Röntgenkontrastmittel zur Besichtigung der Gallengänge
In den letzten Jahren sind verschiedene chole cystographische Mittel zu oraler Verabreichung vor- geschlagen worden, welche Säuren enthalten, die einen Trijodphenylrest als strukturellen Bestandteil enthalten, wie z. B.
a-Athyl-B-(2, 4, 6-trijod-3-aminophenyl) propionsäure, a-Athyl-2, 4, 6-trijod-3-aminozimtsäure, a-Äthyl-ss-(2, 4, 6-trijod-3-oxy-phenyl)- propionsäure und a- (2, 4, 6-Trijodphenoxy)-buttersäure, welche nachstehend trijodierte chlolecystograpbische Säuren genannt werden, wobei diese Säuren ganz wesentlich die Möglichkeiten der Diagnose im Gallen gangsystem verbessert haben.
Bei Patienten aber, deren Gallenblase chirurgisch entfernt worden ist, den sogenannten cholecystecto- mierten Patienten, oder bei solchen, welche nicht- konze ! ntrierfähige oder geschlossene Gallenblasen besitzen, war es nicht möglich, die genamiten Säuren als orale Kontrastmittel zu verabreichen, sondern es musste zu intravenösen Injektionen von Adipinsäure- bis-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) gegriffen werden.
Da aber eine intravenöse Injektion unangenehmer und schwieriger ist als eine orale Verabreichung und ausserdem nicht selten schwere Reaktionen verursachen kann, wurde versucht, grosse Mengen α-¯thyl-¯-(2, 4, 6-trijod-3-amimophenyl)-propionsäure in Talblettenfo, rm in mehreren Dosen zu geben. Auf diese Weise wurde es in gewissen Fällen möglich, die Gallengänge auch bei cholecystectomierten Per sonen für Röntgenstrahlen sichtbar zu machen (Twiss et al, Am. Jour. Med. Sci., Band 227, S. 362 (1954), doch dauern die Untersuchungen sehr lange, 7 bis 12 Stunden im Durchschnitt, und die Kontrastsätti gung war erheblich schlechter als bei intravenöser Cholegraphie.
Es wurde früher festgestellt, dass die Re. sorption von α-¯thyl-¯-(2, 4, 6-trijod-3-aminophenyl)-propion- säure nach oraler Anwendung verbessert werden kann, wenn die Säure in Form eines Natriumsalzes verabreicht wird, welches mit der Magensalzsäure bei Eintritt in den Magen reagiert, mit dem Resultat, dass die Kontrastsäure m amorpher Form ausgefällt, und diese amorphe Säure leichterim Darm aufgelöst wird infolge der grossen Kontaktoberfläche pro Ge wichtseinheit, was eine bessere Resorption gewähr- leistet.
Es scheint deshalb, dass die Resoiptionsgeschwin- digkeit davon abhängt, dass die Kontrastverbmdung vom Darm in so löslicher Form wie möglich aufge- nommen wird, und dass es deshalb am besten wäre, die Verbindung in schon gelöster Form zu verabreichen. Das könnte möglicherweise erreicht werden durch Verwendung einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes der Kontrastsäure, doch wird dies erschwert, einerseits durch den ausgesprochen unangenehmen Geschmack einer solchen Lösung, und anderseits dadurch, dass zumindest ein Teil der Komtrastsäure schon beim Kontakt mit dem Magensaft ausgefällt wurde.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Kon trastmittel herzustellen, welche oral verabreichbare trijodierte cholecystographische Säuren int einer Form enthaltem, welche es ermöglicht, dass die Kontrast- säuren den Darm in einer so leicht resorbierbaren Form betreten, dass eine zufriedenstellende Sichtbar- keit unter Verwendung kleinerer Mengen, als sie bei intravenöser Verwendung von passenden Kontrast- mitteln zur Anwendung kommen, erzielt wird, und zwar nicht nu.
r bei cholecystectomierten, sondern auch bei Patienten, welche nichtkonzentrierfähige oder geschlossene Gallenblasen besitzen, wobei diese Mittel schnell wirksam sind, wie die intravenös ver abreichten Kontrastmittel, und zu oraler Anwendung kommen können, ohne dass die Patienten sie schmek- ken.
Es wurde gefunden, dass dieses Problem erf. indungsgemäss dadurch gelöst werden kann, dass in einer wasserlöslichen Kapsel eine konzentrierte Lö- sung eines wasserlöslichen Salzes einer oral wirk- samen trijodierten, cholecystographischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, welches aber das Kapselmaterial nicht oder nur unwesentlich angreift, als Kontrastmittel eingeschlossen wird, wobei das genannte Lösungsmittel eine Verbindung mit einem oder mehreren Alkoholresten oder eine Mi schung solcher Verbindungen ist.
Normalerweise kann Gelatine in der einen oder anderenForm als Kapselmaterial dienen. Wenn es sich um alkoholrestenthalitende Lösungsmittel handelt, in welchen Gelatine nicht ganz unlöslich ist, so ist es wünschenswert, gehärtete Gelatine zu verwenden.
