Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 6a- und 6ss-Fluor- steroide der Formel:
EMI0001.0004
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- gruppe, R1 eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Keto- gruppe und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Ketogruppe bedeutet.
Der Ausdruck Acylgruppe bezieht sich auf einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoff- carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ein schliesslich.
Die in der 6-Stellung eingezeichnete Wellenlinie besagt, dass a- wie auch ss-Konfiguration vorliegen kann. Weiterhin wird die Bezeichnung Androstan oder Androstane , falls sie vorweg nicht das Symbol < 5a oder 5ss hat, als allgemeiner Ausdruck ver standen, der sich sowohl auf die 5a- als auch auf die 5f Konfiguration bezieht.
Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie haben androgene und anabolische Wirksamkeit und zeigen ferner anti- östrogene, antiosteoporotische, die Bildung von Go- nadotropin verhindernde und das Zentralnerven system regulierende Wirksamkeit und sind daher bei der Behandlung von Entkräftungs-, osteoporotischen und hypogonadalen Zuständen wirksam. Die Verabreichung der Steroide kann in den üblichen Dosierungen, wie z.
B. als Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Elixiere für die orale Anwen dung erfolgen, oder in flüssiger Form, wie bei natür lichen und synthetischen Steroidhormonen, die inji ziert werden, verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI0001.0040
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkata- lysators zu Verbindungen der Formel hydriert und diese mit einem Alkaliborhydrid be handelt.
Es lässt sich durch folgendes Schema veranschau lichen:
EMI0001.0044
EMI0002.0001
wobei R, R1 und Z die oben erwähnte Bedeutung haben.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren ge eigneten Ausgangssteroide sind z. B. 6-Fluor-17ss-oxy-4-androsten-3-one, 6-Fluor-17fl=oxy-19-nor-4-androsten-3-one, 6-Fluor-17ss-oxy-4-androsten-3,11-dione, 6-Fluor- 17ss-oxy-19-nor-4-androsten-3,11-dione, 6-Fluor- llss,17ss-dioxy-4-androsten-3-one, 6-Fluor-1 lss,17ss-dioxy-19-nor-4-androsten- 3-one, deren 17-Acylate;
6-Fluor-4-androsten-3,17-dione, 6-Fluor-19-nor-4-androsten-3,17-dione, 6-Fluor-4-androsten-3,11,17-trione, 6-Fluor-19-nor-4-androsten-3,11,17-trione, 6-Fluor-1 1ss-oxy-4-androsten-3,17-dione und 6-Fluor-1 lss-oxy-19-nor-4-androsten-3,17-dione. Im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt zu nächst die katalytische Hydrierung von Verbindun gen der Formel 1I, beispielsweise 6-Fluor-17ss-oxy-4-androsten-3-on, 6-Fluor-17:
ss-oxy-19-nor-4-androsten-3-on, 6-Fluor- 17ss-oxy-4-androsten-3,11-dion, 6-Fluor-17ss-oxy-19-nor-4-androsten-3,11-dion, 6-Fluor-1 1ss,17ss dioxy-4-androsten-3-on, 6-Fluor-1 lss,17ss dioxy-19-nor-4-androsten-3-on, deren 17-Acylaten, 6-Fluor-4-androsten-3,17-dion, 6-Fluor-19-nor-4-androsten-3,17-dion, 6-Fluor-4-androsten-3,11,17-trion, 6-Fluor-19-nor-4-androsten-3,11,17-trion,
6-Fluor-llss-oxy-4-androsten-3,17-dion oder 6-Fluor-11 ss-oxy-19-nor-4-androsten-3,17-dion, um die Verbindung der Formel III, z. B.
6-Fluor-17ss-oxyandrostan-3-on, 6-Fluor-17ss-oxy-19-norandrostan-3-on, 6-Fluor-17ss-oxyandrostan-3,11-dion, 6-Fluor- 17ssloxy-19-norandrostan-3,11-dion, 6-Fluor- 11ss,17ss dioxyandrostan-3-on, 6-Fluor-1 lss,17f dioxy-19-norandrostan-3-on und deren 17-Acylate, 6-Fluorandrostan-3,17-dion, 6-Fluor-19-norandrostan-3,17-dion, 6-Fluorandrostan-3,11,17-trion,
6-Fluor-19 norandrostan-3,11,17-trion, 6-Fluor-1 lss-oxyandrostan-3,17-dion bzw. 6-Fluor-1 1ss-oxy-19-norandrostan-3,17-dion zu erhalten.
Die katalytische Hydrierung wird so vorgenom men, dass man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium, vorzugsweise Palladium, behandelt. Der Edelmetall katalysator kann auf einem Träger aufgebracht sein, z. B. Holzkohle, Tonerde, Zeolithen, Zinkoxyd. Die Umsetzung kann bei Drucken vorgenommen werden, die zwischen Atmosphärendruck und 7 kg!cm2 lie gen, vorzugsweise jedoch bei Drucken zwischen 0,35 und 1,05 kg/cm'. Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, z.
B. eines organischen Lösungsmittels, wie Isopro- pylalkohol, 95 o/oigem Äthylalkohol, tertiärem Butyl- alkohol, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthyl- acetat und dergleichen, oder einem Alkohol, bei spielsweise Athylalkohol, mit einem Gehalt von 5 Vol.o/o einer 5fach normalen Lösung einer wässri- gen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasser stoff-, Schwefelsäure.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III werden dann reduziert, wobei man 1 bis 1,5 Aquiva- lente Natrium- oder Kaliumborhydrid verwendet, wo bei jedoch auch etwas kleinere oder grössere Bor- hydridmengen verwendet werden können.
Es entstehen die Verbindungen der Formel IV, beispielsweise 6-Fluor-3,17ss-dioxyandrostane, 6-Fluor-3,17ss-dioxy-19-norandrostane, 6-Fluor-3,17ss-dioxyandrostan-11-one, 6-Fluor-3,17ss-dioxy-19-norandrostan-11-one, 6-Fluor-3,1 lss,17ss-trioxyandrostane, 6-Fluor-3,1 lss,17ss-trioxy-19-norandrostane, deren 17-Acylate, 6-Fluor-3-oxyandrostan-17-one, 6-Fluor-3-oxy-19-norandrostan-17-one, 6-Fluor-3-oxyandrostan-11,17-dione,
6-Fluor-3-oxy-19-norandrostan-11,17-dione, 6-Fluor-3, llss-dioxyandrostan-17-one, 6-Fluor-3, 11ss-dioxy-l9-norandrostan-17-one.
Die Reduktion wird in Gegenwart eines organi schen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Ätha- nol, Isopropanol, Pyridin, Dimethylanilin, bei -10 bis + 10 durchgeführt; jedoch können auch etwas höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Reduktion in Gegen wart einer kleinen Menge Alkali durchgeführt.
6-Fluor-3,1 1f dioxyandrostane, 6-Fluor-3,17ss-dioxy-19-norandrostane, 6-Fluor-3,17ss-dioxyandrostan-11-one, 6-Fluor-3,17 '-dioxy-19-norandrostan-11-one, 6-Fluor-3,11 ss,17ss-trioxyandrostane, 6-Fluor-3,1 lss,17ss-trioxy-19-norandrostane, 6-Fluor-3-oxyandrostan-17-one, 6-Fluor-3-oxy-19-norandrostan-17-one, 6-Fluor-3-oxyandrostan-11,17-dione,
6-Fluor-3-oxy-19-norandrostan-11,17-dione, 6-Fluor-3,llss-dioxyandrostan-17-one und 6-Fluor-3,11 ss-dioxy-19-norandrostan-17-one können zur 3-Acylierung von Dehydroepiandro- steron und 17a-Methyl-5-androsten-3ss,17ss-diol nach bekannten Verfahren in ihre entsprechenden 3-Acy- late umgewandelt werden.
Durch die 3-Acylierung der 6-Fluor-3,17ss-dioxyandrostan-17-acylate, 6-Fluor-3,17ss-dioxy-19-norandrostan-l7-acylate, 6-Fluor-3,17ss-dioxyandrostan-11-on-17-acylate, 6-Fluor-3,17ss-dioxy-19-norandrostan-1lon- 17-acylate, 6-Fluor-3,llss,17ss-trioxyandrostan-17-acylate und 6-Fluor-3,11ss,17ss-trioxy-19-norandrostan- 17-acylate werden die entsprechenden 3,17-Diacylate herge stellt.
