Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinen der Formel
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worin R einen niederen Alkylrest, wie Äthyl oder Propyl, besonders aber Methyl bedeutet, und R' einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest darstellt. Der Rest R' ist insbesondere ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein Benzylrest, der auch Substituenten, wie niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy oder Athoxy, Methylendioxy, niedere Alkylreste, z. B. Methyl oder Äthyl, oder Halogenatome, z. B.
Chlor, Brom oder Jod, oder Trifluoromethyl, enthalten kann, vor allem aber ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest, wie Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, in erster Linie jedoch Methyl, oder ein niederer Alkoxyalkylrest, z. B. Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Butoxyäthylrest.
Die neuen Hydrazine besitzen eine wertvolle zentral erregende Wirkung mit aussergewöhnlicher Verteilung der zentralen Angriffspunkte. Sie können daher zur Steigerung zentraler Funktionen, wie z. B. bei zentralen Depressionszuständen, Verwendung finden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin R' einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl oder Äthyl, insbesondere jedoch Butyl bedeutet, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Hydrazine besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R" eine acylierte oder carbalkoxymethylierte Hydrazinogruppe oder einen Sydnonrest bedeutet, R" durch Hydrolyse in die Hydrazinogruppe überführt.
Acylreste sind vor allem diejenigen von Carbonsäuren, besonders von aliphatischen Carbonsäuren, wie niederen Fettsäuren oder solche von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, oder diejenigen der Carbaminsäure oder der Kohlensäure, z. B. in Form eines Kohlensäurehalbesters, wie Carbamyl-, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppen.
Carbamylierte, carbalkoxylierte oder carbalkoxy- methylierte Hydrazinogruppen sind vorzugsweise solche, die durch Reduktion von N-Nitroso-harn- stoff- bzw. N - Nitroso - urethan- oder N-Nitrosoglycineester-gruppierungen erhalten werden können.
Die verfahrensgemässen Reaktionen können in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder erhöhter Tem peratur, gegebenenfalls unter l) Druck, durchgeführt werden.
Je nach der Natur der verwendeten Ausgangsstoffe werden die neuen Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch-aktiven Antipoden erhalten. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Für die genannten Verfahren lassen sich die Ausgangsstoffe auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches verwenden.
Die neuen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, l2ipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, irthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen verwandelt werden.
Die neuen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägennaterial enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
20 gEssigsäurehydrazid werden mit 50 g p-Äthoxy- äthyl-methylketon während 4 Stunden zum Sieden erwärmt. Das überschüssige Keton wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt ein Öl, das man in 200 cm3 Athanol löst und nach Zugabe von
1,0 g Piaünoxyd bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 5 atü hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators dampft man zur Trockene ein und kocht den Rückstand während 3 Stunden mit 200 cm 2-n Schwefelsäure. Anschliessend wird die wässerige Lösung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert. Das nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Ö1 wird destilliert. Man erhält so das 2-Hydrazino-4-äthoxy-butan der Formel
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Kp. 77-78 /11 mm.
In analoger Weise kann man das 2-Hydrazino-4methoxy-butan, Kp. 72-730/11 mm Hg, das 2 Hydrazino-4-n-butoxy-butan, Kp. 108-110/11 mm Hg, das 2-Hydrazino-4-benzyloxy-butan, Kp. 103 bis 107"/0,3 mm Hg, und das 2-Hydrazino-4-(ss-nbutoxy-äthoxy)-butan, Kp 142-148"/0,3 mm Hg, erhalten.
Process for the production of new hydrazines
The invention relates to a process for the preparation of hydrazines of the formula
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where R is a lower alkyl radical, such as ethyl or propyl, but especially methyl, and R 'is an optionally substituted aliphatic or cycloaliphatic radical. The radical R 'is in particular an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, such as a cycloalkyl radical, e.g. B. cyclopentyl or cyclohexyl, or a benzyl radical which also has substituents such as lower alkoxy groups, e.g. B. methoxy or ethoxy, methylenedioxy, lower alkyl radicals, e.g. B. methyl or ethyl, or halogen atoms, e.g. B.
Chlorine, bromine or iodine, or trifluoromethyl, but especially a lower alkyl or alkenyl radical, such as ethyl, propyl, allyl, butyl, but primarily methyl, or a lower alkoxyalkyl radical, e.g. B. methoxy, ethoxy, propoxy or butoxyethyl radical.
The new hydrazines have a valuable central stimulating effect with an exceptional distribution of the central points of attack. You can therefore increase key functions, such as B. in central states of depression, use.
Compounds of the formula are particularly valuable
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wherein R 'is a lower alkyl radical, especially methyl or ethyl, but especially butyl, and their salts.
The inventive method for the preparation of the new hydrazines consists in that in a compound of the formula
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where R "denotes an acylated or carbalkoxymethylated hydrazino group or a sydnone radical, R" is converted into the hydrazino group by hydrolysis.
Acyl radicals are above all those of carboxylic acids, especially of aliphatic carboxylic acids, such as lower fatty acids or those of aromatic or heterocyclic carboxylic acids, or those of carbamic acid or carbonic acid, e.g. B. in the form of a carbonic acid half ester, such as carbamyl, carboxyl or carbalkoxy groups.
Carbamylated, carbalkoxylated or carbalkoxymethylated hydrazino groups are preferably those which can be obtained by reducing N-nitroso-urea or N-nitroso-urethane or N-nitrosoglycine ester groups.
The reactions according to the process can be carried out in a customary manner, in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalysts, at an ordinary or elevated temperature, if appropriate under l) pressure.
Depending on the nature of the starting materials used, the new compounds are obtained in the form of the racemates or the optically active antipodes. The racemates can be broken down into the antipodes in the usual way.
The starting materials are known or can be produced by methods known per se.
For the processes mentioned, the starting materials can also be used in the form of a reaction mixture formed under the reaction conditions.
The new compounds form salts with inorganic or organic acids. Examples of salt-forming acids are: hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, l2ipfel-, wine, lemon, ascorbic, oxymaleic, dioxymaleic or Pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid; Methanesulfonic, ethanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid. Salts obtained can be converted into the free bases in a manner known per se.
The new compounds, their salts or corresponding mixtures can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
20 gacetic acid hydrazide are heated to boiling with 50 g of p-ethoxyethyl methyl ketone for 4 hours. The excess ketone is then distilled off in vacuo. An oil remains, which is dissolved in 200 cm3 of ethanol and, after adding
1.0 g of pale oxide hydrogenated at room temperature under a pressure of 5 atmospheres. After the catalyst has been filtered off, it is evaporated to dryness and the residue is boiled for 3 hours with 200 cm 2N sulfuric acid. The aqueous solution is then made alkaline by adding sodium hydroxide solution and extracted several times with ether. The oil remaining after drying and evaporation of the solvent is distilled. This gives 2-hydrazino-4-ethoxy-butane of the formula
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Kp. 77-78 / 11 mm.
2-hydrazino-4-methoxy-butane, boiling point 72-730 / 11 mm Hg, 2-hydrazino-4-n-butoxy-butane, boiling point 108-110 / 11 mm Hg, 2-hydrazino -4-benzyloxy-butane, b.p. 103-107 "/ 0.3 mm Hg, and the 2-hydrazino-4- (ss-n-butoxy-ethoxy) -butane, b.p. 142-148" / 0.3 mm Hg, receive.