Ist aber Gelatine ganz unlöslich im Lösungsmittel, so kann eine ganz ungehärtete oder eine nur leicht gehärtete Gelatine als Kapselmaterial dienen.
Als Verbindun. gen mit einem oder mehreren Alkoholresten kommen mono-oder polyvalente Alkohole, Atheralkohole, Ester von Oxysäuren und poly oxyäthylen-substituierte Alkohole, wie auch partielle Ester davon in Frage, und als Beispiele verwend- barer, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel können Athanol, Äthyllaktat, Athylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, 1, 3-Butandiol, Polyäthylengykol, Polyoxyäthylen-sorbitmonolaurin-säureester und Monoölsäureester sowie Mischungen davon angeführt werden.
Davon sind besonders Äthyllaktat, Dipropylenglykol, 1, 3-Bwtandiol, Polyäthylenglykole und Polyäthylensorbitester vorteilhaft, da sie keine oder doch nur geringe Wirkung auf. gewöhnliche Gelatinekapseln haben.
Es ist wichtig, dass genügend konzentrierte Lösungen hergestellt werden können, damit die Anzahl Kapseln, die der Patient zu schlucken hat, nicht zu gross wird. Normalerweise verlangt jede Untersuchung bei der Anwendung etwa 3-5 g eines Salzes der trijodierten cholecystographischen Säuren. Am besten wird diese Menge in nicht mehr als 10 Kapseln verteilt, so dass jede Kapsel zumindest 0, 3-0, 5 g des Salzes enthält. Damit die Kapseln nicht zu gross werden, muss diese letztere Menge in 1-1, 5 cms der Lösung enthalten sein, was bedeutet, dass die Kon- zentration der Lösung mindestens 30 Gew. /a/Vol. sein sollte.
Es ist nicht möglich, so stark konzentrierte Lösungen wasserlöslicher Salze trijodierter cholecysto- graphischer Säuren in einem Alkoholreste enthalten- den Lösungsmittel zu erhalten, noch können allge- meineRegehl der Lösbarkeit aufgestellt werden, da das gleiche Salz in verschiedenen Lösungsmitteln ver- schieden lösbar ist und die Lösbarkeit von Salzen verschiedener trijodierter cbolecystographischer Säu- ren im gleichen Lösungsmittel verschieden ist, doch besteht keine Schwierigkeit, Kombinationen von Salzen und Lösungsmitteln zu finden, welche die ge wünschte Konzentration ermöglichen.
Bei einer geeigneten Ausführungsform der Erfin dung ist das Kontrastmittel ein Alkalimetallsalz, da es im allgemeinen möglich ist, mit solchen Salzen hoch konzentrierte und doch nicht übersättigte Lö- sungen herzu. stellen.
Die Kontrastmittel können aber auch Salze mit Ammoniak oder mit nicht toxischen Aminen sein, wie sie teilweise seit langem in Form intravenös injizierbarer Lösungen bei der Urographie verwendet werden. Gewisse dieser Ammsalzesind in einer grösseren Anzahl der genannten alkoholrestenthalten- den Lösungsmittel relativ wenig löslich und können in solchen Fällen nur in Form übersättigter Lösungen verwendet werden. Dies ist zum Beispiel der Fall für das Diäthanolaminsalz von a-Äthyl-/ (2, 4, 6 trijod-3-ammophenyl)-propionsäure, das in verschie- denen alkoholrestenthaltenden Lösungsmitteln praktisch unlöslich ist.
In diesem und ähnlichen Fällen ist es deshalb nicht möglich, zuerst ein Aminsalz der Kontrastsäure herzustellen und dieses dann im Lösungsmittel zu lösen, sondern die Salzbildung muss im Lösungsmittel selber stattfinden. Bei übersättigten Lösungen besteht auch die Gefahr eines Nieder- sch, lages, welcher die Kapseln nach gewisser Zeit unbrauchbar werden liesse.
In den erfindungsgemässen Mitteln ist das Lö sungsmittel vorzugsweise ein Glykol, wie 1, 3-Butandiol oder Dipropylenglykol, oder eine Glykolmischung, weil diese Lösungsmittel grosse Mengen Salz von trijodierten Kontrastsäuren, welche ein Teil des erfindungsgemässen Mittels sind, lösen können, in günstigen Fällen bis zu 50 o Gew./Vol. oder mehr.
Es werden besonders stabile Lösungen erhalten, wenn das Lösungsmittel ein Polyäthylenglykol ist.
Wenn die Lösung in Kontakt mit dem Magensaft kommt, wird eine bestimmte Menge der Kontrast- säure normalerweise ausgefällt. Es hat sich gezeigt, dass es in solchen Fällen vorteilhaft ist, wenn die genannte Lösungeinen Überschuss an nicht-toxischen Aminen aufweist, wodurch erreicht wird, dass das Salz der Kontrastsäure nicht sofort mit der Salzsäure des Magensaftes reagiert, was Fällung der Kontrastsäure beim Brechen der Kapsel im Magen zur Folge hätte.