Wird das 3,17-Diacylat hergestellt, so sind die Estergruppen an der 3- und 17-Stellung in Abhängig keit von der an der 17-Stellung des Ausgangssteroids anwesenden Estergruppe und von dem zur Erzielung des Veresterungseffektes an der 3-Stellung verwen deten Veresterungsmittel gleich oder verschieden.
Die 3-Acylate der Verbindungen der Formel IV besitzen die gleiche Wirksamkeit wie die ursprüng lichen Verbindungen selbst. Ferner besitzen die 3 Acylate in charakteristischer Weise eine grössere Öllöslichkeit und eine länger andauernde Wirksam keit als ihre ursprünglichen Verbindungen.
Die Verbindungen der Formeln I, 1I, III und IV (Formel 1 ist aus den Formeln <B>111</B> und IV zusam mengesetzt), sind alle durch die Gegenwart eines 6-Fluorsubstituenten gekennzeichnet.
Das Fluor in der 6-Stellung kann, entweder a- oder ss-ständig sein. Wenn man ein 6ss-Fluorsteroid als Ausgangsmaterial verwendet und den beschriebenen Verfahren folgt, erhält man als Endprodukt das entsprechende 6ss Epimere. Wo das 6ss Epimere oder ein Gemisch, in dem dieses vorherrscht, als Ausgangsmaterial ver wendet wird,
kann jedes dabei erhaltene Reaktions produkt entweder als das 6ss Epimere oder als das vorgenannte Gemisch aus 6a- oder 6ss-Epimeren isoliert werden.
<I>Beispiel 1</I> Ein Gemischvon 5 g 6a-Fluor-17ss@oxy-4-androsten- 3-on (1I), 250 cm3 Isopropylalkohol und 0,5 g 5o/oigem Palladium auf Holzkohle wird bei einem Druck von 1,05 kg/cm2 hydriert. Das erhaltene Reaktions gemisch wird filtriert und zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird in 25 cm3 Methylenchlorid auf genommen und über 250 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexan-Kohlenwasserstoffgemischen eluiert, die zunehmende Mengen Aceton enthalten. Die in Fraktionen erhaltenen Eluate werden zur Trockne eingedampft, und die kristallinen Rückstände,
die aus den mit Hexangemischen mit einem Gehalt von 5 bis 8 % Aceton ausgewaschenen Fraktionen erhalten werden, werden vereinigt und aus Äther-Hexan- Gemischen umkristallisiert unter Bildung eines aus 6a -Fluor -17ss - oxy-5a-androstan-3-on bestehenden kristallinen Stoffes.
6a-Fluor-17ss-oxy-5ss-androstan- 3-on ist in den Mutterlaugen vorhanden und wird daraus durch weitere fraktionierte Kristallisation er halten.
Die zwei Isomeren können auch durch zweiminu tige Umsetzung des bei der Hydrierung erhaltenen Gemisches aus den rohen Rückständen mit 3 cm3 Pyrrolidin in 25 cm3 Methanol bei Rückflusstempe- ratur und unter einer Stickstoffatmosphäre getrennt werden. Die gebildeten 3-Pyrrolidyl-enamine der 5a- und 5ss-Verbindungen werden dann durch Kristalli- sation getrennt.
Die sich bildende erste Kristall ausbeute des 3-Pyrrolidyl-enamins wird entfernt und durch Zugabe von 200 cm3 Methanol, das 10 cm3 einer 101/oigen Natriumhydroxydlösung enthält, ge löst und unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 20 Minuten auf annähernd 50 erwärmt.
Die das übrige 3-Pyrrolidyl-enamin enthaltende Mutterlauge, welche nach der Entfernung der zuerst sich bildenden Kri stalle übrigbleibt, wird zu 175 cm3 Methanol zu gegeben, das 10 cm3 einer 100/eigen Natrium bydroxydlösung enthält, und dann auf etwa 50 unter einer Stickstoffatmosphäre während etwa 20 Minuten erwärmt.
Die Lösungen werden dann gekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und unter verringertem Druck fast zur Trockne konzentriert. Die erhaltenen Rück stände werden mit Äther extrahiert und dieser ge waschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisationen aus Aceton-Hexan-Gemischen erhält man die reinen<I>5a-</I> und 5ss-Isomeren, 6a-Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3-on bzw.
6a-Fluor-17ss-oxy-5ss-androstan-3-on. Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-17fl-oxy- 5a-androstan-3-on-17-acylate (und die 5ss-Epimeren desselben), wenn man 6a-Fluor-17ss-oxy-4-androsten- 3-on-17-acylate anstelle von 6a-Fluor-17ss-oxy-4- androsten3-on verwendet.
Beispiele für die auf diese Weise hergestellten 17-Acylate sind das 17 Acetat, 17-Propionat, 17 Butyrat, 17-Valeriat, 17-Hexanoat, 17-Laurat, 17-Trimethylacetat, 17-Isobutyrat, 17-Isovaleriat, 17-Cyclohexancarboxylat, 17-Benzoat, 17-Phenylacetat, 17-(ss-Phenylpropionat), 17-(o-, m-, p-Toluat),
17-Hemisuccinat und 17-Hemiadipat.
Zu einer Lösung von 1 g 6a-Fluor-17ss-oxy-Sa- androstan-3-on (1I1) in 50 cm3 Methanol, die auf etwa 5 abgekühlt wird, gibt man unter schnellem Rühren eine Lösung von 57 mg Kaliumborhydrid in 1 cm3 Wasser (das einen Tropfen einer 511/oigen Natrium hydroxydlösung enthält). Das Rühren wird etwa 15-30 Minuten fortgesetzt, wonach das Gemisch mit 50 cm3 Wasser, das 0,5 cm3 Essigsäure enthält, abgeschreckt wird.
Die Lösung wird dann unter verringertem Druck und Bildung eines Gemisches aus 6a-Fluor- 3,3,17ss-dioxy-5a-androstan und 6a-Fluor-3a,17fl- dioxy-5a-androstan zusammen mit einer kleinen Menge des nicht veränderten Ausgangsmaterials konzentriert. Das Rohprodukt wird in Methylen- chlorid gelöst und über 100 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexangemischen ausgewaschen,
die zu nehmende Mengen Aceton enthalten. Man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels 6a-Fluor-3ss,17f-dioxy-5a-androstan und 6a Fluor-3a,17,6-dioxy-5a-androstan als kristalline Stoffe, welche beide weiterhin durch Umkristallisierung aus einem Aceton-Hexan-Gemisch gereinigt werden.
Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-3ss,17ss-dioxy-5 a-androstan-17-acylate und 6a-Fluor-3a,17ss-dioxy-5 a-androstan-17-acylate, wenn man 6a-Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3-on-17-acylate anstelle von 6a-Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3-on verwendet.
Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-3,a, 17ss-dioxy-5ss-androstan (und dessen 17-Acylate) und 6a-Fluor-3ss,17ss-dioxy-5ss-androstan (und dessen 17-Acylate), wenn man 6a-Fluor-17ss-oxy-5ss-androstan-3-on (und dessen 17-Acylate) anstelle von 6ca Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3-on verwendet.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch von 1 g 6a-Fluor-17ss-oxy-4-andro- sten-3,11-dion (1I), 50 cm3 Isopropylalkohol und 200 mg 5 o/aigem Palladium auf Holzkohle wird bei einem Druck von 1,05 kg/cm2 hydriert.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert und unter Zurück bleiben eines Rückstandes zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 20 cm3 Methylenchlorid auf genommen und über 50 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexangemischen eluiert, die zunehmende Mengen Aceton enthalten.
Nach Ent fernung des Lösungsmittels erhält man 6a-Fluor-17ss-oxy-5ss-androstan-3,11-dion und 6a-Fluor- 17fl-oxy-5 a-androstan-3,11-dion als kristalline Stoffe, welche beide durch Umkristalli- sierung aus einem Aceton-Hexan-Gemisch weiter ge reinigt werden.
Die 5a- und 5;l Epimeren können auch durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Pyrroli- dyl-Enaminverfahrens getrennt werden.
In ähnlicher Weise werden die 6a-Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3,11-dion- 17-acylate (und deren 5ss-Epimeren) hergestellt, wenn man 6a-Fluor-17ss-oxy-4-androsten-3,11-dion- 17-acylate anstelle von 6a-Fluor-17ss-oxy-4-androsten-3,11-dion verwendet. Beispiele für die auf diese Weise herge stellten 17-Acylate sind die in Beispiel 1 aufgeführ ten Acylate.
