CH393309A - Process for the preparation of stable compounds of vitamin A. - Google Patents

Process for the preparation of stable compounds of vitamin A.

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CH393309A
CH393309A CH7822559A CH7822559A CH393309A CH 393309 A CH393309 A CH 393309A CH 7822559 A CH7822559 A CH 7822559A CH 7822559 A CH7822559 A CH 7822559A CH 393309 A CH393309 A CH 393309A
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Hoffmann La Roche
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Description

  

      Verfahren        zur        Herstellung    von stabilen     Verbindungen    von     Vitamin    A         Bekanntlich    ist Vitamin A gegenüber Sauerstoff  äusserst empfindlich. So zersetzt es sich z. B. unter  dem     Einfluss    von Luftsauerstoff     beim    Stehenlassen  bereits     innerhalb    von wenigen Stunden. Auch die  bisher     bekannten    Ester von Vitamin A weisen     eine     ähnlich hohe Unbeständigkeit auf. Durch Zugabe  von     Antioxydantien,    z.

   B. von     a-Tocopherol,        gelingt     es zwar, die Stabilität des Vitamins A zu     verbessern,     doch ist der durch derartige Massnahmen erreichbare  Effekt für viele Zwecke noch völlig ungenügend.  



  Es wurde nun     überraschend    gefunden, dass be  stimmte     Benzoesäureester    des Vitamins A, selbst  ohne Zusatz von     Antioxydantien,    eine erstaunlich  hohe Stabilität besitzen. Gegenstand des vorliegenden  Patentes ist ein     Verfahren    zur Herstellung von sta  bilen Verbindungen     des    Vitamins A, welches dadurch       gekennzeichnet    ist, dass man Vitamin A oder     ein        in    der       OH-Gruppe    abgewandeltes Derivat desselben mit  einer durch Halogenatome,

   niedere     Alkylgruppen    oder  niedere     Alkoxygruppen    mono- oder     disubstituierten,     oder     in    o-     und/oder        m-Stellung    durch Nitrogruppen  substituierten     Benzoesäure    oder einem     funktionellen     Derivat     einer    solchen Säure     umsetzt.     



  Beispielsweise können diese     genannten    stabilen  Ester durch     Veresterung    von     Vitamin    A mit einem  reaktionsfähigen Derivat der genannten Säure ge  wonnen werden. Als besonders geeignete     reaktions-          fähige    Säurederivate haben sich die     Säurehalogenide,          insbesondere    das Säurechlorid und die     Säureanhydride     erwiesen.  



  Werden die gewünschten Ester durch     Umesterung          gewonnen,    so     verwendet    man zu     diesem    Zweck  zweckmässig einen niederen     Carbonsäureester    des       Vitamins    A, z. B.     Vitamin-A-Acetat,    und     erwärmt     ihn mit einem niederalkoholischen Ester der ent  sprechend substituierten     Benzoesäure.    Die Umeste-         rungsreaktion        wird    mit Vorteil in Gegenwart von       Umesterungskatalysatoren,    z.

   B.     Alkalimetallhydro-          xyden    oder     Alkalimetallalkoholaten    unter kontinuier  licher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten  niederalkoholischen Esters der niederen     Carbonsäure     durchgeführt.  



       Beispiel   <I>1</I>  8 g     m-Nitro-benzoylchlorid    werden     in    70     ml          Pyridin    gelöst. Man     kühlt    die     erhaltene    Lösung  auf + 10  ab, gibt 10 g     Vitamin-A        Alkohol    zu und  lässt die Reaktionsmischung 5     Stunden    bei Zimmer  temperatur stehen.

   Hierauf giesst man die Lösung  auf Eiswasser, extrahiert mit 250     ml    Äther und wäscht  die Ätherlösung zweimal mit je 200     ml    Wasser, einmal  mit 200 ml 3%iger Schwefelsäure, wieder     mit    Wasser,  dann mit 200     ml    1%iger     Natriumbicarbonatlösung     und     schliesslich    nochmals mit Wasser.

