Verfahren zur Herstellung von Halogenaminobenzoesäuren oder deren funktionellen Derivaten
Es ist bekannt, dass man Halogen-nitro-benzoesäuren oder deren Ester mit den üblichen Reduk tionsmitteln, wie Eisen/Salzsäure, Zink/Salzsäure, Zinn-II-chlorid, Ammoniumsulfid, oder durch katalytische Reduktion mit Raney-Nickel in die entsprechenden Halogen-amino-benzoesäuren bzw. deren Ester überführen kann. Diese Verfahren besitzen jedoch erhebliche Nachteile.
Sie sind entweder um ständlich durchzuführen oder ergeben schlechte Ausbeuten, die dadurch bedingt sind, dass mit der Reduktion der Nitrogruppe gleichzeitig Eliminierung des kerngebundenen Halogens stattfindet, wobei schwer trennbare Gemische von Amino-und Halogen amino-benzoesäuren entstehen. Bei katalytischer Reduktion mit Raney-Nickel oder Nickel-Mischkataly- satoren kann die Reaktion bei Zwischenstufen stehenbleiben, so dass man Nitroso-oder Hydroxylaminoverbindungen und deren Folgeprodukte, wie Azound Hydrazoverbindung, erhält.
Es wurde nun gefunden, dass die Halogen-nitrobenzoesäuren bzw. deren funktionelle Derivate praktisch quantitativ in die entsprechenden Halogen amino-benzoesäuren bzw. deren Derivate übergeführt werden können, wenn man die jeweilige Nitroverbindung in Form einer 10-bis 25"/o. igen Lösung in einem niedrigen Alkohol oder Äther und in Gegenwart eines Nickel-Tonerde-Katalysators bei 40 bis 150"und unter einem Wasserstoffdruck von 80 bis 120 atü behandelt. Als funktionelle Derivate der Halogen-nitro-benzoesäuren kommen in Frage ihre Salze, ihre Ester oder ihre Amide. Es ist z. B. auch möglich, bei Estern aus basischen Alkoholen deren Hydrohalogenide einzusetzen.
Die Aufarbeitung der Hydrierprodukte erfolgt z. B. auf üblichem Wege durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstandes entweder durch Destillation, Umkristallisation oder durch Umfällen.
Beispiel 1
100 g 4-Chlor-2-nitro-benzoesäure werden in 500 cm3 Methanol gelöst und mit Natronlauge (19 g NaOH, in 50 cm3 Wasser) neutralisiert. Die 4-Chlor2-nitro-benzoesäure löst sich zunächst in Methanol.
Bei Zusatz von Natronlauge löst sich nur ein Teil des gebildeten Salzes in Methanol, der andere Teil fällt aus und bleibt im Methanol suspendiert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in einen 2-1 Autoklaven gebracht und mit 5 bis 10 g Nickel Tonerde-Katalysator mit einem Nickelgehalt von 50/w versetzt. Dann wird Wasserstoff (100 atü) aufgedrückt und auf 80 bis 100 C erhitzt. Nach beendeter Druckabnahme wird aufgearbeitet. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt, der Rück- stand mit Wasser aufgenommen und 4-Chlor-2-aminobenzoesäure mit verdünnter Mineralsäure oder Essigsäure gefällt. Die Rohsäure hat einen gelblichen Schimmer, kann aber zu rein weisser Substanz umkristallisiert oder umgefällt werden.
Ausbeute : 75 g (88axa d. Th.) ; F. 240 .
Beispiel 2
500 g 2-Chlor-4-nitro-benzoesäuremethylester werden in 4 1 Methanol gelöst und mit 40 bis 50 g Nickel-Tonerde-Katalysator mit einem Nickelgehalt von 400/o wie in Beispiel 1 in einem 10-1-Autoklaven katalytisch reduziert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird ein Teil des Methanols verdampft.
Beim Abkühlen kristallisiert 2-Chlor-4-amino-benzoe- säuremethylester in langen Nadeln aus. Der Ester kann aus Methanol umkristallisiert werden.
Ausbeute : 420 g (95"/. d. Th.) ; F. 106 C.
Beispiel 3
200 g 2-Chlor-4-nitro-benzoesäure- (-diäthyl- aminoäthyl)-amid-hydrochlorid werden in 2 1 Athanol gelöst und mit 30 bis 40 g Nickel-Tonerde-Kataly- sator mit einem Nickelgehalt von 60 /a versetzt. Die Hydrierbedingungen sind : 100 atü bei 40 bis 45 C sechs Stunden lang. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Athanol abgedampft und der Rück- stand mit 80 cm3 warmem Wasser aufgenommen.
Die wässrige Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt und danach mit Eis abgekühlt. Der entstandene Kristallbreiwird abgesaugtund mitAceton gewaschen.
Man erhält nach dem Trocknen das 2-Chlor-4-amino benzoesäure- (-diäthylaminoathyl)-amino-hydro". chlorid in Form seines Dihydrates.
Ausbeute : 163 g (80 O/o d. Th) ; F. 51 C.
Beispiel 4
200 g 2-Brom-4-nitro-benzoesäureäthylester werden in 600 cm3 Methanol gelöst, mit 15 g Nickel Tonerde-Katalysator mit einem Nickelgehalt von 60 /o versetzt und unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen reduziert. Die Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 2. Man erhält den 2-Brom-4 amino-benzoesäureäthylester.
Ausbeute : 150 g (85 /o d. Th.) ; F. 83 C.