Zu einer Lösung von 1 g 6a-Fluor-17ss-oxy-5a- androstan-3,11-dion (11I) in 50 cm-- Methanol, die auf etwa 5 gekühlt worden war, wird eine Lösung von 57 mg Kaliumborhydrid in 1 cm-- Wasser (das einen Tropfen 5 o/n iger Natriumhydroxydlösung enthält) unter schnellem Rühren zugegeben. Das Rühren wird etwa 15 bis 30 Minuten fortgesetzt, wo nach das Gemisch mit 50 ein- Wasser, welches 0,5 cm3 Essigsäure enthält, abgeschreckt wird.
Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzen triert, und man erhält ein Gemisch aus 6a-Fluor-3ss,17ss-dioxy-5a-androstan-11-on und 6a-Fluor-3a,17#-dioxy-5a-androstan-11-on zusammen mit einer kleinen Menge des nicht ver änderten Ausgangsmaterials.
Das Rohprodukt wird dann in Methylenchlorid gelöst und über 100 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexangemischen eluiert, die zunehmend grössere Mengen Aceton enthalten, und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 6a-Fluor-3ss, 17ss-dioxy-5a-androstan-11-on und 6a-Fluor-3 a,17fl=dioxy-5 a-androstan-11-on gleichfalls als kristalline Stoffe,
welche beide durch Umkristallisierung aus einem Aceton - Hexan - Ge misch weiter gereinigt werden.
Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-3ss,17ss-dioxy-5a-androstan-11-on- 17-acylate und 6a-Fluor-3 a,17ss-dioxy-5 a-androstan-11-on- 17-acylate, wenn man 6a-Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3,11-dion- 17-acylate anstelle von 6a-Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3,11-dion verwendet.
Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-3 a,17ss-dioxy-5ss-androstan-11-on (und dessen 17 Acylate) und 6a-Fluor-3ss,17.ss-dioxy-5ss-androstan-11-on (und dessen 17-Acylate), wenn man 6a-Fluor-1 7ss-androstan-3,11-dion (und dessen 17-Acylate) anstelle von 6a-Fluor-17ss-oxy-5a-androstan-3,11-dion verwendet.
<I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch von 5 g 6a-Fluor-11,8,17ss-dioxy- 4-androsten-3-on (11), 250 cm3 Isopropylalkohol und 1 g 5o/oigem Palladium auf Holzkohle wird bei einem Druck von 1,05 kg/cm2 hydriert. Das Reak tionsgemisch wird filtriert und unter Zurückbleiben eines Rückstandes zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird in 25 cm3 Methylenchlorid aufge nommen und über 250 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexangemischen eluiert, die zunehmende Mengen Aceton enthalten. Nach Ent fernung des Lösungsmittels erhält man 6a-Fluor-llss,17ss-dioxy-5ss-androstan-3-on und 6a-Fluor-11 ss,17fl=dioxy-5a-androstan-3-on als kristalline Stoffe, welche beide weiter durch Umkristallisieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch gereinigt werden.
Die 5a- und 5ss-Epimeren werden auch durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Pyrroli- dylenaminverfahrens getrennt.
Auf ähnliche Weise werden 6a-Fluor-11 ss,17ss-dioxy-4-androsten-3-on- 17-acylate (und deren 5ss-Epimeren) erhalten, wenn man 6a-Fluor-11 ss,17ss-dioxy-4-androsten-3-on- 17-acylate anstelle von 6a-Fluor-1 lss,17ss-dioxy-4-androsten-3-on verwendet.
Zu einer Lösung von 1 g 6a-Fluor-llss,17ss-di- oxy-5a-androstan-3-on (III) in 50 cm3 Methanol, die auf etwa 5 gekühlt worden war, wird eine Lö sung von 57 mg Kaliumborhydrid in 1 cm?, Wasser (das einen Tropfen einer 5 % igen Natriumhydroxyd- lösung enthält) unter schnellem Rühren zugegeben.
Das Rühren wird etwa 10 bis 15 Minuten fort gesetzt, wonach das Gemisch mit 50 cm3 Wasser, das 0,5 cm3 Essigsäure enthielt, abgeschreckt wird. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert und ergibt zusammen mit einer kleinen Menge des unveränderten Ausgangsmaterials ein Ge misch von 6a-Fluor-3ss,llss-trioxy-5a-androstan und 6a-Fluor-3a,l lss,
17ss-trioxy-5a-androstan. Das Rohprodukt wird dann in Methylenchlorid ge löst und über 10 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexangemischen eluiert, die zu nehmende Mengen Aceton enthalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 6a-Fluor-3ss,llss,17ss-trioxy-5a-androstan und 6a-Fluor-3a,1 1ss,17ss-trioxy-5 a-androstan als kristalline Produkte, welche beide durch Um kristallisieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch weiter gereinigt werden.
Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-3a,1 1 ss,17ss-trioxy-5 a-androstan- 17-acylate und 6a-Fluor-3ss,1 lss,l7ss-trioxy-5a-androstan- 17-acylate, wenn man 6a-Fluor-1 1ss,17ss dioxy-5a-androstan-3-on- 17-acylate anstelle von 6a-Fluor-1 lss,17ss dioxy-5a-androstan-3-on verwendet.
In gleicher Weise werden 6a-Fluor-3a,1 1f',17ss-trioxy-5ss-androstan (und dessen 17-Acylate) und 6a,-Fluor-3ss,1 1ss,17ss-trioxy-5ss-androstan (und dessen 17-Acylate) erhalten, wenn man 6a-Fluor-1 1ss,17ss dioxy-5ss-androstan-3-on (und dessen 17-Acylate) anstelle von 6a-Fluor-1 1f,17ss-dioxy-5a-androstan-3-on verwendet.
<I>Beispiel 4</I> Ein Gemisch von 2 g 6a-Fluor-4-androsten-3,17- dion (11), 100 cm3 Isopropylalkohol und 0,4 g 5 o/oigem Palladium auf Holzkohle wird bei einem Druck von 1,05 kg/cm2 hydriert. Das erhaltene Re aktionsgemisch wird filtriert und zur Trockne kon zentriert.
Der Rückstand wird in 15 cm3 Methylen- chlorid aufgenommen und über 100 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexan- gemischen, die zunehmende Mengen Aceton enthal ten, eluiert;
nach Entfernung des Lösungsmittels wer den 6a-Fluor-5ss-androstan-3,17-dion und 6a-Fluor-5 a-androstan-3,17-dion als kristalline Stoffe erhalten, welche beide durch Umkristallisieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch weiter gereinigt werden.
Die 5a- und 5ss-Epimeren können auch nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Pyrrolidylenamin getrennt werden.
Zu einer Lösung von 1 g 6a-Fluor-5a-androstan- 3,17-dion (III) in 50 cm3 Methanol, die auf etwa 5 gekühlt wurde, wird eine Lösung von 57 mg Kalium- borhydrid in 1 cm3 Wasser (das einen Tropfen 5o/oige Natriumhydroxydlösung enthält) unter schnel lem Rühren zugegeben. Das Rühren wird etwa 15 bis 30 Minuten fortgesetzt, wonach das Gemisch mit 50 cm3 Wasser, welches 0,5 cm3 Essigsäure enthält, abgeschreckt wird.
Die Lösung wird dann unter ver ringertem Druck konzentriert, wobei zusammen mit einer kleinen Menge des unveränderten Ausgangs materials ein Gemisch von 6a-Fluor-3ss-oxy-5a-androstan-17-on und 6a-Fluor-3a-oxy-5a-androstan-17-on erhalten werden.
Das Rohprodukt wird dann in Methylenchlorid gelöst und über 100 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexan- gemischen, die zunehmende Mengen Aceton enthal ten, eluiert; und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 6a-Fluor-3ss-oxy-5a-androstan-17-on und 6a Fluor-3a-oxy-5a-androstan-3-on als kristalline Stoffe, welche beide durch Umkristalli- sieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch weiter ge reinigt werden können.
Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-3a-oxy-5ss-androstan-17-on und 6a-Fluor-3ss oxy-5fl-androstan-17-on, wenn man 6a-Fluor-5ss-androstan-3,17-dion anstelle von 6a-Fluor-5a-androstan-3,17-dion verwendet.
