <SEP> Essigester <SEP> bei <SEP> 138-140'. <SEP> In <SEP> analo ger <SEP> Weise <SEP> wird <SEP> ss-Methyl-erotonsäure-chlorid <SEP> mit
<tb> 2-Äthyl-2-(p-hydroxy#phenyl)-butylamin-(1) <SEP> zum
<tb> <B>ss <SEP> -</B> <SEP> Methylcrotonsäure <SEP> <B>-</B> <SEP> [2-äthyl-2-(p-hydroxy-phenyl) butyl-(1)j-amid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 192-194' <SEP> um gesetzt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>7</B></I>
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>7,5 <SEP> g</B> <SEP> ss-Methyl-crotonsäure chlorid <SEP> in <SEP> <B>60</B> <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> lässt <SEP> man <SEP> unter <SEP> Eiskühlung
<tb> und <SEP> Rühren <SEP> eine <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 12 <SEP> <B>g</B> <SEP> 2-Äthyl-2-(p methyl <SEP> <B>-</B> <SEP> phenyl) <SEP> <B>-</B> <SEP> butylamin <SEP> <B>- <SEP> (1), <SEP> 60</B> <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> und
<tb> <B>9,2</B> <SEP> ml <SEP> Triäthylamin <SEP> zutropfen.
<SEP> Man <SEP> rührt <SEP> noch <SEP> eine
<tb> Stunde <SEP> lang <SEP> bei <SEP> gewöhnlicher <SEP> Temperatur, <SEP> saugt <SEP> das
<tb> Triäthylamin-hydrochlorid <SEP> ab, <SEP> verdampft <SEP> den <SEP> Äther
<tb> und <SEP> erhält <SEP> das <SEP> ss-Methyl-crotonsäure-[2-äthyl-2-(p-
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methyl-phenyl)-butyl-(1)]-amid <SEP> in <SEP> Form <SEP> eines <SEP> öls
<tb> <B>(17 <SEP> g),</B> <SEP> das <SEP> nach <SEP> Animpfen <SEP> und <SEP> Verreiben <SEP> mit <SEP> Petrol äther <SEP> zu <SEP> Kristallen <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>86-881</B> <SEP> er starrt.
<SEP> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man <SEP> aus <SEP> fl-Methyl crotonsäure-chlorid <SEP> und <SEP> 2-Äthyl-2-(3,4-dimethyl phenyl)-butylamin-(1) <SEP> das <SEP> i)'-Methyl-crotonsäure-[2 äthyl <SEP> <B>-</B> <SEP> 2 <SEP> <B>-</B> <SEP> (3,4-dimethyl-phenyl)-butyl-(1)]-amid <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 62-64' <SEP> und <SEP> aus <SEP> /3-Methyl-crotonsäure chlorid <SEP> und <SEP> 2-Äthyl-2-(m-chlor-phenyl)-butylamiri-(1)
<tb> das <SEP> ss-Methyl-crotonsäure-[2-äthyl-2-(m-chlorphenyl) butyl-(1)]-amid, <SEP> das <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Umkristallisieren <SEP> aus
<tb> Dibutyläther <SEP> bei <SEP> <B>84-86'</B> <SEP> schmilzt.
Process for the preparation of new alkenoamides It has been found that therapeutically valuable, in particular narcotically active α, β-alkenamides of the formula can be obtained
EMI0001.0005
wherein Ri is a straight-chain or branched hydrocarbon radical with at most <B> 5 </B> carbon atoms, R, and R3.
Hydrogen, a methyl or ethyl radical, R4 and R "straight-chain or branched hydrocarbon radicals with a maximum of 4 carbon atoms, R7 hydrogen or a low molecular weight alkyl group and R, and R, hydrogen atoms, chlorine atoms, hydroxyl groups, alkenyloxy groups,
Alkyl groups and / or alkoxy groups with a maximum of 4 carbon atoms. mean, obtained when one amines of the formula
EMI0001.0025
with alkenoic acids of the formula
EMI0001.0027
or their reactive derivatives to implement.
