Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminodibenzyle (10,11- Dihydro - 5H - dibenzo[b,f]- azepine) der Formel
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worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Sym bole R1 und R, die Methylgruppe und das andere Wasserstoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkyl- reste,
welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoyl- oxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe ver bunden sein können, bedeuten, wertvolle pharma kologische Eigenschaften, insbesondere antialler gische sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksamkeit besitzen.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der vorstehend definierten Formel I hergestellt, indem man ein Iminodibenzyl der Formel
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in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der Formel
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umsetzt.
Als Kondensationsmittel eignen sich dabei ins besondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organi schen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylol genannt seien, durchgeführt wer den.
Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind neben dem Grundkörper Iminodibenzyl, z. B. 3,7-Di- chlor-iminodibenzyl, sowie die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor-iminodibenzyl und 3-Brom- iminodibenzyl. Deren Herstellung kann z.
B. durch Behandlung von 3,5-Diacetyl-iminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmitt, gefolgt von partieller Hydrolyse der Acetaminoverbindung zum 3-Anüno-5-acetyl-iminodibenzyl, Diazotierung des selben, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sandmeyer und Hydrolyse zu 3-Halogen-iminodibenzylen, erfolgen.
Als reaktionsfähige Ester von basischen Alko holen der Formel III kommen insbesondere deren Halogenide, Arylsulfonsäureester und Methan sulfonsäureester in Frage. Beispielsweise seien das y-Dimethylamino-n-butylchlorid, y-Diäthylamino n-butylchlorid, y-Di-n-butylamino-n-butylchlorid, y-Pyrrolidino-n-butylchlorid, y-Piperidino-n-butylchlorid, y-Morpholino-n-butylchlorid, y-(4-Hydroxyäthyl-piperazino)-n-butylchlorid, y-(4 Acetoxyäthyl-piperazino)
-n-butylchlorid und die entsprechenden Bromide und y -Toluolsulfon- säureester, sowie das y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid, y-Diäthylamino ss-methyl-propylchlorid, y-Pyrrolidino ss methyl-propylchlorid, y-Piperidino-fl-methyl-propylchlorid, y-Morpholino-ss-methyl-propylchlorid, y-(Hydroxyäthyl pipera7-ino)
-ss-methyl-propyl- chlorid und y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-@-methyl-propyl- chlorid genannt. Reaktionsfähige Ester von basisch substi tuierten n-Butanolen sind z.
B., ausgehend von 1,3-Butylengl;Tkol, durch Umsetzung desselben mit Acetylchlorid zum 3-Chlor-n-butylacetat, Umsetzung des letzteren mit einem passenden sekundären Amin und Überführung des erhaltenen 3-Tertiäramino-n- butanols in sein Chlorid, Bromid oder den Toluol- sulfonsäureester, erhältlich.
Die basisch substituierten @-Methyl-propylchlo- ride können z. B. durch Anlagerung von Brom wasserstoff an Methallylchlorid und Umsetzung des so erhaltenen y-Brom-ss-methyl-propylchlorids mit passenden sekundären Aminen hergestellt werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos phorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernstein säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoe- säure und Phthalsäure bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasser löslich sind.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 9,7 Teile Iminodibenzyl werden in 50 Volum- teilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspension von 2,2 Teilen Na_ triumamid in Toluol zugetropft, wobei die Natrium verbindung des Iminodibenzyls ausfällt.
Unter starkem Rühren wird bei 60 die benzo- lische Lösung der Base aus 10,3 Teilen y-Dimethyl- amino-n-butylchlorid-hydrochlorid (Smp. 182 ) in 150 Volumteilen abs. Benzol zugetropft und das Re aktionsgemisch noch 2 Stunden auf dieser Tempera tur gehalten.
Während 12 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(;!-Di- methylamino-n-butyl)-iminodibenzyl unter 0,02 mm Druck bei 165 übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 146-148 (aus Aceton).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Diäthylamino - n - butylchlorids (Kp.13 63 ) das 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl vom Kp. o,", 196-200 , dessen mit alkoholischer Salzsäure berei tetes Hydrochlorid den Schmelzpunkt 165-166 zeigt.
<I>Beispiel 2</I> 13,2 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in 75 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 10 Teilen y-Diäthylamino-n-butylchlorid versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 55-, eine Suspen sion von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Ganze anschliessend 12 Stunden unter Rück fluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktions gemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Aus schütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrock net und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hoch vakuum destilliert, wobei das 5-(;"-Diäthylamino-n- butyl) - 3,7 - dichlor - iminodibenzyl unter 0,35 mm Druck bei 215-217 übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 201-203 (aus Aceton). In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Pyrrolidino-n-butylchlorids das 5-(y-Pyrrolidino- n-butyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl vom Kp. 0.1207 bis 211 .