<I>Beispiel 5</I> Ein Gemisch von 5 g 6a - Fluor -4 - androsten- 3,11,17-trion (1I), 250 cm3 Isopropylalkohol und 1 g 5 o/aigem Palladium auf Holzkohle wird bei einem Druck von 1,05 kg/cm2 hydriert. Das erhaltene Re aktionsgemisch wird filtriert und zur Trockne kon zentriert.
Der Rückstand wird in 40 cm3 Methylen- chlorid aufgenommen und über 200 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexan- gemischen, die zunehmende Mengen Aceton enthal ten, eluiert, und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 6a-Fluor-5ss-androstan-3,11,17-trion und 6a-Fluor-5a-androstan-3,11,17-trion als kristalline Stoffe,
welche beide durch Umkristalli- sieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch weiter ge reinigt werden.
Die 5a- und 5ss-Epimeren können auch nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Pyrrolidylenaminver- fahren getrennt werden.
Zu einer Lösung von 1 g 6a-Fluor-5a-androstan- 3,11,17-trion (III) in 50 eins Methanol, welche auf etwa 5 gekühlt wurde, wird eine Lösung von 57 mg Kaliumborhydrid in 1 cm3 Wasser (das einen Tropfen einer 5 o/oigen Natriumhydroxydlösung enthält) unter schnellem Rühren zugegeben. Das Rühren wird etwa 15 bis 30 Minuten fortgesetzt, wonach das Gemisch mit 50 cm3 Wasser, das 0,5 cm-9 Essigsäure enthält, abgeschreckt wird.
Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert, und man erhält zu sammen mit einer kleinen Menge des unveränderten Ausgangsmaterials ein Gemisch von 6a-Fluor-3ss-oxy-5a-androstan-11,17-dion und 6a-Fluor-3a-oxy-5a-androstan-11,17-dion. Das Rohprodukt wird dann in Methylenchlorid ge löst und über 100 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexangemischen eluiert, welche zunehmende Mengen Aceton enthalten.
Nach Ent fernung des Lösungsmittels werden 6a-Fluor-3ss-oxy-5a-androstan-11,17-dion und 6a-Fluor-3a-oxy-5a-androstan-11,17-dion als kristalline Stoffe erhalten, welche beide durch Umkristallisieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch weiter gereinigt werden.
Auf ähnliche Weise erhält man 6a-Fluor-3a-oxy-5a-androstan-11,17-dion und 6a-Fluor-3ss-oxy-5a-androstan-11,17-dion, wenn man 6a-Fluor-5ss-androstan-3,11,17-trion anstelle von 6a-Fluor-5a-androstan-3,11,17-trion verwendet.
<I>Beispiel 6</I> 6a-Fluor-llss-oxy-androstan-3,17-dion (1I1) Ein Gemisch von 10 g 6a-Fluor-llss-oxy-4- androsten-3,17-dion (I1), 500 cm- Isopropylalkohol und 2 g 5 o/aigem Palladium auf Holzkohle wird bei einem Druck von 1,05 kgjcm9 hydriert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert und zur Trockne kon zentriert.
Der Rückstand wird in 50 cm3 Methylen- chlorid aufgenommen und über 300 g Florisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit Hexan- gemischen eluiert, welche zunehmende Mengen Aceton enthalten.
Nach Entfernung des Lösungsmit tels erhält man 6a-Fluor-llss-oxy-5fl-androstan-3,17-dion und 6a-Fluor-11 ss-oxy-5a-androstan-3,17-dion als kristalline Stoffe, welche beide durch Umkristalli- sieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch gereinigt werden.
Die 5a- und 5ss Epimeren können auch nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Pyrrolidylenaminver- fahren getrennt werden.
Zu einer Lösung von 1 g 6a-Fluor-1 lss-oxy- 5a-androstan-3,17-dion (11I) in 50 cm?, Methanol, die auf etwa 5 gekühlt wurde, wird eine Lösung von 57 mg Kaliumborhydrid in 1 cm3 Wasser (das einen Tropfen einer 5o/oigen Natriumhydroxyd- lösung enthält) unter schnellem Rühren zugegeben. Das Rühren wird etwa 15 bis 30 Minuten fort gesetzt, wonach das Gemisch mit 50 cm3 Wasser, das 5 cm3 Essigsäure enthält, abgeschreckt wird.
Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert, und zusammen mit einer kleinen Menge des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials erhält man ein Gemisch von 6a-Fluor-3ss,llss-dioxy-5a-androstan-17-on und 6a-Fluor-3a,1 1 ss-dioxy-5 a-androstan-17-on.
Das Produkt wird dann in Methylenchlorid gelöst und über 100 g Florisil chromatographiert. Die Ko lonne wird mit steigende Mengenanteile Aceton ent haltenden Hexangemischen eluiert. Nach Entfer nung des Lösungsmittels werden 6a-Fluor-3ss,llss-dioxy-5a-androstan-3-on und 6a-Fluor-3a,1 1 ss-dioxy-5 a-androstan-3-on als kristalline Stoffe erhalten, die beide durch Um kristallisieren aus einem Aceton-Hexan-Gemisch weiter gereinigt werden.
EMI0007.0001
In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man
<tb> 6a-Fluor-3a,l <SEP> lss-dioxy-5f <SEP> androstan-17-on <SEP> und
<tb> 6a-Fluor-3ss,11ss-dioxy-5ss-androstan-17-on,
<tb> wenn <SEP> man
<tb> 6a-Fluor-5ss-androstan-3,17-dion <SEP> durch
<tb> 6a-Fluor-1 <SEP> lss-oxy-5a-androstan-3,17-on <SEP> ersetzt.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> Die <SEP> 6a-Fluor-19-nor-steroide
<tb> Verwendet <SEP> man <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> die <SEP> ent sprechenden <SEP> 6a-Fluor-19-nor-steroide <SEP> in <SEP> den <SEP> vor stehenden <SEP> Beispielen, <SEP> so <SEP> erhält <SEP> man <SEP> die <SEP> entsprechen den <SEP> 6a-Fluor-19-nor-Endprodukte, <SEP> z. <SEP> B.
<tb>
6a-Fluor-17ss-oxy-19-nor-5ss-androstan-3-on,
<tb> 6a-Fluor-17ss-oxy-19-nor-5 <SEP> a-androstan-3-on,
<tb> deren <SEP> 17 <SEP> Acylate,
<tb> 6a-Fluor-3ss,17ss-dioxy-19-nor-5a-androstan,
<tb> 6a-Fluor-3a,17ss-dioxy-19-nor-5a-androstan,
<tb> 6a-Fluor-3a,17ss-dioxy-19-nor-5ss-androstan,
<tb> 6a-Fluor-3ss,17f <SEP> dioxy-19-nor-5ss-androstan,
<tb> deren <SEP> 17-Acylate,
<tb> 6a-Fluor-17f <SEP> oxy-19-nor-5ss-androstan-3,11-dion,
<tb> 6a-Fluor-17ss-oxy-19-nor-5 <SEP> a-androstan-3,11-on,
<tb> ihre <SEP> 17-Acylate,
<tb> 6a-Fluor-3ss,17,fl-dioxy-19-nor-5a-androstan 11-on,
<tb> 6a-Fluor-3a,17ss-dioxy-19-nor-5a-androstan 11-on,
<tb> 6a-Fluor-3a,17ss-dioxy-19-nor-5a-androstan 11-on,
<tb> 6a-Fluor-3a,17ss-dioxy-19-nor-5ss-androstan I <SEP> 1-on,
<tb> 6a-Fluor-3ss, <SEP> 17ss-dioxy-19-nor-5ss-androstan 11-on, <SEP> deren <SEP> 17-Acylate,
<tb> 6a-Fluor- <SEP> 11ss,
17f <SEP> dioxy-19-nor-5a-androstan 3-on,
<tb> 6a-Fluor- <SEP> 11ss,17f <SEP> dioxy-19-nor-5ss-androstan 3-on, <SEP> deren <SEP> 17 <SEP> Acylate,
<tb> 6a-Fluor-3ss,11ss,17ss-trioxy-19-nor-5a-androstan,
<tb> da-Fluor-3a,11ss,17f <SEP> trioxy-19-nor-5a-androstan,
<tb> 6a-Fluor-3a,1 <SEP> 1ss,17f <SEP> trioxy-19-nor-5ss-androstan,
<tb> 6a-Fluor-3ss,1 <SEP> 1ss,17f <SEP> trioxy-19-nor-5ss-androstan,
<tb> deren <SEP> 17-Acylate,
<tb> 6a-Fluor-19-nor-5a-androstan-3,17-dion,
<tb> 6a-Fluor-19-nor-5ss-androstan-3,17-dion,
<tb> 6a-Fluor-3ss-oxy-19-nor-5a-androstan-17-on,
<tb> 6a-Fluor-3a-oxy-19-nor-5a-androstan-17-on,
<tb> 6a-Fluor-3a-oxy-19-nor-5ss-androstan-17-on,
<tb> 6a-Fluor-3ss-oxy-19-nor-5ss-androstan-17-on,
<tb> 6a-Fluor-19-nor-5a-androstan-3,11,17-trion,
<tb> 6a-Fluor-19-nor-5ss-androstan-3,11,17-trion,
<tb> 6a-Fluor-3ss-oxy-19-nor-5a-androstan 11,17-dion,
<tb> 6a-Fluor-3 <SEP> a-oxy-19-nor-5 <SEP> a-androstan 11,17-dion,
<tb> 6a-Fluor-3a-oxy-19-nor-5ss-androstan 11,17-dion,
<tb> 6a-Fluor-3ss-oxy-19-nor-5ss-androstan 11,17-dion, 6a-Fluor-1 lss-oxy-19-nor-5a-androstan- 3,17-dion, 6a-Fluor-1 lss-oxy-19-nor-5ss-androstan- 3,17-dion, 6a-Fluor-3ss,1lss-dioxy-19-nor-5a-androstan- 17-on, 6a-Fluor-3a, 11ss-dioxy-19-nor-5a-androstan- 17-on, 6a-Fluor-3a,
1 lss-dioxy-19-nor-5ss-androstan- 17-on und 6a-Fluor-3ss,llss-dioxy-19-nor-5ss-androstan- 17-on.