EMI0001.0029
As <SEP> amines, <SEP> like <SEP> they <SEP> used for <SEP> implementation <SEP>
<tb> <SEP> or <SEP> will be <SEP> or <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> <SEP> starting materials <SEP> usable <SEP> amides <SEP> <SEP>, <SEP> <SEP> come into consideration for example <SEP> in <SEP>:
<tb> 2-phenyl-methyl-butylamine- (1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-Methoxy <SEP> or <SEP> -Athoxy-phenyl 2-methyl-butylamia- (1),
<tb> 2-phenyl-2-ethyl-butylamine- (1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-methoxy- <SEP> or <SEP> -propoxy phenyl-2-ethyl-butylamine- (1),
<tb> 2-phenyl-2-propyl-butylamine- (1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-Metho # xy- <SEP> or, <SEP> -Butoxy phenyl-2-propyl-butylamine- (1),
<tb> 2-phenyl-2-isopropyl-butylamine- (1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-Methoxy- <SEP> or <SEP> -Allyloxy phenyl-2-isopropyl-butylamine- (1),
<tb> 2-phenyl-2-butyl-butylamine- (1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-methoxy- <SEP> or <SEP> -ethoxy phenyl-2-butyl-butylamine- (1),
<tb> 2-phenyl-2-isobutyl-butylamine- (1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-Methoxy- <SEP> or
<SEP> -Isobutoxy phenyl-2-isobutyl-butylamine- (1),
<tb> 2-phenyl-2-sec. <SEP> butyl-butylamine- (1),
<tb> 2-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-methoxy- <SEP> or <SEP> -ethoxy phenyl-2-sec. <SEP> butyl-butylanün- (1),
<tb> 3-phenyl-3-methyl-pentylamine- (2),
<tb> 3-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-methoxy- <SEP> or <SEP> -ethoxy phenyl-3-methyl-pentylamine- (2),
<tb> 3-phenyl-3-ethyl-pentylamine- (2),
<tb> 3-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-methoxy- <SEP> or <SEP> -propoxy phenyl-3-ethyl-pentylamine- (2),
<tb> 4-phenyl-4-ethyl-hexylamine- (3),
<tb> 3-o-, <SEP> -m- <SEP> or <SEP> -p-Methoxy- <SEP> or
<SEP> -Butoxy phenyl-3-propyl-pentylamine- (2),
<tb> 5-phenyl-5-ethyl-heptylamine- (4), 3-o-, -m- or -p-methoxy- or -allyloxyphenyl-3-isopropyl-pentylamine- (2), 4- Phenyl-4-butylhexylamine- (3), 3-o-, -m- or -p-methoxy- or -ethoxyphenyl-3-butyl-pentylarmn- (2), 4-Phe.P-y1 -4-isobutyl-hexylamine- (3), 3-o-, -m- or -p-methoxy- or -isobutoxyphenyl-3-isobutylpentylamine- (2),
1-Isopropyl-2-phenyl-2-sec-butyl-butylamine- (1), 3-o-, -m- or -p-methoxy- or ethoxyphenyl-3-sec-bi.ityl -pentylamine- (2), 2-o-, -m- or -p-methyl-phenyl-2-ethyl-batylamine- (1), 2-o-, -m- or -p-hydroxyphenyl-2 -äthyl- butylamine- (1), 2- (3 ", 41m-Diinethylphenyl) -2-ethyl-butylamine- (1), 2-o-, -m- or -p-chlorophenyl-2-ethyl-butylamine- (1), 3-p-methyl-phenyl-3-propyl-pentylamine- (2), 3-o-,
-m- or -p-iMethyl'-phenyl-3-ethyl-pentylamine- (2), 2- (3,5-dimethyl- or -ethylphenyl) -2-ethyl-butylamine- (1), 2 -o-, -m- or -p-methyl- or -ethyl-phenyl-2-butyl-butylamine- (1), 2- (3,4-dimethyl-phenyl) -2-sec. butyl-bu'lylamine- (1), 2-p-tert. Butyl-phenyl-2-ethyl-butylamine- (1),
5-p-Isopropyl-phenyl-S-methyl-heptylamine- (4), where -propylamine- (1), -amylamine- (1) or -hexylamine- (1) can also be used instead of -butylamine- (1) . The use of amines in which at least one of the two radicals R4 and R is an ethyl radical has proven to be particularly advantageous.
The amines mentioned can be obtained by known processes, for example by hydrogenating the nitriles in question or the ketimines which can be prepared from the corresponding nitriles by reaction with alkyl magnesium halides.