   Nach dem  Trocknen des Äthers über     Natriumsulfat    und dem  Abdampfen des Äthers erhält man 16,5 g eines gelben  zähen Öls, das in 100     ml        Petroläther    (Siedebereich  60-90 ) gelöst     wird.    Nun wird von wenig Ungelöstem       abfiltriert,    worauf beim Stehenlassen bei 0  13 g     Vit-          amin-A-nitrobenzoat    in orangeroten, derben Prismen       auskristallisieren;    Schmelzpunkt 78 .     Absorptions-          maximum    bei 326     mu,    E     i    = 1130 in Alkohol).

    <I>Beispiel 2</I>  10 g     Vitamin-A-Alkohol    werden bei einer Tem  peratur von + 10  zu einer Mischung von 8,4 g       3,5-Dinitro-benzoylchlorid    mit 120     ml        Pyridin    ge  geben. Die     Reaktionsmischung    wird anschliessend  eine Stunde bei     Raumtemperatur    stehengelassen und  wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet.

   Man erhält  11,6 g     Vitamin-A-3,5-dinitrobenzoat    als kristallinen  Rückstand, der aus     Petroläther    (Siedebereich 90 bis  110 )     umkristallisiert    wird, wobei man rote Prismen           erhält,    die sich oberhalb 150      langsam    zersetzen;       Absorptionsmaximum    bei 328     my,    E     i    = 1020 (in  Alkohol).  



       Beispiel   <I>3</I>  6,1 g     p-Chlor-benzoylchlorid    werden in 80     ml          Pyridin    gelöst. Hierauf versetzt man die erhaltene  Lösung bei 10      mit    10g     Vitamin-A-Alkohol,        lässt     5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und arbeitet  wie in Beispiel 1 angegeben auf.

   Man     erhält    14,7 g  rohes     Vitamin-A-p-chlorbenzoat,    welches nach dem       Umkristallisieren    aus     Aceton/Methanol    farblose Blätt  chen vom     Schmelzpunkt    77-78  bildet;     Absorp-          tionsmaximum    bei 327     my,    E     i    = 1255 (in     Alkohol).  



      Process for the preparation of stable compounds of vitamin A It is known that vitamin A is extremely sensitive to oxygen. So it decomposes z. B. under the influence of atmospheric oxygen when left standing within a few hours. The previously known esters of vitamin A also show a similarly high level of instability. By adding antioxidants, e.g.

   B. from α-tocopherol, it is possible to improve the stability of vitamin A, but the effect that can be achieved by such measures is still completely inadequate for many purposes.



  It has now been found, surprisingly, that certain benzoic acid esters of vitamin A, even without the addition of antioxidants, have an astonishingly high stability. The subject of the present patent is a process for the production of stable compounds of vitamin A, which is characterized in that vitamin A or a derivative thereof modified in the OH group with a halogen atom,

   lower alkyl groups or lower alkoxy groups mono- or disubstituted, or benzoic acid substituted in the o- and / or m-position by nitro groups or a functional derivative of such an acid.



  For example, these stable esters mentioned can be obtained by esterification of vitamin A with a reactive derivative of the acid mentioned. The acid halides, in particular the acid chloride and the acid anhydrides, have proven to be particularly suitable reactive acid derivatives.



  If the desired esters are obtained by transesterification, it is expedient to use a lower carboxylic acid ester of vitamin A, e.g. B. vitamin A acetate, and heats it with a lower alcohol ester of the corresponding substituted benzoic acid. The transesterification reaction is advantageously carried out in the presence of transesterification catalysts, e.g.

   B. alkali metal hydroxides or alkali metal alcoholates are carried out with continuous removal of the lower alcoholic ester of the lower carboxylic acid formed as a by-product.



       Example <I> 1 </I> 8 g of m-nitro-benzoyl chloride are dissolved in 70 ml of pyridine. The resulting solution is cooled to +10, 10 g of vitamin A alcohol are added and the reaction mixture is left to stand for 5 hours at room temperature.

   The solution is then poured onto ice water, extracted with 250 ml of ether and the ethereal solution is washed twice with 200 ml of water each time, once with 200 ml of 3% sulfuric acid, again with water, then with 200 ml of 1% sodium bicarbonate solution and finally again with water .