Beispiel <I>8</I> Die 6ss-Fluor-Epimeren Ersetzt man 6a-Fluor-17ss-oxy-4-androsten-3-on durch 6ss-Fluor-17ss-oxy-4-androsten-3-on und ver fährt man nach Beispiel 1 und den folgenden Bei spielen, so erhält man die entsprechenden 6ss-Fluor- derivate.
Process for the production of new steroid compounds The present invention relates to a process for the production of new 6a- and 6ss-fluorosteroids of the formula:
EMI0001.0004
in which R is a hydrogen atom or a methyl group, R1 is a hydroxyl, acyloxy or keto group and Z is a hydrogen atom, a hydroxyl or keto group.
The term acyl group relates to an acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably a hydrocarbon carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, including.
The wavy line drawn in the 6-position means that the a- as well as the ss-configuration can exist. Furthermore, the term androstane or androstane, if it does not have the symbol <5a or 5ss in advance, is understood as a general term that relates to both the 5a and the 5f configuration.
The compounds of formula I have valuable therapeutic properties. They have androgenic and anabolic activity and also show antiestrogenic, antiosteoporotic activity, preventing the formation of gonadotropin and regulating the central nervous system, and are therefore effective in the treatment of debilitating, osteoporotic and hypogonadal conditions. The administration of the steroids can be in the usual dosages, such as.
B. as pills, tablets, capsules, syrups or elixirs for oral application, or in liquid form, such as natural and synthetic steroid hormones that are injected, administered.
The process according to the invention for the preparation of these compounds is characterized in that compounds of the formula
EMI0001.0040
hydrogenated with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst to give compounds of the formula and these are treated with an alkali borohydride.
It can be illustrated by the following scheme:
EMI0001.0044
EMI0002.0001
where R, R1 and Z have the meaning mentioned above.
The ge for the inventive method starting steroids are z. B. 6-fluoro-17ss-oxy-4-androsten-3-one, 6-fluoro-17fl = oxy-19-nor-4-androsten-3-one, 6-fluoro-17ss-oxy-4-androsten- 3,11-dione, 6-fluoro-17ss-oxy-19-nor-4-androstene-3,11-dione, 6-fluoro-llss, 17ss-dioxy-4-androsten-3-one, 6-fluoro 1 lss, 17ss-dioxy-19-nor-4-androsten-3-ones, their 17-acylates;
6-fluoro-4-androstene-3,17-dione, 6-fluoro-19-nor-4-androstene-3,17-dione, 6-fluoro-4-androstene-3,11,17-trione, 6- Fluorine-19-nor-4-androstene-3,11,17-trione, 6-fluoro-1 1ss-oxy-4-androstene-3,17-dione and 6-fluoro-1 lss-oxy-19-nor- 4-androstene-3,17-dione. In the process according to the invention, the catalytic hydrogenation of compounds of the formula 1I, for example 6-fluoro-17ss-oxy-4-androsten-3-one, 6-fluoro-17:
ss-oxy-19-nor-4-androsten-3-one, 6-fluoro-17ss-oxy-4-androsten-3,11-dione, 6-fluoro-17ss-oxy-19-nor-4-androsten- 3,11-dione, 6-fluoro-1 1ss, 17ss dioxy-4-androsten-3-one, 6-fluoro-1 lss, 17ss dioxy-19-nor-4-androsten-3-one, their 17-acylates , 6-fluoro-4-androstene-3,17-dione, 6-fluoro-19-nor-4-androstene-3,17-dione, 6-fluoro-4-androstene-3,11,17-trione, 6 -Fluor-19-nor-4-androstene-3,11,17-trione,
6-fluoro-llss-oxy-4-androstene-3,17-dione or 6-fluoro-11ss-oxy-19-nor-4-androstene-3,17-dione, to form the compound of formula III, e.g. B.
6-fluoro-17ss-oxyandrostan-3-one, 6-fluoro-17ss-oxy-19-norandrostan-3-one, 6-fluoro-17ss-oxyandrostan-3,11-dione, 6-fluoro-17ssloxy-19- norandrostan-3,11-dione, 6-fluoro-11ss, 17ss dioxyandrostan-3-one, 6-fluoro-1 lss, 17f dioxy-19-norandrostan-3-one and its 17-acylates, 6-fluoroandrostan-3, 17-dione, 6-fluoro-19-norandrostane-3,17-dione, 6-fluoroandrostane-3,11,17-trione,
6-fluoro-19 norandrostan-3,11,17-trione, 6-fluoro-1 lss-oxyandrostan-3,17-dione and 6-fluoro-1 1ss-oxy-19-norandrostan-3,17-dione receive.
The catalytic hydrogenation is performed by treating with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst such as palladium, rhodium, preferably palladium. The noble metal catalyst can be applied to a support, for. B. charcoal, clay, zeolites, zinc oxide. The reaction can be carried out at pressures between atmospheric pressure and 7 kg / cm 2, but preferably at pressures between 0.35 and 1.05 kg / cm 2. The hydrogenation is conveniently carried out in the presence of a solvent, e.g.
B. an organic solvent such as isopropyl alcohol, 95 o / oigem ethyl alcohol, tertiary butyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, ethyl acetate and the like, or an alcohol, for example ethyl alcohol, with a content of 5 vol / o a 5-fold normal solution of an aqueous acid, such as B. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric acid.
The compounds of the formula III thus obtained are then reduced, using 1 to 1.5 equivalents of sodium or potassium borohydride, although somewhat smaller or larger amounts of borohydride can also be used.
The compounds of the formula IV are formed, for example 6-fluoro-3,17ss-dioxyandrostane, 6-fluoro-3,17ss-dioxy-19-norandrostane, 6-fluoro-3,17ss-dioxyandrostan-11-ones, 6-fluorine -3,17ss-dioxy-19-norandrostan-11-ones, 6-fluoro-3,1 lss, 17ss-trioxyandrostane, 6-fluoro-3,1 lss, 17ss-trioxy-19-norandrostane, their 17-acylates, 6-fluoro-3-oxyandrostan-17-one, 6-fluoro-3-oxy-19-norandrostan-17-one, 6-fluoro-3-oxyandrostan-11,17-dione,
6-fluoro-3-oxy-19-norandrostan-11,17-dione, 6-fluoro-3, llss-dioxyandrostan-17-one, 6-fluoro-3, 11ss-dioxy-19-norandrostan-17-one.
The reduction is carried out in the presence of an organic solvent, for example methanol, ethanol, isopropanol, pyridine, dimethylaniline, at -10 to + 10; however, slightly higher or lower temperatures can also be used. Preferably, the reduction is carried out in the presence of a small amount of alkali.