As a "6-alkenoic acids, as they can advantageously be reacted with the aforementioned amines in the form of reactive derivatives, for example halides, anhydrides, esters, azides, are, for example:
Crotonic acid, a-methyl-crotonic acid, fl-methyl-crotonic acid, a, P) -dimethyl-crotonic acid, a- or fl-ethyl-crotonic acid, (, t-methyl-ß-ethyl-crotonic acid, rj-ethyl -a, ß-pentenoic acid, v-methyl-a, ß-isoheptenic acid, j3-propyl-crotonic acid, ß-sec. butyl-crotonic acid, ß-neopentyl-crotonic acid and corresponding a,
fl-Alkenoic acids with a different combination of the radicals symbolized by RJ, R, and R <B> 3 </B>. The use of β-substituted crotonic acids or their derivatives has proven advantageous. The reaction of the alkenoic acids or their reactive derivatives with the amines in question can take place in a manner known per se. Is advantageously used from the acids, for. B. by means of thionyl chloride, easily representable acid chlorides and lets them act on the amine at low or moderately elevated temperature.
The reaction usually takes place without external heat input; in most. In some cases it is even expedient to work with ice cooling at temperatures between <B> 0 </B> and <B> 10 '</B>, but the reaction can also be carried out at higher temperatures. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.
Ethers such as diethyl, diisopropyl or dibutyl ethers, tetrahydrofuran, dioxane are particularly suitable as such; liquid ketones such as acetone, methyl ethyl ketone;
Hydrocarbons such as petroleum ether, benzene, toluene and dimethylformamide. To bind the hydrogen chloride released during the reaction, an excess of amine or a tertiary amine, such as trimethylamine, triethylamine, dimethylaniline,
Pyridine <B> - </B> may also be used at the same time as a solvent <B> - </B> or an alkali or alkaline earth hydroxide or carbonate. Finally, the reaction can also be carried out in an aqueous suspension in the presence of alkali or alkaline earth. The reaction products are isolated in the usual way and purified either by crystallization or distillation.
The products of the process are valuable medicinal products and have beneficial therapeutic properties with low toxicity. Depending on the dose administered, they are suitable as very good sedatives, hypnotics and narcotics. To test for narcotic efficacy, the method products were applied to mice at a dose of 2.5-10 mg / kg as a 0.1 to 1% solution in a <B> 100 5oUgem propylene glycol injected intravenously.
When using <B> 3 </B> mg / kg <B> ss - </B> methyl <B> - </B> crotonic acid <B> - </B> [2-ethyl-2-phenyl- butyl (1)] amide, the treated mice were narcotized; they remained lying quietly on their backs. When the dose mentioned above was administered, the anesthesia lasted for about 15 minutes. If <B> 10 </B> mg / kg were injected, the anesthesia lasted <B> 30 </B> minutes.
When rats were used as test animals, an intravenous injection of <B> 3 </B> mg / kg of the compound mentioned led to an anesthesia lasting about <B> 10 </B> minutes in which the animals lay on their backs let it turn and remained in it. <B> 10 </B> mg / kg also worked longer in rats, the anesthesia duration was around <B> 30 </B> minutes. The intravenous injection of a <B> 2.5 </B>% solution in 100% propylene glycol of <B> 3 </B> mg / kg also led to a deep, calm anesthesia one minute after the injection.
The righting reflexes were erased while the corneal reflex could be triggered; the supine position was retained. The greatest depth of anesthesia lasted about <B> 15-20 </B> minutes. The dogs started walking again an hour after the injection. It is of particular importance that the dogs fall asleep and wake up without excitation. 2 mg / kg i.v. v. were not sufficient in all dogs and only led to shallow anesthesia in the others.
If fi-methyl-crotonic acid- [3-phenyl-3-ethyl-pentyl- (2)] - amide mice in a dose of <B> 2.5-5 </B> mg / 'kg as 0.5% ige solution in 100% propylene glycol is injected intravenously, the treated mice are also anesthetized and lie quietly on their backs. When the dose mentioned above was administered, the anesthesia lasted for up to 6 minutes. If <B> 10 </B> mg / kg were injected, the anesthesia lasted about <B> 15 </B> minutes.
When rats were used as test animals, an intravenous injection of <B> 5 </B> mg / kg of the compound mentioned resulted in anesthesia lasting about 4 minutes. <B> 10 </B> mg / kg also worked longer in rats, the anesthetic duration was around <B> 15 </B> minutes, while with <B> 25 </B> mg / kg an anesthetic duration of <B> 30 </B> minutes could be achieved.
With intravenous injection of <B> 2.5 </B> mg / kg ss-methylcrotonic acid <B> - </B> [2 <B> - </B> ethyl-2- (p-tolyl) - butyl- (1) j-amide as a <B> 1% </B> solution in <B> 100% </B> propylene glycol, the treated mice were also anesthetized and remained lying quietly on their backs. When the aforementioned dose was administered, the anesthesia lasted for about 15 minutes.