Dasselbe Resultat wird erzielt, wenn als Mi. ttel zur Auflösung des Kontrastmittels eine nicht-toxische oberflächenaktive Verbindung verwendet wird, und besonders vorteilhaft ist die Verwen- dung von Polyoxyäthylensorbitester einer höheren Fettsäure, wie Laurin-oder dlsäure. Ein Zusatz dieser Art hindert die Fällung der Kontrastsäure. Es hat sich nämlich gezeigt, dass bei Zu : gabe von Magensaft zu der erwähnten Lösung eine Kolloidalsuspen- sion der Kontrastsäure gebildet wird. Das ermöglicht eine stärkere Konzentration des Kontrastmittels in der Kapsel, indem eine gewisse Menge, z.
B. ein Drittel des Kontrastmittels, in Form einer freien Kontrastsäure zugesetzt wird.
Die Einwirkung der Salzsäure im m Magensaft kann auch dadurch vermindert werden, dass der Patient einige Deziliter Wasser gleichzeitig mit dem Schlucken der Kapseln trinkt, wodurch der Magensaft entsprechend verdünnt wird. Da die konzen trierte Lösung m der Kapsel ein dasjenige des Magensaftes wesentlich übersteigendes spezifisches Gewicht hat, ist es auch möglich, dass die Lösung g beim Brechen der Kapsel herausrinnt, um sich über der Pylorusöffnung des Magens zu sammeln, ohne sich mit dem Magensaft in merkbarer Weise zu mischen oder mit dessen Salzsäure zu reagieren, indem der Patient vor Verabreichung auf die rechte Seite gelegt wird.
Damit ergiesst sich die genannte Lösung praktisch unverändert in das Duodenum (in den Zwölffingerdarm).
Im nachstehenden werden durch die Anwendung der erfmdungsgemassen cholecystographischen Mittel erzielte Resultate beschrieben.
In einer Gruppe von 21 cholecystectomierten Patienten erhielten 17 je 4 g α-¯thyl-¯-(2, 4, 6-trijod- 3-aminophenyl)-propionsäure in Form einer Lösung in Athanol oder Propylenglykol des Diäthanolamin- salzes, zwei Patienten erhielten je 4 g a-Athyl-4- (2, 4, 6-trijod-3-oxyphenyl)-propionsÏure in der Form einer äthJanolischen Lösung des Diäthanolaminsalzes, und zwei Patienten erhielten je 4 g α-¯thyl-¯- (2, 4, 6-trijodphenoxy)-buttersäure in der Form einer r Lösung von Morpholinsalz in Propylenglykol.
Die Lösungen waren in Gelatinekapseln eingeschlossen, und beim Schlucken der Kapseln tranken die Patien- ten 2 dl destilliertes Wasser und ruhten anschliessend während 45 Minuten auf ihrer rechten Seite. In allen Fällen wurde eine gute Kontrastfüllung der Gallengänge erzielt, ebenso bei 5 Gelbsuchtpatienten, bei i welcher Komplikation intravenöse Cholegraphie contraindiziert ist.
6 der 17 Patienten erhielten auch intravenöse Cholegraphie mit 10 g Dimethylglukaminsalz von Adipinsäure-bis (3-carboxy-2, 4, 6-trijod- anilid). Bei vier dieser FÏlle war die Kontrastf llung etwas besser, in einem Fall schlechter und in einem Fall gleich wie bei der oralen Verabreichung. Bei beiden Methoden wurde das Optimum der Kontrast rüllung nach etwa 50 Minuten erzielt.
Bei einem anderen Versuch mit 38 Patienten, die entweder cholocystectomiert waren, oder bei denen orale Cholecystographie mit dem Natriumsalz von a-Äthyz (2, 4, 6-trijod-3-aminophenyl)-propionsÏure in Tablettenform versagt hatte, erhielt jeder 4 o. der 5 g Kontrastmittel, bestehend aus einem Gemisch von etwa 2 Teilen Natriumsalz von a-Äthyl-ss- (2, 4, 6 trijod-3-aminophenyl)-, propionsäure und einem Teil der freien Säure, gelöst in einem Gemisch gleicher Teile Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekular- gewicht 400), Dipropylenglykol und Polyoxyäthylen- sorbitmonoölsäureester ; bei denselben Patienten wurde eine vergleichende intravenöse Cholegraphie wie oben beschrieben durchgeführt.
In 17 Fällen wurde die bessere Kontrastfüllung mit dem erfin dungsgemässen Mittel erzielt, in 13 Fällen war die Wirkung gleich gut und nur in 8 Fällen war das Resultat unter demjenigen, das durch intravenöse Cholegra. phsie erzielt worden war.
Diese Versuche beweisen, dass bei richtiger Anwendung des erfindungsgemässen cholecystographi- schen Mittels zumindest ebenso gute Resultate erzielt werden wie bei der Anwendung wesentlich grösserer Mengen von Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod anilid) bei intravenöser Verabreichung.