Beispiel 5
200 g 2-Chlor-4-nitro-benzoesäure-ss-diäthyl- amino-äthylester werden in 1 1 Di-n-Propyläther gelöst, mit 30 g Nickel-Tonerde-Katalysator mit einem Nickelgehalt von 50"/o versetzt und bei 40 bis 50 C und 100 atü Wasserstoffdruck behandelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird der Propyläther abgetrieben und der Rückstand mit 2n-Salzsäure auf den pH-Wert 6 bis 7 gebracht. Die wässerige Lösung wird so weit eingeengt, bis beim Abkühlen Kristallisation eintritt. Man erhält das 2-Chlor-4-amino benzoesäure-ss-diäthyl-aminoäthylester-hydrochlorid (Chlorprocain-hydrochlorid).
Ausbeute : 155 g (75 d. Th.) ; F. 171 C.
Process for the preparation of haloaminobenzoic acids or their functional derivatives
It is known that halo-nitro-benzoic acids or their esters with the usual reducing agents, such as iron / hydrochloric acid, zinc / hydrochloric acid, tin (II) chloride, ammonium sulfide, or by catalytic reduction with Raney nickel in the corresponding halogen can convert amino-benzoic acids or their esters. However, these methods have significant disadvantages.
They are either easy to carry out or give poor yields, which are due to the fact that the reduction of the nitro group simultaneously eliminates the halogen bound in the nucleus, resulting in mixtures of amino and halogenoamino-benzoic acids that are difficult to separate. In the case of catalytic reduction with Raney nickel or mixed nickel catalysts, the reaction can stop at intermediate stages so that nitroso or hydroxylamino compounds and their secondary products, such as azo and hydrazo compounds, are obtained.
It has now been found that the halonitrobenzoic acids or their functional derivatives can be converted practically quantitatively into the corresponding haloamino-benzoic acids or their derivatives if the respective nitro compound is used in the form of a 10 to 25% solution treated in a lower alcohol or ether and in the presence of a nickel-alumina catalyst at 40 to 150 "and under a hydrogen pressure of 80 to 120 atmospheres. Functional derivatives of the halo-nitro-benzoic acids are their salts, their esters or their amides. It is Z. B. also possible to use their hydrohalides in esters of basic alcohols.
The hydrogenation products are worked up, for. B. in the usual way by evaporating the solvent and purifying the residue either by distillation, recrystallization or by reprecipitation.
example 1
100 g of 4-chloro-2-nitro-benzoic acid are dissolved in 500 cm3 of methanol and neutralized with sodium hydroxide solution (19 g of NaOH, in 50 cm3 of water). The 4-chloro-2-nitro-benzoic acid first dissolves in methanol.
When sodium hydroxide is added, only part of the salt formed dissolves in methanol, the other part precipitates and remains suspended in the methanol. The reaction mixture obtained in this way is placed in a 2-1 autoclave and mixed with 5 to 10 g of nickel alumina catalyst with a nickel content of 50 / w. Then hydrogen (100 atmospheres) is injected and heated to 80 to 100 C. After the pressure has been approved, work is done. After the catalyst has been filtered off, the mixture is concentrated, the residue is taken up in water and 4-chloro-2-aminobenzoic acid is precipitated with dilute mineral acid or acetic acid. The raw acid has a yellowish tinge, but can be recrystallized to a pure white substance or reprecipitated.
Yield: 75 g (88axa of theory); F. 240.
Example 2
500 g of methyl 2-chloro-4-nitro-benzoate are dissolved in 4 l of methanol and catalytically reduced with 40 to 50 g of nickel-alumina catalyst with a nickel content of 400 / o as in Example 1 in a 10-1 autoclave. After the catalyst has been filtered off, some of the methanol is evaporated.
On cooling, methyl 2-chloro-4-aminobenzoate crystallizes out in long needles. The ester can be recrystallized from methanol.
Yield: 420 g (95 "/. D. Th.); F. 106 C.
Example 3
200 g of 2-chloro-4-nitro-benzoic acid (diethyl aminoethyl) amide hydrochloride are dissolved in 2 l of ethanol and 30 to 40 g of nickel-alumina catalyst with a nickel content of 60 / a are added. The hydrogenation conditions are: 100 atm at 40 to 45 C for six hours. After the catalyst has been filtered off, the ethanol is evaporated and the residue is taken up with 80 cm3 of warm water.
The aqueous solution is treated with activated charcoal and then cooled with ice. The resulting crystal slurry is suctioned off and washed with acetone.
After drying, the 2-chloro-4-amino benzoic acid (diethylaminoethyl) amino hydrochloride is obtained in the form of its dihydrate.
Yield: 163 g (80% of theory); F. 51 C.
Example 4
200 g of ethyl 2-bromo-4-nitro-benzoate are dissolved in 600 cm3 of methanol, 15 g of nickel alumina catalyst with a nickel content of 60% are added and the mixture is reduced under the conditions given in Example 1. Working up is carried out as in Example 2. The ethyl 2-bromo-4-aminobenzoate is obtained.
Yield: 150 g (85 / o of theory); F. 83 C.
Example 5
200 g of 2-chloro-4-nitro-benzoic acid-s-diethylamino-ethyl ester are dissolved in 1 l of di-n-propyl ether, treated with 30 g of nickel-alumina catalyst with a nickel content of 50 "/ o and at 40% After the catalyst has been filtered off, the propyl ether is stripped off and the residue is brought to pH 6 to 7. The aqueous solution is concentrated until crystallization occurs on cooling the 2-chloro-4-amino benzoic acid-ss-diethyl-aminoethyl ester hydrochloride (chloroprocaine hydrochloride).
Yield: 155 g (75 of theory); F. 171 C.