When rats were used as test animals, an intravenous injection of 2.5 mg / kg of the compound mentioned resulted in an anesthesia lasting for 6-20 minutes, in which the animals were in Let the supine position turn and stay in it. In the dog, too, the intravenous injection of 1.5 mg / kg in 100% propylene glycol led to anesthesia that began one minute after the injection. The righting reflexes were extinguished, while the corneal reflex could be triggered; the supine position was retained. The greatest depth of anesthesia lasted about <B> 15-20 </B> minutes.
The dogs started walking again an hour after the injection.
A particular advantage for use as medicinal products is the relatively low toxicity of the process products. So is the Dos. let. (i.v.) in rats with ß-methyl-crotonic acid- [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1)], 7 amide <B> 30 </B> mg / kg. In the mouse, too, the lethal dose was after i. v.
Injection of a <B> 1% </B> solution at <B> 3 0 </B> mg / kg. The Dos. let. (iv.) In the rat, β-methyl-erotonic acid [3-phenyl-3-ethyl-pentyl- (2)] amide is 37.5 mg / kg. The Dos.let. (Iv) in the mouse for fl-methylcrotonic acid is <B> - </B> [2 <B> - </B> ethyl <B> - </B> 2 <B> - (p - tolyl) -butyl # (1)] - amide 20 mg / kg. The strong narcotic effect of the process products is surprising in that
than, for example, the well-known crotonic acid diethylamide, which can be prepared according to Beilstein 4 11, p. 605, at a dosage of 250 mg / kg s. c. is neither analgesic nor narcotic.
<I>Example<B>1</B> </I> Add to a solution of 12 <B> g </B> ss-methyl-crotonic acid chloride in <B> 100 </B> ml ether Stir and ice cooling a solution of <B> 17.7 g </B> 2-ethyl-2-phenylbutylamine- (1) and <B> 16 </B> ml of triethylamine in <B> 100 </B> Add ml of ether. The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature, the triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and this is washed thoroughly with ether.
The filtrate is evaporated and fl-methyl-crotonic acid- [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1)] amide is obtained initially as an oily product (22.5 g), which afterwards crystallized after inoculation. After recrystallization from aqueous methanol, the melting point is <B> 88-90 '. </B>
The same compound is obtained if 2-ethyl-2-phenyl-butyl-amine- (1) is mixed with excess dilute aqueous sodium hydroxide solution and the-methyl-erotonic acid chloride is allowed to drip in with vigorous stirring and ice-cooling.
In an analogous manner, from β-methylcrotonic acid chloride or ethyl ester and 2-ethyl-2- (m-methoxyphenyl) butylamine- (1) fl-methylcrotonic acid [2-ethyl-2] are obtained - (m-methoxy-phenyl) -bu:
ty14 (1) 1-amide with the melting point 68-70 ', also from crotonic acid chloride and 2-ethyl-2-phenyl-butylamine- (1) crotonic acid- [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1) ] -anüd, which after recrystallization from petroleum ether melts at <B> 65 </B> to <B> 67 '</B> and is made from cis-fl-neopentyl-crotonic acid chloride and 2-ethyl-2-phenyl- butylamine- (1) the cis-ss-neopentylcrotonic acid [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1) melting at <B> 66-68 '</B>
l-amide. <I> Example 2 </I> It is heated ß-methyl-cotonic acid ethyl ester with 2-ethyl-2-phenyl-butylamine- (1) for about <B> 10 </B> hours in the heating bath of <B> 150-1701 under reflux and the unchanged starting material is distilled off in vacuo, an oily residue is obtained from which, after inoculation, the β-methylcrotonic acid [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1 ) j-amide crystallizes, which after recrystallization from aqueous alcohol. melts at 88-901.
<I> Example<B>3</B> </I> A solution of <B> 17.5 g </B> trans-ss-neopentylcrotonic acid chloride in ether is mixed with an ethereal solution drop by drop while stirring and ice cooling 17.7 g of 2-ethyl-2-phenyl-butylamine- (1) are added and the mixture is stirred until the acid chloride odor disappears.