Nachstehend werden einige Beispiele von Lösun- gen zum Gebrauch in erfindungsgemässen cholecysto- graphischen Mitteln angegeben.
A. α-¯thyl-¯-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-propionsÏure und ihre Salze.
EMI3.1
<tb>
1. <SEP> Kaliumsalz <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> PolyÏthylenglykol <SEP> 400 <SEP> . <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> } <SEP> Wahre <SEP> L¯sung
<tb> 2. <SEP> Ammoniumsalz <SEP> . <SEP> 25 <SEP> g
<tb> <SEP> PolyÏthylenglykol <SEP> 400 <SEP> . <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> } <SEP> ¯bersÏttigte <SEP> L¯sung
<tb> 3. <SEP> Natriumsalz <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> PolyÏthylenglykol <SEP> 400 <SEP> . <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> } <SEP> Wahre <SEP> L¯sung
<tb> 4. <SEP> Freie <SEP> Säure......... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Diäthanolamin <SEP> (äquivalente <SEP> Menge)..
<SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> g <SEP> bersättigte <SEP> Lösung
<tb> <SEP> ¯thanolamin <SEP> (99 <SEP> %) <SEP> oder <SEP> Propylenglykol
<tb> <SEP> oder <SEP> PolyÏthylenglykol <SEP> 400 <SEP> . <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 75 <SEP> cm3@
<tb> 5. <SEP> FreieSäure.......... <SEP> 50g <SEP>
<tb> <SEP> DiÏthanolamin <SEP> (50 <SEP> % <SEP> ¯berschu¯) <SEP> . <SEP> 13,8 <SEP> g
<tb> <SEP> ¯thanol <SEP> (99 <SEP> /a) <SEP> oder <SEP> Propylenglykol <SEP> oder
<tb> <SEP> Polyäthylenglykol <SEP> 400 <SEP> . <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 75 <SEP> cms
<tb> <SEP> ¯bersÏttigte <SEP> L¯sungen
<tb> 6. <SEP> Freie <SEP> Säure.......... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> DiÏthanolamin <SEP> (100 <SEP> % <SEP> ¯berschu¯) <SEP> .
<SEP> 13,8 <SEP> g
<tb> <SEP> ¯thanol <SEP> (99 <SEP> /a) <SEP> oder <SEP> Propylanglykol <SEP> oder
<tb> <SEP> PolyÏthylenglykol <SEP> 400 <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 75 <SEP> cm3
<tb>
EMI4.1
<tb> <SEP> 7. <SEP> Freie <SEP> Säure......... <SEP> 34 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Natriumsalz <SEP> der <SEP> Säure...... <SEP> 69 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Polyäthylenglykol <SEP> 400......
<tb>
<SEP> Dipropylenglykol....... <SEP> gleiche <SEP> Teile
<tb> <SEP> Polyoxyäthylensorbitmono-bis <SEP> auf <SEP> 200 <SEP> cm3
<tb> <SEP> ¯lsÏureester <SEP> . <SEP> Wahre <SEP> Lösungen
<tb> <SEP> 8. <SEP> Freie <SEP> Säure.......... <SEP> 34 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Natriumsalz <SEP> der <SEP> SÏure <SEP> . <SEP> 69 <SEP> <SEP> g
<tb> <SEP> Athyllaktat <SEP> (2 <SEP> Teile) <SEP>
<tb> <SEP> Polyoxyäthylensorbitmonoölsäureester <SEP>
<tb> <SEP> (1 <SEP> Teil).......... <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 200 <SEP> cma <SEP>
<tb> B. <SEP> Salze <SEP> der <SEP> α
-¯thyl-¯-(2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-3-oxyphenyl)-propionsÏure.
<tb>
<SEP> 9. <SEP> Dinatriumsalz <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> <SEP> g
<tb> <SEP> 1, <SEP> 3-Butandiol <SEP> . <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 10. <SEP> Dinatriumsalz <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Äthyllaktat.......... <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cmg <SEP>
<tb> <SEP> Wahre <SEP> L¯sungen
<tb> <SEP> 11. <SEP> Calciumsalz <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Äthyllaktat.......... <SEP> bisauf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 12. <SEP> Di-diÏthanolamisalz <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Dipropylenglykol <SEP> oder <SEP> 1, <SEP> 3-Butandiol <SEP> . <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 13. <SEP> Dinatriumsalz.......
<SEP> 50g <SEP>
<tb> <SEP> Dipropylenglykol <SEP> . <SEP> @ <SEP> gleiche <SEP> Teile
<tb> <SEP> PolyoxyÏthylensorbitmono- <SEP> @ <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> ¯lsÏureester <SEP> .