<I>Beispiel 3</I> 26,4 Teile Iminodibenzyl werden in<B>100</B> Volum- teilen abs. Benzol gelöst und mit 24 Teilen y-Mor- pholino-'-methyl-propylchlorid in 30 Volumteilen abs. Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspen sion von 6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und die Mischung anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzo- lischen Schicht die basischen Anteile durch drei maliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rück stand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5 - (y - Morpholino -#a - methyl-propyl)-iminodibenzyl unter 0,02 mm Druck bei 192-194 übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 183-185 (aus Aceton). Ausgehend von Iminodibenzyl und 3-(4'-Methyl- piperazino - 1') - 2 - methyl-propylchlorid, erhält man 5 -<B>[Y-</B> (4"-Methyl,-piperazino-1") ' -methyl-propyll- iminodibenzyl, und ausgehend von 3-Chlor-imino- dibenzyl und y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlo- rid,
erhält man 5-(y-Dimethylamino-ss-methyl-propyl)- 3-chlor-iminodibenzyl in analoger Weise.
<I>Beispiel 4</I> Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 22 Teilen y-Pyrrolidino ss-methyl-propylchlorid (Kp.ls 95 ) das 5-(y-Pyrrolidino-ss-methyl-propyl)- iminodibenzyl, das unter 0,04 mm Druck bei 202 übergeht. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 198-200 (aus Aceton).
<I>.Beispiel .5</I> 12,1 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in <B>100</B> Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 20 Teilen y -Diäthylamino ss-methyl-propylchlorid (Kp. 17 53 ) in 20 Volumteilen abs. Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspen sion von<B>1,95</B> Teilen Natriumamid in Toluol zuge- tropft, die Mischung anschliessend eine Stunde bei 60 gerührt und schliesslich noch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf zersetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzoli- schen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinig- ten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausge- äthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Diäthyl- amino - # - methyl - propyl) - 3,7-dichlor-iminodibenzyl unter<B>0,01</B> mm Druck bei 205-206 übergeht. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 190-193 .
Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
It has been found that basic substituted iminodibenzyls (10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] -azepine) of the formula
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where Y is hydrogen or a halogen atom, Z is hydrogen or a halogen atom, one of the symbols R1 and R, the methyl group and the other is hydrogen, and R3 and R4 are low molecular weight alkyl radicals,
which can be connected to each other directly or via an oxygen atom or a low molecular weight alkanoyl oxyalkylimino or hydroxyalkylimino group, mean valuable pharmacological properties, in particular antiallergic sedative, anticonvulsive and antiemetic effectiveness.
According to the invention, the compounds of the formula I defined above are prepared by adding an iminodibenzyl of the formula
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in the presence of a condensing agent with a reactive ester of a basic alcohol of the formula
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implements.
Sodium amide, lithium amide, potassium amide, sodium or potassium, butyllithium, phenyllithium, sodium hydride or lithium hydride are particularly suitable as condensing agents. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent, examples of which are benzene, toluene and xylene.
Suitable starting materials of the formula II are in addition to the base iminodibenzyl, z. B. 3,7-dichloro-iminodibenzyl, and the monosubstituted compounds 3-chloro-iminodibenzyl and 3-bromo-iminodibenzyl. Their production can, for.
B. by treating 3,5-diacetyl-iminodibenzyl with hydrazoic acid according to Schmitt, followed by partial hydrolysis of the acetamino compound to 3-Anüno-5-acetyl-iminodibenzyl, diazotization of the same, conversion of the diazonium halides with cupric halides according to Sandmeyer and hydrolysis to 3- Halo-iminodibenzylene.
As reactive esters of basic alcohols of the formula III, their halides, aryl sulfonic acid esters and methane sulfonic acid esters are particularly suitable. Examples include y-dimethylamino-n-butyl chloride, y-diethylamino n-butyl chloride, y-di-n-butylamino-n-butyl chloride, y-pyrrolidino-n-butyl chloride, y-piperidino-n-butyl chloride, y-morpholino n-butyl chloride, y- (4-hydroxyethyl piperazino) -n-butyl chloride, y- (4 acetoxyethyl piperazino)
-n-butyl chloride and the corresponding bromides and y-toluenesulfonic acid esters, as well as y-dimethylamino-ss-methyl-propyl chloride, y-diethylamino ss-methyl-propyl chloride, y-pyrrolidino ss methyl-propyl chloride, y-piperidino-fl- methyl-propyl chloride, y-morpholino-ss-methyl-propyl chloride, y- (hydroxyethyl pipera7-ino)
-ss-methyl-propyl-chloride and y- (4-acetoxyethyl-piperazino) - @ - methyl-propyl chloride. Reactive esters of basic substituted n-butanols are z.
B., starting from 1,3-Butylengl; Tkol, by reacting the same with acetyl chloride to form 3-chloro-n-butyl acetate, reacting the latter with a suitable secondary amine and converting the 3-tertiaryamino-n-butanol obtained into its chloride, Bromide or the toluenesulfonic acid ester available.
The basic substituted @ -Methyl-propylchlo- ride can z. B. by adding hydrogen bromine to methallyl chloride and reacting the y-bromo-ss-methyl-propyl chloride thus obtained with suitable secondary amines.
The compounds of general formula I form salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid, which are partly water-soluble.