The crystals are filtered off with suction and treated with water, the trans-β-neopentylcrotonic acid - '[2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1) l-amide remaining undissolved (28 g). </B> After recrystallization from ethyl acetate, the melting point is <B> 117 </B> to <B> 118 '. </B>
<I> Example 4 </I> For <B> 62 g </B> 2 <B> - </B> (rn <B> - </B> Methoxy-phenyl) -2-ethyl-butyl-amine - (1) In <B> 50 </B> cms of ether, <B> 15.5 g </B> crotonic acid chloride in <B> 250 </B> cm3, ether are added dropwise with stirring and ice cooling. After stirring for a short time, the ether is largely distilled off under reduced pressure, a white crystal pulp being formed. After adding water, two clear layers are obtained which are separated.
After washing the ethereal solution with sodium bicarbonate and water
EMI0004.0001
the <SEP> ether <SEP> dried <SEP> and <SEP> distilled off. <SEP> There will be <SEP>
<tb> <B> 33 <SEP> g </B> <SEP> Crotonic acid- [2-ethyl-2- (m-methoxyphenyl) butyl- (1)] - ainide <SEP> by <SEP> < B> Kp. <SEP> 0.07 <SEP> 155-160 '</B> <SEP> received. <SEP> After
<tb> Inoculating <SEP> crystallizes <SEP> the <SEP> connection:
<SEP> Melting point <SEP> <B> 65-671. </B> <SEP> In the <SEP> analogous <SEP> way <SEP> <SEP> is obtained from <SEP>
<tb> 2-phenyl-2-ethyl-butyl-l-amine <SEP> and <SEP> tiglic acid chloride
<tb> the <SEP> tiglic acid- [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1)] - an-üd <SEP> from
<tb> <B> Kp 0.15 </B> <SEP> 134-136 '<SEP> and <SEP> made of <SEP> 2-ethylhexene <SEP> (2) acid chloride <SEP> and <SEP> 2-ethyl-2- (m-methoxyphenyl) -butyl- (1) amine <SEP> the <SEP> 2-ethyl-hexen (2) -ic acid- [2-ethyl-2- ( m methoxy # phenyl) -butyl- (1)] - am, id <SEP> from <SEP> <B> Kp. (), (), <SEP> 155 </B> <SEP> to
<tb> <B> 160 '. </B> <SEP> [Since <SEP> the <SEP> 2-ethyl-hexen (2) -acid <SEP> from <SEP> 2-bromo 2-ethyl- hexa, n acid <SEP> by <SEP> elimination of hydrogen bromide
<tb> established <SEP> is, <SEP> is <SEP> it <SEP> not <SEP> excluded,
<SEP> that <SEP> a
<tb> Part <SEP> of the <SEP> 2-ethyl-hexen-2-acid derivative <SEP> as <SEP> das
<tb> isomeric <SEP> 2-butylcrotonic acid derivative <SEP> is present.]
<tb> <I> Example <SEP> <B>5</B> </I>
<tb> A <SEP> solution <SEP> of <SEP> <B> 19.3 <SEP> g </B> <SEP> 3-ethyl-3-phenyl-pentyl amine- (2) <SEP> and <SEP> <B> 16 </B> <SEP> ml <SEP> triethylamine <SEP> in <SEP> <B> 100 </B> <SEP> nil <SEP> ether
<tb> becomes <SEP> under <SEP> ice cooling <SEP> drop by drop <SEP> in <SEP> a <SEP> solution
<tb> of <SEP> 12 <SEP> <B> g </B> <SEP> ss-methyl-crotonic acid chloride <SEP> in <SEP> <B> 300 </B> <SEP> ml
<tb> Ether <SEP> stirred in.
<SEP> One <SEP> stirs <SEP> the <SEP> reaction mixture
<tb> one <SEP> hour <SEP> at <SEP> room temperature <SEP>, <SEP> sucks <SEP> that
<tb> Triäthylanün hydrochloride <SEP> from <SEP> and <SEP> receives <SEP> after <SEP> dem
<tb> Evaporation <SEP> of the <SEP> ether solution <SEP> <B> 27 <SEP> g </B> <SEP> ss-methyl-crotonic acid- [3-ethyl-3-phenyl-pentyl- (2 )] - amid, <SEP> the <SEP> after
<tb> <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> cyclohexane <SEP> at <SEP> <B> 97-99 '</B>
<tb> melts.