<tb>
<SEP> ¯bersÏttigte <SEP> Obersättigte <SEP> Lösungen <SEP>
<tb> <SEP> 14. <SEP> Calciumsalz <SEP> .50g
<tb> <SEP> PolyÏthylenglykol <SEP> 400 <SEP> .@ <SEP> gleiche <SEP> Teile
<tb> <SEP> Dipropylenglykol <SEP> . <SEP> @ <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 15. <SEP> Di-diäthanolaminsalz...... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Polyoxyäthylensorbitmonolaurinsäureester <SEP>
<tb> <SEP> Di-diathanolaminsalz <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g <SEP> @
<tb> <SEP> PolyoxyÏthylensorbitmonolaurinsÏureester <SEP> @
<tb> <SEP> (1 <SEP> Teil) <SEP> .
<SEP> @ <SEP> <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100cm3 <SEP> @ <SEP> <SEP> Wahre <SEP> L¯sung
<tb> <SEP> ¯thyllaktat <SEP> (2 <SEP> Teile) <SEP> .
<tb>
<SEP> 16. <SEP> Di-diäthanolaminsalz....... <SEP> 50g <SEP>
<tb> <SEP> Dipropylenglykol <SEP> . <SEP> @ <SEP> @ <SEP> Leicht <SEP> bersÏttigte
<tb> <SEP> PolyÏthylenglykol <SEP> 400 <SEP> . <SEP> @ <SEP> gleiche <SEP> <SEP> Teile <SEP> @ <SEP> L¯sung
<tb> <SEP> PolyoxyÏthylensorbitmono- <SEP> @ <SEP> bis <SEP> auf <SEP> <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> laurinsÏureester <SEP> .
<tb>
C. <SEP> α-(2,4,6-Trijodphenoxy)-buttersÏure <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Salze.
<tb>
<SEP> 17. <SEP> DiÏthanolaminsalz <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Polyäthylenglykol <SEP> 400...... <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> ¯bersÏttigte <SEP> L¯sungen
<tb> <SEP> 18. <SEP> Diäthanolaminsalze....... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> 1, <SEP> 3-Butandiol......... <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 19. <SEP> Freie <SEP> SÏure <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g <SEP> @
<tb> <SEP> Morpholin <SEP> (50 <SEP> % <SEP> ¯berschu¯) <SEP> .11,7 <SEP> g <SEP> @ <SEP> Wahre <SEP> L¯sung
<tb> <SEP> Dipropylenglykol <SEP> .bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> @
<tb>
EMI5.1
<tb> D.
<SEP> a-Athyl-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-3-aminozimtsÏure <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Salze.
<tb>
<SEP> 20. <SEP> Natriumsalz. <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Athyllaktat.......... <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 21. <SEP> Freie <SEP> SÏure <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g <SEP> } <SEP> Wahre <SEP> L¯sungen
<tb> <SEP> DiÏthanolamin <SEP> (50 <SEP> % <SEP> ¯berschu¯). <SEP> 13, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> <SEP> Dipropylenglykol....... <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> om3
<tb>
X-ray contrast medium for viewing the bile ducts
In recent years, various cholecystographic agents for oral administration have been proposed which contain acids which contain a triiodophenyl radical as a structural component, such as e.g. B.
α-Ethyl-B- (2, 4, 6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid, α-ethyl-2, 4, 6-triiodo-3-aminocinnamic acid, α-ethyl-ss- (2, 4, 6- triiodo-3-oxy-phenyl) propionic acid and α- (2, 4, 6-triiodophenoxy) butyric acid, which are hereinafter referred to as triiodinated chlolecystographic acids, these acids having significantly improved the possibilities of diagnosis in the biliary tract.
But in patients whose gall bladder has been surgically removed, the so-called cholecystectomized patients, or in those who are not concise! If the gall bladders are open or closed, it was not possible to administer the genamic acids as an oral contrast medium, but intravenous injections of adipic acid bis (3-carboxy-2, 4, 6-triiodanilide) had to be resorted to.
However, since intravenous injection is more uncomfortable and difficult than oral administration and, in addition, can often cause severe reactions, attempts have been made to use large amounts of α-¯thyl-¯- (2,4,6-triiodo-3-amimophenyl) propionic acid to give in talblette form, rm in several doses. In this way it became possible in certain cases to make the bile ducts visible to X-rays even in cholecystectomized persons (Twiss et al, Am. Jour. Med. Sci., Volume 227, p. 362 (1954), but the investigations take time very long, 7 to 12 hours on average, and the contrast saturation was considerably worse than with intravenous cholegraphy.
It was previously established that the Re. The absorption of α-¯thyl-¯- (2, 4, 6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid after oral administration can be improved if the acid is administered in the form of a sodium salt, which is mixed with the gastric hydrochloric acid on entry reacts in the stomach, with the result that the contrast acid is precipitated in an amorphous form, and this amorphous acid is more easily dissolved in the intestine due to the large contact surface per unit weight, which ensures better absorption.