6-fluoro-3,11f dioxyandrostane, 6-fluoro-3,17ss-dioxy-19-norandrostane, 6-fluoro-3,17ss-dioxyandrostan-11-one, 6-fluoro-3,17'-dioxy-19 -norandrostan-11-one, 6-fluoro-3,11 ss, 17ss-trioxyandrostane, 6-fluoro-3,1 lss, 17ss-trioxy-19-norandrostane, 6-fluoro-3-oxyandrostan-17-one, 6 -Fluor-3-oxy-19-norandrostan-17-one, 6-fluoro-3-oxyandrostan-11,17-dione,
6-fluoro-3-oxy-19-norandrostan-11,17-dione, 6-fluoro-3, llss-dioxyandrostan-17-ones and 6-fluoro-3,11ss-dioxy-19-norandrostan-17-ones can for the 3-acylation of dehydroepiandrosterone and 17α-methyl-5-androstene-3ss, 17ss-diol be converted into their corresponding 3-acylates by known processes.
Through the 3-acylation of 6-fluoro-3,17ss-dioxyandrostane-17-acylate, 6-fluoro-3,17ss-dioxy-19-norandrostane-l7-acylate, 6-fluoro-3,17ss-dioxyandrostane-11- on-17-acylate, 6-fluoro-3,17ss-dioxy-19-norandrostan-1lon-17-acylate, 6-fluoro-3, llss, 17ss-trioxyandrostane-17-acylate and 6-fluoro-3,11ss, 17ss-trioxy-19-norandrostan- 17-acylate, the corresponding 3,17-diacylate is herge.
If the 3,17-diacylate is prepared, the ester groups at the 3- and 17-positions are dependent on the ester group present at the 17-position of the starting steroid and on the esterifying agent used to achieve the esterification effect at the 3-position same or different.
The 3-acylates of the compounds of the formula IV have the same effectiveness as the original compounds themselves. Furthermore, the 3 acylates have a characteristic greater oil solubility and a longer-lasting effectiveness than their original compounds.
The compounds of the formulas I, 1I, III and IV (formula 1 is composed of the formulas III and IV) are all characterized by the presence of a 6-fluorine substituent.
The fluorine in the 6-position can be either a- or s-position. If a 6ss fluorosteroids are used as the starting material and the procedures described are followed, the corresponding 6ss epimer is obtained as the end product. Where the 6ss epimer or a mixture in which this predominates is used as the starting material,
each reaction product obtained can be isolated either as the 6ss epimers or as the aforementioned mixture of 6a or 6ss epimers.
<I> Example 1 </I> A mixture of 5 g of 6a-fluoro-17ss @ oxy-4-androsten-3-one (1I), 250 cm3 of isopropyl alcohol and 0.5 g of 50% palladium on charcoal is applied at one pressure hydrogenated by 1.05 kg / cm2. The reaction mixture obtained is filtered and concentrated to dryness.
The residue is taken up in 25 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 250 g of Florisil (synthetic magnesium silicate). The column is eluted with hexane-hydrocarbon mixtures containing increasing amounts of acetone. The eluates obtained in fractions are evaporated to dryness and the crystalline residues,
the fractions obtained from the fractions washed out with hexane mixtures with a content of 5 to 8% acetone are combined and recrystallized from ether-hexane mixtures to form a crystalline consisting of 6a -fluoro -17ss-oxy-5a-androstan-3-one Substance.
6a-fluoro-17ss-oxy-5ss-androstan- 3-one is present in the mother liquors and is obtained therefrom by further fractional crystallization.
The two isomers can also be separated by reacting the mixture obtained in the hydrogenation of the crude residue with 3 cm3 of pyrrolidine in 25 cm3 of methanol at reflux temperature and under a nitrogen atmosphere for two minutes. The 3-pyrrolidyl-enamines of the 5a- and 5ss-compounds formed are then separated by crystallization.
The first crystal yield of 3-pyrrolidyl-enamine that forms is removed and dissolved by adding 200 cm3 of methanol containing 10 cm3 of a 101% sodium hydroxide solution and heated to approximately 50 for about 20 minutes under a nitrogen atmosphere.
The mother liquor containing the remaining 3-pyrrolidyl-enamine, which remains after the removal of the crystals which first form, is added to 175 cm3 of methanol, which contains 10 cm3 of a 100% sodium hydroxide solution, and then to about 50 under a nitrogen atmosphere heated for about 20 minutes.
The solutions are then cooled, neutralized with acetic acid and concentrated almost to dryness under reduced pressure. The residues obtained are extracted with ether and this ge washed, dried and evaporated to dryness. The pure <I> 5a- </I> and 5ss isomers, 6a-fluoro-17ss-oxy-5a-androstan-3-one or
6a-fluoro-17ss-oxy-5ss-androstan-3-one. 6a-Fluoro-17fl-oxy-5a-androstan-3-one-17-acylate (and its 5ss-epimers) are obtained in a similar manner if 6a-Fluoro-17ss-oxy-4-androsten-3-one -17-acylate used instead of 6a-fluoro-17ss-oxy-4- androsten3-one.
Examples of the 17-acylates produced in this way are 17-acetate, 17-propionate, 17-butyrate, 17-valerate, 17-hexanoate, 17-laurate, 17-trimethylacetate, 17-isobutyrate, 17-isovalerate, 17-cyclohexanecarboxylate, 17-benzoate, 17-phenyl acetate, 17- (ss-phenylpropionate), 17- (o-, m-, p-toluate),
17-hemisuccinate and 17-hemiadipate.
To a solution of 1 g of 6a-fluoro-17ss-oxy-saandrostan-3-one (11) in 50 cm3 of methanol, which is cooled to about 5, a solution of 57 mg of potassium borohydride in 1 cm3 is added with rapid stirring Water (containing one drop of 511% sodium hydroxide solution). Stirring is continued for about 15-30 minutes after which the mixture is quenched with 50 cm3 of water containing 0.5 cm3 of acetic acid.
The solution is then reduced under reduced pressure to form a mixture of 6a-fluoro-3,3,17ss-dioxy-5a-androstane and 6a-fluoro-3a, 17fl-dioxy-5a-androstane along with a small amount of the unchanged starting material concentrated. The crude product is dissolved in methylene chloride and chromatographed over 100 g of Florisil (synthetic magnesium silicate). The column is washed out with hexane mixtures,
which contain acetone to be taken. After removing the solvent, 6a-fluoro-3ss, 17f-dioxy-5a-androstane and 6a fluoro-3a, 17,6-dioxy-5a-androstane are obtained as crystalline substances, both of which are furthermore obtained by recrystallization from an acetone-hexane mixture getting cleaned.
6a-fluoro-3ss, 17ss-dioxy-5α-androstane-17-acylate and 6a-fluoro-3a, 17ss-dioxy-5α-androstane-17-acylate are obtained in a similar manner if 6a-fluoro-17ss -oxy-5a-androstan-3-one-17-acylate used instead of 6a-fluoro-17ss-oxy-5a-androstan-3-one.
In a similar manner, one obtains 6a-fluoro-3, a, 17ss-dioxy-5ss-androstane (and its 17-acylates) and 6a-fluoro-3ss, 17ss-dioxy-5ss-androstane (and its 17-acylates) if 6a-fluoro-17ss-oxy-5ss-androstan-3-one (and its 17-acylates) are used instead of 6ca fluoro-17ss-oxy-5a-androstan-3-one.
<I> Example 2 </I> A mixture of 1 g of 6a-fluoro-17ss-oxy-4-androsten-3,11-dione (1I), 50 cm3 of isopropyl alcohol and 200 mg of 50% palladium on charcoal is hydrogenated at a pressure of 1.05 kg / cm2.
The resulting reaction mixture is filtered and concentrated to dryness leaving a residue. The residue is taken up in 20 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 50 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing amounts of acetone.
After removing the solvent, 6a-fluoro-17ss-oxy-5ss-androstane-3,11-dione and 6a-fluoro-17fl-oxy-5a-androstane-3,11-dione are obtained as crystalline substances, both of which are through Recrystallization from an acetone-hexane mixture can be further purified.
The 5a and 5; l epimers can also be separated using the pyrrolidyl-enamine process described in Example 1.
The 6a-fluoro-17ss-oxy-5a-androstane-3,11-dione-17-acylates (and their 5ss-epimers) are prepared in a similar manner when 6a-fluoro-17ss-oxy-4-androstene-3 , 11-dione-17-acylate used instead of 6a-fluoro-17ss-oxy-4-androstene-3,11-dione. Examples of the 17-acylates produced in this way are the acylates listed in Example 1.