In the examples below, parts are parts by weight, unless otherwise noted; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> 9.7 parts of iminodibenzyl in 50 parts by volume of abs. Benzene dissolved. While stirring vigorously, a suspension of 2.2 parts of sodium amide in toluene is added dropwise at 60, the sodium compound of the iminodibenzyl precipitating out.
With vigorous stirring, the benzene solution of the base from 10.3 parts of γ-dimethylamino-n-butyl chloride hydrochloride (melting point 182) in 150 parts by volume of abs. Benzene was added dropwise and the reaction mixture was kept at this tempera ture for a further 2 hours.
The whole is then refluxed for 12 hours. The reaction mixture is then decomposed with water and the basic components are removed from the benzene layer by shaking out three times with dilute hydrochloric acid. The combined extracts are made alkaline and extracted with ether, the ethereal solution is dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue is distilled in a high vacuum, the 5 - (;! - Dimethylamino-n-butyl) -iminodibenzyl passing over under 0.02 mm pressure at 165.
The hydrochloride prepared with alcoholic hydrochloric acid melts at 146-148 (from acetone).
In an analogous manner, using γ-diethylamino-n-butyl chloride (bp 13 63), 5- (γ-diethylamino-n-butyl) -iminodibenzyl of bp o, ", 196-200, of which with alcoholic hydrochloric acid is obtained Prepared hydrochloride has a melting point of 165-166.
<I> Example 2 </I> 13.2 parts of 3,7-dichloro-iminodibenzyl are abs in 75 parts by volume. Dissolved benzene and mixed with 10 parts of γ-diethylamino-n-butyl chloride.
With vigorous stirring, a suspension of 2 parts of sodium amide in toluene is added dropwise at 55, and the whole is then refluxed for 12 hours. The reaction mixture is then decomposed with water and the basic components are removed from the benzene layer by shaking three times with dilute hydrochloric acid. The combined extracts are made alkaline and extracted with ether, the ethereal solution is dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue is distilled in a high vacuum, the 5 - (; "- diethylamino-n-butyl) - 3.7 - dichloro - iminodibenzyl passes under 0.35 mm pressure at 215-217.
The hydrochloride prepared with alcoholic hydrochloric acid melts at 201-203 (from acetone). In an analogous manner, using γ-pyrrolidino-n-butyl chloride, 5- (γ-pyrrolidino-n-butyl) -3,7-dichloro-iminodibenzyl with a boiling point of 0.1207 to 211 is obtained.
<I> Example 3 </I> 26.4 parts of iminodibenzyl are in <B> 100 </B> parts by volume abs. Benzene dissolved and with 24 parts of y-morpholino -'-methyl-propyl chloride in 30 parts by volume of abs. Benzene added.
With vigorous stirring, a suspension of 6 parts of sodium amide in toluene is added dropwise at 60 and the mixture is then refluxed for 14 hours. The reaction mixture is then decomposed with water and the basic components are removed from the benzene layer by shaking it out three times with dilute hydrochloric acid. The combined extracts are made alkaline and extracted with ether, the ethereal solution is dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue is distilled in a high vacuum, the 5 - (y - Morpholino - # a - methyl-propyl) -iminodibenzyl under 0.02 mm pressure at 192-194.
The hydrochloride prepared with alcoholic hydrochloric acid melts at 183-185 (from acetone). Starting from iminodibenzyl and 3- (4'-methyl-piperazino-1 ') -2-methyl-propyl chloride, 5 - <B> [Y- </B> (4 "-methyl, -piperazino-1") are obtained '-methyl-propyl-iminodibenzyl, and starting from 3-chloro-imino-dibenzyl and y-dimethylamino-ss-methyl-propylchloride,
5- (γ-dimethylamino-ss-methyl-propyl) -3-chloro-iminodibenzyl is obtained in an analogous manner.
<I> Example 4 </I> Analogously to Example 3, using 22 parts of y-pyrrolidino-ss-methyl-propyl chloride (boiling point 95), 5- (y-pyrrolidino-ss-methyl-propyl) - iminodibenzyl, which transitions under 0.04 mm pressure at 202. The hydrochloride prepared with alcoholic hydrochloric acid melts at 198-200 (from acetone).
<I> .Example .5 </I> 12.1 parts of 3,7-dichloro-iminodibenzyl are in <B> 100 </B> parts by volume abs. Benzene dissolved and with 20 parts of y-diethylamino ss-methyl-propyl chloride (bp 17 53) in 20 parts by volume of abs. Benzene added.
With vigorous stirring, a suspension of 1.95 parts of sodium amide in toluene is added dropwise at 60, the mixture is then stirred for one hour at 60 and finally refluxed for a further 16 hours.
The reaction mixture is then decomposed with water and the basic components are removed from the benzene layer by shaking out three times with dilute hydrochloric acid. The combined extracts are made alkaline and extracted with ether, the ethereal solution dried over potassium carbonate and evaporated.
The residue is distilled in a high vacuum, the 5- (γ-diethylamino - # - methyl - propyl) - 3,7-dichloro-iminodibenzyl passing over under <B> 0.01 </B> mm pressure at 205-206 . The hydrochloride prepared with alcoholic hydrochloric acid melts at 190-193.