It therefore appears that the rate of absorption depends on the fact that the contrast compound is absorbed by the intestine in as soluble a form as possible, and that it would therefore be best to administer the compound in a form that has already been dissolved. This could possibly be achieved by using an aqueous solution of a water-soluble salt of the contrast acid, but this is made more difficult, on the one hand by the extremely unpleasant taste of such a solution, and on the other hand by the fact that at least part of the contrast acid was precipitated on contact with the gastric juice.
It is an object of the present invention to produce contrast agents which contain orally administrable triiodinated cholecystographic acids in a form which enables the contrast acids to enter the intestine in a form so easily absorbable that satisfactory visibility is achieved using smaller amounts than are obtained with the intravenous use of suitable contrast media, and indeed not nu.
r in cholecystectomized patients, but also in patients who have non-concentrating or closed gall bladders, whereby these agents act quickly, like the intravenously administered contrast agents, and can be used orally without the patient tasting them.
It has been found that this problem can be solved according to the invention in that, in a water-soluble capsule, a concentrated solution of a water-soluble salt of an orally active triiodinated, cholecystographic acid in a water-miscible solvent, but which does not or the capsule material attacks only insignificantly, is included as a contrast agent, said solvent being a compound with one or more alcohol residues or a mixture of such compounds.
Usually, gelatin in one form or another can serve as the capsule material. If it is a question of alcohol residue-containing solvents in which gelatin is not entirely insoluble, it is desirable to use hardened gelatin.
However, if gelatin is completely insoluble in the solvent, a completely unhardened or only slightly hardened gelatin can serve as the capsule material.
As a connection Mono- or polyvalent alcohols, ether alcohols, esters of oxyacids and polyoxyethylene-substituted alcohols, as well as partial esters thereof, come into consideration, and examples of water-miscible solvents that can be used are ethanol, ethyl lactate, ethylene glycol , Propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitol monolauric acid ester and mono oleic acid ester and mixtures thereof are listed.
Of these, ethyl lactate, dipropylene glycol, 1,3-Bwtandiol, polyethylene glycols and polyethylene sorbitol esters are particularly advantageous because they have little or no effect. have ordinary gelatin capsules.
It is important that enough concentrated solutions can be prepared so that the number of capsules that the patient has to swallow does not become too large. Normally, each examination requires about 3-5 g of a salt of the triiodinated cholecystographic acids. It is best to distribute this amount in no more than 10 capsules, so that each capsule contains at least 0.3-0.5 g of the salt. So that the capsules do not become too large, this latter amount must be contained in 1-1.5 cms of the solution, which means that the concentration of the solution is at least 30 wt. / A / vol. should be.
It is not possible to obtain such highly concentrated solutions of water-soluble salts of triiodinated cholecystographic acids in a solvent containing alcohol residues, nor can general rules of solubility be established, since the same salt is differently soluble in different solvents Solubility of salts of different triiodinated cbolecystographic acids in the same solvent is different, but there is no difficulty in finding combinations of salts and solvents which enable the desired concentration.
In a suitable embodiment of the invention, the contrast agent is an alkali metal salt, since it is generally possible to use such salts to produce highly concentrated and yet not supersaturated solutions. put.
The contrast media can, however, also be salts with ammonia or with non-toxic amines, as have been used in urography in some cases for a long time in the form of intravenously injectable solutions. Certain of these ammonium salts are relatively sparingly soluble in a large number of said alcohol-containing solvents and in such cases can only be used in the form of supersaturated solutions. This is the case, for example, for the diethanolamine salt of α-ethyl / (2, 4, 6 triiodo-3-ammophenyl) propionic acid, which is practically insoluble in various solvents containing alcohol residues.
In this and similar cases it is therefore not possible to first prepare an amine salt of the contrast acid and then dissolve it in the solvent, but the salt formation must take place in the solvent itself. In the case of oversaturated solutions there is also the risk of precipitation, which would render the capsules unusable after a certain time.
In the agents according to the invention, the solvent is preferably a glycol, such as 1,3-butanediol or dipropylene glycol, or a glycol mixture, because these solvents can dissolve large amounts of salt of triiodinated contrast acids, which are part of the agent according to the invention, in favorable cases up to at 50 o w / v or more.
Particularly stable solutions are obtained when the solvent is a polyethylene glycol.
When the solution comes into contact with gastric juice, a certain amount of the contrast acid is usually precipitated. It has been shown that in such cases it is advantageous if the said solution has an excess of non-toxic amines, which means that the salt of the contrast acid does not immediately react with the hydrochloric acid of the gastric juice, which leads to precipitation of the contrast acid when the Capsule in the stomach.
The same result is achieved if a non-toxic surface-active compound is used as the agent for dissolving the contrast agent, and the use of polyoxyethylene sorbitol ester of a higher fatty acid, such as lauric or diacid is particularly advantageous. An addition of this kind prevents the precipitation of the contrast acid. It has been shown that when gastric juice is added to the solution mentioned, a colloidal suspension of the contrast acid is formed. This enables a greater concentration of the contrast agent in the capsule by adding a certain amount, e.g.