<tb>
<I> Example <SEP> <B>6</B> </I>
<tb> A <SEP> solution <SEP> of <SEP> <B> 38.6 <SEP> g </B> <SEP> 2-ethyl-2- (m-hydroxy phenyl) -butylamine- (1) <SEP> in <SEP> <B> 350 </B> <SEP> ml <SEP> pyridine <SEP> is <SEP> under
<tb> Ice cooling <SEP> and <SEP> stirring <SEP> gradually <SEP> mixed with <SEP> <B> 26 <SEP> g </B> <SEP> ss-methylcrotonic acid chloride <SEP>. <SEP> You <SEP> pour <SEP> the <SEP> reaction mixture <SEP> onto <SEP> ice <SEP> and <SEP> get <SEP> ss-methyl-erotonic acid <SEP> <B> - < / B> <SEP> [2-ethyl-2- (m-hydrc> xy # phenyl) -butyl- (1) l-amide
<tb> in <SEP> form <SEP> of an <SEP> oil, <SEP> the <SEP> after <SEP> the <SEP> inoculation <SEP> crystallizes <SEP> (54 <SEP> <B> g );
</B> <SEP> the <SEP> melting point <SEP> is <SEP> after <SEP> the <SEP> To crystallize <SEP> from <SEP> ethyl acetate <SEP> at <SEP> 138-140 '. <SEP> In the <SEP> analogous <SEP> way <SEP> becomes <SEP> ss-methyl-erotonic acid-chloride <SEP> with
<tb> 2-Ethyl-2- (p-hydroxy # phenyl) -butylamine- (1) <SEP> for
<tb> <B> ss <SEP> - </B> <SEP> Methylcrotonic acid <SEP> <B> - </B> <SEP> [2-ethyl-2- (p-hydroxyphenyl) butyl- ( 1) j-amide <SEP> from <SEP> melting point <SEP> 192-194 '<SEP> converted.
<tb>
<I> Example <SEP> <B>7</B> </I>
<tb> To <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> <B> 7.5 <SEP> g </B> <SEP> ss-methylcrotonic acid chloride <SEP> in <SEP> < B> 60 </B> <SEP> ml <SEP> ether <SEP> leave <SEP> and <SEP> under <SEP> ice cooling
<tb> and <SEP> stir <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 12 <SEP> <B> g </B> <SEP> 2-ethyl-2- (p methyl <SEP> <B> - </B> <SEP> phenyl) <SEP> <B> - </B> <SEP> butylamine <SEP> <B> - <SEP> (1), <SEP> 60 </B> <SEP> ml <SEP> ether <SEP> and
Add <tb> <B> 9.2 </B> <SEP> ml <SEP> triethylamine <SEP> in drops.
<SEP> You <SEP> stir <SEP> one more <SEP>
<tb> hour <SEP> for <SEP> at <SEP> normal <SEP> temperature, <SEP> sucks <SEP> that
<tb> triethylamine hydrochloride <SEP> off, <SEP> evaporates <SEP> the <SEP> ether
<tb> and <SEP> get <SEP> the <SEP> ss-methyl-crotonic acid- [2-ethyl-2- (p-
EMI0004.0002
methyl-phenyl) -butyl- (1)] - amide <SEP> in <SEP> form <SEP> of a <SEP> oil
<tb> <B> (17 <SEP> g), </B> <SEP> the <SEP> after <SEP> inoculation <SEP> and <SEP> rubbing <SEP> with <SEP> petrol ether <SEP> to <SEP> crystals <SEP> with a <SEP> melting point <SEP> <B> 86-881 </B> <SEP> he stares.
<SEP> In the <SEP> analogous <SEP> way <SEP> <SEP> is obtained <SEP> from <SEP> fl-methyl crotonic acid chloride <SEP> and <SEP> 2-ethyl-2- (3,4 -dimethyl phenyl) -butylamine- (1) <SEP> das <SEP> i) '- methylcrotonic acid- [2 ethyl <SEP> <B> - </B> <SEP> 2 <SEP> <B> - </B> <SEP> (3,4-dimethyl-phenyl) -butyl- (1)] - amide <SEP> from
<tb> Melting point <SEP> 62-64 '<SEP> and <SEP> from <SEP> / 3-methyl-crotonic acid chloride <SEP> and <SEP> 2-ethyl-2- (m-chlorophenyl) - butylamiri- (1)
<tb> the <SEP> ss-methyl-crotonic acid- [2-ethyl-2- (m-chlorophenyl) butyl- (1)] - amide, <SEP> the <SEP> after <SEP> the <SEP> recrystallize <SEP> off
<tb> Dibutyl ether <SEP> melts at <SEP> <B> 84-86 '</B> <SEP>.