A solution of 57 mg of potassium borohydride in 1 is added to a solution of 1 g of 6a-fluoro-17ss-oxy-5a-androstane-3,11-dione (11I) in 50 cm-methanol, which has been cooled to about 5 cm-- water (containing a drop of 5% sodium hydroxide solution) was added while stirring rapidly. Stirring is continued for about 15 to 30 minutes, after which the mixture is quenched with 50% water containing 0.5 cm3 of acetic acid.
The solution is then concentrated under reduced pressure, and a mixture of 6a-fluoro-3ss, 17ss-dioxy-5a-androstan-11-one and 6a-fluoro-3a, 17 # -dioxy-5a-androstan-11 is obtained -on together with a small amount of the unchanged starting material.
The crude product is then dissolved in methylene chloride and chromatographed over 100 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures which contain increasingly larger amounts of acetone, and after removal of the solvent one obtains 6a-fluoro-3ss, 17ss-dioxy-5a-androstan-11-one and 6a-fluoro-3 a, 17fl = dioxy- 5 a-androstan-11-one also as crystalline substances,
both of which are further purified by recrystallization from an acetone-hexane mixture.
6a-fluoro-3ss, 17ss-dioxy-5a-androstane-11-one-17-acylate and 6a-fluoro-3 a, 17ss-dioxy-5a-androstane-11-one-17-acylate are obtained in a similar manner when using 6a-fluoro-17ss-oxy-5a-androstane-3,11-dione-17-acylate instead of 6a-fluoro-17ss-oxy-5a-androstane-3,11-dione.
6a-fluoro-3 a, 17ss-dioxy-5ss-androstan-11-one (and its 17 acylates) and 6a-fluoro-3ss, 17.ss-dioxy-5ss-androstan-11-one ( and its 17-acylates) if 6a-fluoro-17ss-androstane-3,11-dione (and its 17-acylates) are used instead of 6a-fluoro-17ss-oxy-5a-androstane-3,11-dione .
<I> Example 3 </I> A mixture of 5 g 6a-fluoro-11,8,17ss-dioxy-4-androsten-3-one (11), 250 cm3 isopropyl alcohol and 1 g 50% palladium on charcoal is used hydrogenated at a pressure of 1.05 kg / cm2. The reaction mixture is filtered and concentrated to dryness leaving a residue.
The residue is taken up in 25 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 250 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing amounts of acetone. After removal of the solvent, 6a-fluoro-11ss, 17ss-dioxy-5ss-androstan-3-one and 6a-fluoro-11ss, 17fl = dioxy-5a-androstan-3-one are obtained as crystalline substances, both of which continue can be purified by recrystallization from an acetone-hexane mixture.
The 5a and 5ss epimers are also separated using the pyrrolidyleneamine procedure described in Example 1.
Similarly, 6a-fluoro-11 ss, 17ss-dioxy-4-androsten-3-one-17-acylates (and their 5ss-epimers) are obtained when 6a-fluoro-11 ss, 17ss-dioxy-4- androsten-3-on-17-acylate used instead of 6a-fluoro-1 lss, 17ss-dioxy-4-androsten-3-one.
To a solution of 1 g of 6a-fluoro-llss, 17ss-dioxy-5a-androstan-3-one (III) in 50 cm3 of methanol, which had been cooled to about 5, a solution of 57 mg of potassium borohydride in 1 cm ?, water (which contains a drop of a 5% sodium hydroxide solution) was added with rapid stirring.
Stirring is continued for about 10 to 15 minutes, after which the mixture is quenched with 50 cm3 of water containing 0.5 cm3 of acetic acid. The solution is then concentrated under reduced pressure and, together with a small amount of the unchanged starting material, gives a mixture of 6a-fluoro-3ss, llss-trioxy-5a-androstane and 6a-fluoro-3a, lss,
17ss-trioxy-5a-androstane. The crude product is then dissolved in methylene chloride and chromatographed over 10 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing acetone to be taken. After removal of the solvent, 6a-fluoro-3ss, 11ss, 17ss-trioxy-5a-androstane and 6a-fluoro-3a, 11ss, 17ss-trioxy-5a-androstane are obtained as crystalline products, both of which crystallize from one by order Acetone-hexane mixture can be further purified.
In a similar manner, 6a-fluoro-3a, 11ss, 17ss-trioxy-5a-androstane-17-acylate and 6a-fluoro-3ss, 1ss, 17ss-trioxy-5a-androstane-17-acylate are obtained if one uses 6a-fluoro-11ss, 17ss dioxy-5a-androstan-3-one-17-acylate instead of 6a-fluoro-1ss, 17ss dioxy-5a-androstan-3-one.
In the same way, 6a-fluoro-3a, 1 1f ', 17ss-trioxy-5ss-androstane (and its 17-acylates) and 6a, -fluoro-3ss, 11ss, 17ss-trioxy-5ss-androstane (and its 17 Acylates) are obtained if 6a-fluoro-1 1ss, 17ss-dioxy-5a-androstan-3-one (and its 17-acylates) are used instead of 6a-fluoro-1 1f, 17ss-dioxy-5a-androstan-3- on used.
<I> Example 4 </I> A mixture of 2 g of 6a-fluoro-4-androstene-3,17-dione (11), 100 cm3 of isopropyl alcohol and 0.4 g of 5% palladium on charcoal is applied under pressure hydrogenated by 1.05 kg / cm2. The reaction mixture obtained is filtered and concentrated to dryness.
The residue is taken up in 15 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 100 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing amounts of acetone;
after removal of the solvent who obtained the 6a-fluoro-5ss-androstane-3,17-dione and 6a-fluoro-5a-androstane-3,17-dione as crystalline substances, both of which were obtained by recrystallization from an acetone-hexane mixture further cleaned.
The 5a- and 5ss-epimers can also be separated using the method described in Example 1 with pyrrolidyleneamine.
To a solution of 1 g of 6a-fluoro-5a-androstan-3,17-dione (III) in 50 cm3 of methanol, which has been cooled to about 5, a solution of 57 mg of potassium borohydride in 1 cm3 of water (the one Drops containing 50% sodium hydroxide solution) are added with rapid stirring. Stirring is continued for about 15 to 30 minutes, after which the mixture is quenched with 50 cm3 of water containing 0.5 cm3 of acetic acid.
The solution is then concentrated under reduced pressure, a mixture of 6a-fluoro-3ss-oxy-5a-androstan-17-one and 6a-fluoro-3a-oxy-5a-androstane together with a small amount of the unchanged starting material -17-on can be obtained.
The crude product is then dissolved in methylene chloride and chromatographed over 100 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing amounts of acetone; and after removal of the solvent, 6a-fluoro-3ss-oxy-5a-androstan-17-one and 6a fluoro-3a-oxy-5a-androstan-3-one are obtained as crystalline substances, both of which are recrystallized from acetone -Hexane mixture can be further purified.
6a-fluoro-3a-oxy-5ss-androstan-17-one and 6a-fluoro-3ss oxy-5fl-androstan-17-one are obtained in a similar manner if 6a-fluoro-5ss-androstan-3,17- dione was used instead of 6a-fluoro-5a-androstane-3,17-dione.
<I> Example 5 </I> A mixture of 5 g of 6a - fluorine -4 - androstene-3,11,17-trione (1I), 250 cm3 of isopropyl alcohol and 1 g of 5% palladium on charcoal is applied at one pressure hydrogenated by 1.05 kg / cm2. The reaction mixture obtained is filtered and concentrated to dryness.
The residue is taken up in 40 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 200 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing amounts of acetone, and after removal of the solvent one obtains 6a-fluoro-5ss-androstane-3,11,17-trione and 6a-fluoro-5a-androstane-3, 11,17-trione as crystalline substances,
both of which are further purified by recrystallization from an acetone-hexane mixture.
The 5a and 5ss epimers can also be separated according to the pyrrolidyleneamine process described in Example 1.
To a solution of 1 g of 6a-fluoro-5a-androstan- 3,11,17-trione (III) in 50 liters of methanol, which has been cooled to about 5, a solution of 57 mg of potassium borohydride in 1 cm3 of water (the one Drops of a 5% sodium hydroxide solution) are added with rapid stirring. Stirring is continued for about 15 to 30 minutes after which the mixture is quenched with 50 cm3 of water containing 0.5 cm-9 acetic acid.