B. one third of the contrast agent is added in the form of a free contrast acid.
The effect of hydrochloric acid in gastric juice can also be reduced by the patient drinking a few deciliters of water at the same time as swallowing the capsules, which dilutes the gastric juice accordingly. Since the concentrated solution in the capsule has a specific gravity that significantly exceeds that of the gastric juice, it is also possible that the solution g trickles out when the capsule is broken in order to collect over the pyloric opening of the stomach without becoming noticeable with the gastric juice Way to mix or react with its hydrochloric acid by laying the patient on the right side prior to administration.
The above-mentioned solution thus pours practically unchanged into the duodenum (in the duodenum).
The following describes the results achieved by using the cholecystographic agents according to the invention.
In a group of 21 cholecystectomized patients, 17 received 4 g each of α-¯thyl-¯- (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid in the form of a solution in ethanol or propylene glycol of the diethanolamine salt, two patients each received 4 g of a-ethyl-4- (2, 4, 6-triiodo-3-oxyphenyl) propionic acid in the form of an ethanolic solution of the diethanolamine salt, and two patients each received 4 g of α-¯thyl-¯- ( 2, 4, 6-triiodophenoxy) butyric acid in the form of a solution of morpholine salt in propylene glycol.
The solutions were enclosed in gelatin capsules, and when the capsules were swallowed, the patients drank 2 dl of distilled water and then rested on their right side for 45 minutes. In all cases, good contrast filling of the bile ducts was achieved, also in 5 jaundice patients, in which complication intravenous cholegraphy is contraindicated.
6 of the 17 patients also received intravenous cholegraphy with 10 g of the dimethylglucamine salt of adipic acid bis (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo anilide). In four of these cases the contrast was somewhat better, in one case worse and in one case the same as with oral administration. With both methods, the optimum in contrast was achieved after about 50 minutes.
In another trial with 38 patients who had either had a cholocystectomy or who had failed oral cholecystography with the sodium salt of α-ethyz (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid in tablet form, each received 4 o. the 5 g contrast medium, consisting of a mixture of about 2 parts of the sodium salt of a-ethyl-ss- (2, 4, 6 triiodo-3-aminophenyl) -, propionic acid and part of the free acid, dissolved in a mixture of equal parts of polyethylene glycol (average molecular weight 400), dipropylene glycol and polyoxyethylene sorbitol monooleic acid ester; Comparative intravenous cholegraphy as described above was performed on the same patients.
In 17 cases the better contrast filling was achieved with the agent according to the invention, in 13 cases the effect was equally good and only in 8 cases was the result below that obtained with intravenous cholegra. phsie had been achieved.
These experiments show that when the cholecystographic agent according to the invention is used correctly, results are at least as good as when using significantly larger amounts of adipic acid-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-triiodo anilide) for intravenous administration.
Some examples of solutions for use in cholecystographic agents according to the invention are given below.
A. α-¯thyl-¯- (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid and its salts.
EMI3.1
<tb>
1. <SEP> potassium salt <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP>. <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP>} <SEP> True <SEP> solution
<tb> 2. <SEP> ammonium salt <SEP>. <SEP> 25 <SEP> g
<tb> <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP>. <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP>} <SEP> saturated <SEP> solution
<tb> 3. <SEP> sodium salt <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP>. <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP>} <SEP> True <SEP> solution
<tb> 4. <SEP> Free <SEP> acid ......... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Diethanolamine <SEP> (equivalent <SEP> amount) ..
<SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> g <SEP> oversaturated <SEP> solution
<tb> <SEP> ¯thanolamine <SEP> (99 <SEP>%) <SEP> or <SEP> propylene glycol
<tb> <SEP> or <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP>. <SEP> to <SEP> on <SEP> 75 <SEP> cm3 @
<tb> 5. <SEP> Free Acid .......... <SEP> 50g <SEP>
<tb> <SEP> diethanolamine <SEP> (50 <SEP>% <SEP> excess) <SEP>. <SEP> 13.8 <SEP> g
<tb> <SEP> ¯thanol <SEP> (99 <SEP> / a) <SEP> or <SEP> propylene glycol <SEP> or
<tb> <SEP> polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP>. <SEP> to <SEP> on <SEP> 75 <SEP> cms
<tb> <SEP> ¯saturated <SEP> solutions
<tb> 6. <SEP> Free <SEP> acid .......... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> diethanolamine <SEP> (100 <SEP>% <SEP> excess) <SEP>.
<SEP> 13.8 <SEP> g
<tb> <SEP> ¯thanol <SEP> (99 <SEP> / a) <SEP> or <SEP> propylene glycol <SEP> or
<tb> <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP> to <SEP> on <SEP> 75 <SEP> cm3
<tb>
EMI4.1
<tb> <SEP> 7. <SEP> Free <SEP> acid ......... <SEP> 34 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> sodium salt <SEP> of the <SEP> acid ...... <SEP> 69 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> polyethylene glycol <SEP> 400 ......