   After drying the ether over sodium sulfate and evaporating the ether, 16.5 g of a yellow viscous oil are obtained, which is dissolved in 100 ml of petroleum ether (boiling range 60-90). A little undissolved material is then filtered off, whereupon 13 g of vitamin A-nitrobenzoate crystallize in orange-red, coarse prisms when left to stand at 0; Melting point 78. Absorption maximum at 326 mu, E i = 1130 in alcohol).

    <I> Example 2 </I> 10 g of vitamin A alcohol are added at a temperature of + 10 to a mixture of 8.4 g of 3,5-dinitro-benzoyl chloride with 120 ml of pyridine. The reaction mixture is then left to stand for one hour at room temperature and worked up as indicated in Example 1.

   11.6 g of vitamin A-3,5-dinitrobenzoate are obtained as a crystalline residue which is recrystallized from petroleum ether (boiling range 90 to 110), giving red prisms which slowly decompose above 150; Absorption maximum at 328 my, E i = 1020 (in alcohol).



       Example <I> 3 </I> 6.1 g of p-chloro-benzoyl chloride are dissolved in 80 ml of pyridine. The solution obtained is then mixed with 10 g of vitamin A alcohol at 10, left to stand for 5 hours at room temperature and worked up as indicated in Example 1.

   14.7 g of crude vitamin A p-chlorobenzoate are obtained, which after recrystallization from acetone / methanol forms colorless leaves with a melting point of 77-78; Absorption maximum at 327 my, E i = 1255 (in alcohol).

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von stabilen Verbin dungen von Vitamin A, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin A oder ein in der OH-Gruppe abgewandeltes Derivat desselben mit einer durch Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen mono- oder disubstituierten oder in o- und/oder m.-Stellung durch Nitrogruppen substi tuierten Benzoesäure oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure umsetzt. A method for the production of stable compounds of vitamin A, characterized in that vitamin A or a derivative thereof modified in the OH group with a mono- or disubstituted by halogen atoms, lower alkyl groups or lower alkoxy groups or in o- and / or Reacts m.-position benzoic acid substituted by nitro groups or with a functional derivative of such an acid. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Vitamin A mit einem ent- sprechenden funktionellen Derivat der genannten Säure verestert. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man mittels eines Benzoesäure- halogenids verestert. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Veresterungsmittel m-Ni- tro-, 3,5-Dinitro- oder p-Chlorbenzoylhalogenid ver wendet. SUBClaims 1. Process according to patent claim, characterized in that vitamin A is esterified with a corresponding functional derivative of the acid mentioned. 2. The method according to dependent claim 1, characterized in that one esterifies by means of a benzoic acid halide. 3. The method according to dependent claim 2, characterized in that the esterifying agent used is m-nitro, 3,5-dinitro or p-chlorobenzoyl halide. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man einen niederen Carbonsäure- ester des Vitamins A durch Behandlung mit einem niederalkoholischen Ester der genannten Säure um- estert. 5. 4. The method according to claim, characterized in that a lower carboxylic acid ester of vitamin A is transesterified by treatment with a lower alcoholic ester of said acid. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umesterung in Gegenwart eines, Umesterungskatalysators, wie eines Alkalimetall- hydroxydes oder eines Alkalimetallalkoholates, vor genommen wird. 6. Verfahren nach den Unteransprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass der als Nebenprodukt gebildete niederalkoholische Ester der niederen Car- bonsäure kontinuierlich entfernt wird. 7. Process according to dependent claim 4, characterized in that the transesterification is carried out in the presence of a transesterification catalyst, such as an alkali metal hydroxide or an alkali metal alcoholate. 6. The method according to the dependent claims 4 and 5, characterized in that the lower alcoholic ester of the lower carboxylic acid formed as a by-product is continuously removed. 7th Verfahren nach den Unteransprüchen 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem nieder alkoholischen Ester der m-Nitro-, 3,5-Dinitro- oder p-Chlor-benzoesäure umestert. Process according to dependent claims 4-6, characterized in that transesterification is carried out with a lower alcoholic ester of m-nitro, 3,5-dinitro or p-chloro-benzoic acid.
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