The solution is then concentrated under reduced pressure and, together with a small amount of the unchanged starting material, a mixture of 6a-fluoro-3ss-oxy-5a-androstane-11,17-dione and 6a-fluoro-3a-oxy- 5a-androstane-11,17-dione. The crude product is then dissolved in methylene chloride and chromatographed over 100 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing amounts of acetone.
After removal of the solvent, 6a-fluoro-3ss-oxy-5a-androstane-11,17-dione and 6a-fluoro-3a-oxy-5a-androstane-11,17-dione are obtained as crystalline substances, both of which are obtained by recrystallization can be further purified from an acetone-hexane mixture.
In a similar manner, 6a-fluoro-3a-oxy-5a-androstane-11,17-dione and 6a-fluoro-3ss-oxy-5a-androstane-11,17-dione are obtained when 6a-fluoro-5ss-androstane is used -3,11,17-trione used instead of 6a-fluoro-5a-androstane-3,11,17-trione.
<I> Example 6 </I> 6a-fluoro-llss-oxy-androstane-3,17-dione (1I1) A mixture of 10 g 6a-fluoro-llss-oxy-4-androstene-3,17-dione ( I1), 500 cm isopropyl alcohol and 2 g of 50% palladium on charcoal are hydrogenated at a pressure of 1.05 kg / cm9. The reaction mixture obtained is filtered and concentrated to dryness.
The residue is taken up in 50 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 300 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing amounts of acetone.
After removing the solvent, 6a-fluoro-llss-oxy-5fl-androstane-3,17-dione and 6a-fluoro-11ss-oxy-5a-androstane-3,17-dione are obtained as crystalline substances, both of which are through Recrystallize from an acetone-hexane mixture.
The 5a and 5ss epimers can also be separated using the pyrrolidyleneamine process described in Example 1.
To a solution of 1 g of 6a-fluoro-1 lss-oxy-5a-androstane-3,17-dione (11I) in 50 cm ?, methanol, which has been cooled to about 5, a solution of 57 mg of potassium borohydride in 1 cm3 of water (which contains a drop of a 50% sodium hydroxide solution) is added with rapid stirring. Stirring is continued for about 15 to 30 minutes, after which the mixture is quenched with 50 cm3 of water containing 5 cm3 of acetic acid.
The solution is then concentrated under reduced pressure and, together with a small amount of the unreacted starting material, a mixture of 6a-fluoro-3ss, llss-dioxy-5a-androstan-17-one and 6a-fluoro-3a, 11 is obtained ss-dioxy-5 a-androstan-17-one.
The product is then dissolved in methylene chloride and chromatographed over 100 g of Florisil. The column is eluted with hexane mixtures containing increasing proportions of acetone. After removal of the solvent, 6a-fluoro-3ss, llss-dioxy-5a-androstan-3-one and 6a-fluoro-3a, 11ss-dioxy-5a-androstan-3-one are obtained as crystalline substances which both can be further purified by recrystallization from an acetone-hexane mixture.
EMI0007.0001
In <SEP> the same <SEP> way <SEP> gets <SEP> one
<tb> 6a-fluorine-3a, l <SEP> lss-dioxy-5f <SEP> androstan-17-one <SEP> and
<tb> 6a-fluorine-3ss, 11ss-dioxy-5ss-androstan-17-one,
<tb> if <SEP> man
<tb> 6a-fluoro-5ss-androstane-3,17-dione <SEP>
<tb> 6a-Fluor-1 <SEP> lss-oxy-5a-androstan-3,17-one <SEP> replaced.
<tb> <I> Example <SEP> 7 </I>
<tb> The <SEP> 6a-fluoro-19-nor-steroids
<tb> If <SEP> you <SEP> as <SEP> starting material <SEP> the <SEP> corresponding <SEP> 6a-fluoro-19-nor-steroids <SEP> in <SEP> the <SEP> above <SEP> examples, <SEP> so <SEP> gets <SEP> you <SEP> the <SEP> correspond to the <SEP> 6a-fluorine-19-nor-end products, <SEP> e.g. <SEP> B.
<tb>
6a-fluorine-17ss-oxy-19-nor-5ss-androstan-3-one,
<tb> 6a-Fluor-17ss-oxy-19-nor-5 <SEP> a-androstan-3-one,
<tb> their <SEP> 17 <SEP> acylates,
<tb> 6a-fluorine-3ss, 17ss-dioxy-19-nor-5a-androstane,
<tb> 6a-fluoro-3a, 17ss-dioxy-19-nor-5a-androstane,
<tb> 6a-fluoro-3a, 17ss-dioxy-19-nor-5ss-androstane,
<tb> 6a-fluorine-3ss, 17f <SEP> dioxy-19-nor-5ss-androstane,
<tb> their <SEP> 17-acylates,
<tb> 6a-fluorine-17f <SEP> oxy-19-nor-5ss-androstane-3,11-dione,
<tb> 6a-Fluor-17ss-oxy-19-nor-5 <SEP> a-androstan-3,11-one,
<tb> their <SEP> 17-acylates,
<tb> 6a-fluorine-3ss, 17, fl-dioxy-19-nor-5a-androstane 11-one,
<tb> 6a-fluoro-3a, 17ss-dioxy-19-nor-5a-androstane 11-one,
<tb> 6a-fluoro-3a, 17ss-dioxy-19-nor-5a-androstane 11-one,
<tb> 6a-fluorine-3a, 17ss-dioxy-19-nor-5ss-androstane I <SEP> 1-one,
<tb> 6a-fluorine-3ss, <SEP> 17ss-dioxy-19-nor-5ss-androstane 11-one, <SEP> their <SEP> 17-acylates,
<tb> 6a-fluorine- <SEP> 11ss,
17f <SEP> dioxy-19-nor-5a-androstan 3-one,
<tb> 6a-Fluor- <SEP> 11ss, 17f <SEP> dioxy-19-nor-5ss-androstan 3-one, <SEP> their <SEP> 17 <SEP> acylates,
<tb> 6a-fluorine-3ss, 11ss, 17ss-trioxy-19-nor-5a-androstane,
<tb> da-fluorine-3a, 11ss, 17f <SEP> trioxy-19-nor-5a-androstane,
<tb> 6a-fluorine-3a, 1 <SEP> 1ss, 17f <SEP> trioxy-19-nor-5ss-androstane,
<tb> 6a-fluorine-3ss, 1 <SEP> 1ss, 17f <SEP> trioxy-19-nor-5ss-androstane,
<tb> their <SEP> 17-acylates,
<tb> 6a-fluoro-19-nor-5a-androstane-3,17-dione,
<tb> 6a-fluoro-19-nor-5ss-androstane-3,17-dione,
<tb> 6a-fluoro-3ss-oxy-19-nor-5a-androstan-17-one,
<tb> 6a-fluoro-3a-oxy-19-nor-5a-androstan-17-one,
<tb> 6a-fluoro-3a-oxy-19-nor-5ss-androstan-17-one,
<tb> 6a-fluorine-3ss-oxy-19-nor-5ss-androstan-17-one,
<tb> 6a-fluoro-19-nor-5a-androstane-3,11,17-trione,
<tb> 6a-fluoro-19-nor-5ss-androstane-3,11,17-trione,
<tb> 6a-fluoro-3ss-oxy-19-nor-5a-androstane 11,17-dione,
<tb> 6a-fluorine-3 <SEP> a-oxy-19-nor-5 <SEP> a-androstane 11,17-dione,
<tb> 6a-fluoro-3a-oxy-19-nor-5ss-androstane 11,17-dione,
<tb> 6a-fluoro-3ss-oxy-19-nor-5ss-androstane 11,17-dione, 6a-fluoro-1 lss-oxy-19-nor-5a-androstan-3,17-dione, 6a-fluoro -1 lss-oxy-19-nor-5ss-androstan- 3,17-dione, 6a-fluorine-3ss, 1lss-dioxy-19-nor-5a-androstan-17-one, 6a-fluorine-3a, 11ss- dioxy-19-nor-5a-androstan- 17-one, 6a-fluorine-3a,
1 lss-dioxy-19-nor-5ss-androstan-17-one and 6a-fluorine-3ss, llss-dioxy-19-nor-5ss-androstan-17-one.
Example <I> 8 </I> The 6ss-fluoro-epimers If 6a-fluoro-17ss-oxy-4-androsten-3-one is replaced by 6ss-fluoro-17ss-oxy-4-androsten-3-one and ver If you follow Example 1 and the following examples, you get the corresponding 6ss-fluorine derivatives.