<tb>
<SEP> Dipropylene glycol ....... <SEP> same <SEP> parts
<tb> <SEP> polyoxyethylene sorbitol mono- to <SEP> to <SEP> 200 <SEP> cm3
<tb> <SEP> ¯lsÏureester <SEP>. <SEP> True <SEP> solutions
<tb> <SEP> 8. <SEP> Free <SEP> acid .......... <SEP> 34 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> sodium salt <SEP> of the <SEP> acid <SEP>. <SEP> 69 <SEP> <SEP> g
<tb> <SEP> Ethyl lactate <SEP> (2 <SEP> parts) <SEP>
<tb> <SEP> Polyoxyethylene sorbitol monooleic acid ester <SEP>
<tb> <SEP> (1 <SEP> part) .......... <SEP> to <SEP> on <SEP> 200 <SEP> cma <SEP>
<tb> B. <SEP> salts <SEP> of the <SEP>?
-¯thyl-¯- (2, <SEP> 4, <SEP> 6-triiodo-3-oxyphenyl) propionic acid.
<tb>
<SEP> 9. <SEP> disodium salt <SEP>. <SEP>. <SEP> 50 <SEP> <SEP> g
<tb> <SEP> 1, <SEP> 3-butanediol <SEP>. <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 10. <SEP> disodium salt <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Ethyl lactate .......... <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> cmg <SEP>
<tb> <SEP> True <SEP> solutions
<tb> <SEP> 11. <SEP> calcium salt <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Ethyl lactate .......... <SEP> up to <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 12. <SEP> Di-diethanolamine salt <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g
<tb> <SEP> Dipropylene glycol <SEP> or <SEP> 1, <SEP> 3-butanediol <SEP>. <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 13. <SEP> disodium salt .......
<SEP> 50g <SEP>
<tb> <SEP> Dipropylene glycol <SEP>. <SEP> @ <SEP> same <SEP> parts
<tb> <SEP> Polyoxyethylene sorbitol mono- <SEP> @ <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> ¯lsÏureester <SEP>.
<tb>
<SEP> Super saturated <SEP> Super saturated <SEP> solutions <SEP>
<tb> <SEP> 14. <SEP> calcium salt <SEP> .50g
<tb> <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP>. @ <SEP> same <SEP> parts
<tb> <SEP> Dipropylene glycol <SEP>. <SEP> @ <SEP> to <SEP> to <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 15. <SEP> Di-diethanolamine salt ...... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> polyoxyethylene sorbitol monolauric acid ester <SEP>
<tb> <SEP> di-diethanolamine salt <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g <SEP> @
<tb> <SEP> polyoxyethylene sorbitol monolauric acid ester <SEP> @
<tb> <SEP> (1 <SEP> part) <SEP>.
<SEP> @ <SEP> <SEP> to <SEP> on <SEP> 100cm3 <SEP> @ <SEP> <SEP> True <SEP> solution
<tb> <SEP> ¯thyl lactate <SEP> (2 <SEP> parts) <SEP>.
<tb>
<SEP> 16. <SEP> diethanolamine salt ....... <SEP> 50g <SEP>
<tb> <SEP> Dipropylene glycol <SEP>. <SEP> @ <SEP> @ <SEP> Slightly <SEP> saturated
<tb> <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 400 <SEP>. <SEP> @ <SEP> same <SEP> <SEP> parts of <SEP> @ <SEP> solution
<tb> <SEP> Polyoxyethylene sorbitol mono- <SEP> @ <SEP> to <SEP> on <SEP> <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> lauric acid ester <SEP>.
<tb>
C. <SEP> α- (2,4,6-triiodophenoxy) butyric acid <SEP> and <SEP> its <SEP> salts.
<tb>
<SEP> 17. <SEP> diethanolamine salt <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> polyethylene glycol <SEP> 400 ...... <SEP> to <SEP> to <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> saturated <SEP> solutions
<tb> <SEP> 18. <SEP> Diethanolamine salts ....... <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> 1, <SEP> 3-butanediol ......... <SEP> to <SEP> to <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 19. <SEP> Free <SEP> acid <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g <SEP> @
<tb> <SEP> Morpholine <SEP> (50 <SEP>% <SEP> excess) <SEP> .11.7 <SEP> g <SEP> @ <SEP> True <SEP> solution
<tb> <SEP> Dipropylene glycol <SEP> .to <SEP> to <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> @
<tb>
EMI5.1
<tb> D.
<SEP> a-Ethyl-2, <SEP> 4, <SEP> 6-triiodo-3-aminocinnamic acid <SEP> and <SEP> their <SEP> salts.
<tb>
<SEP> 20. <SEP> sodium salt. <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> Ethyl lactate .......... <SEP> to <SEP> to <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> <SEP> 21. <SEP> Free <SEP> acid <SEP>. <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g <SEP>} <SEP> True <SEP> solutions
<tb> <SEP> diethanolamine <SEP> (50 <SEP>% <SEP> excess). <SEP> 13, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> <SEP> Dipropylene glycol ....... <SEP> to <SEP> on <SEP> 100 <SEP> om3
<tb>