Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des Iminodibenzyls (10,11 Dihydro-5H- dibenzo[b,f]azepin) und Iminostilbens (5H-Dibenzo- [b,f]azepin) der Formel
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worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y Wasser stoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, Z Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest,
alkylen einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R einen niedermolekularen Al kyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkylrest be deuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, anti- convulsive und sedative Wirksamkeit besitzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Ver bindung der Formel
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worin Ar einen Arylmethylrest, insbesondere den Benzylrest, bedeutet, hydrogenolysiert, z. B. in Ge genwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysa- toren. Ausgangsstoffe der Formel 1I sind z.
B. durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Hy- droxyverbindungen der Formel
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mit N Alkyl arylmethyl-aminen, insbesondere N-Al- kyl-benzylaminen, erhältlich.
Ausgangsstoffe der Formel II können auch in an derer Weise gewonnen werden, z. B. durch Reduk tion von 5 - (N - Alkyl - benzoylamino-alkyl)-iminodi- benzylen mit Lithium-aluminiumhydrid, oder durch Kondensation von gegebenenfalls substituiertem Iminodibenzyl der Formel
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mit einem reaktionsfähigen Ester eines N Aryl- methyl alkyl-aminoalkanols.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon säure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bern steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die erfindungs- gemäss erhaltenen sekundären Basen wasserlösliche Salze.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 8,5 Teile 5-(a-N-Benzyl-N-methylaminomethyl- äthyl)-iminodibenzyl,190TeileDioxan,10TeileWasser und 10 Teile Raney-Nickel werden während 2 Stunden bei 80 und 30 Atm. Druck hydriert. Die vom Katalysator befreite Reaktionslösung wird ein gedampft. Der Rückstand enthält das gesuchte 5-(a- Methylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl, das nach Überführung der Rohbasen in die Hydrochloride durch fraktionierte Kristallisation des Salzgemisches, z.
B. aus Methanol-Äther, als Hydrochlorid vom Smp. 226 isoliert wird.
In analoger Weise wird aus 5-(a-N-Benzyl-N- cyclopentylamino-isobutyl)-iminodibenzyl das 5-(a-Cy- clopentylamino-isobutyl)-iminodibenzyl erhalten.
Das 5 - (a - Methylaminomethyl - äthyl) - iminodi- benzyl lässt sich auch in Form des zugehörigen Acet- amides abtrennen, indem man die Rohbasen nach Schotten-Baumann mit Acetylchlorid behandelt, die gebildeten neutralen Anteile in benzolischer Lösung über 60-100 Teilen Aluminiumoxyd filtriert, die benzolischen Filtrate eindampft und den Rück stand aus Äther-Petroläther kristallisiert:
5-(a-N- methyl-acetamidomethyl-äthyl)-iminodibenzyl vom Smp. 84-85.
Process for the preparation of N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that derivatives of iminodibenzyl (10,11 dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine) and iminostilbene (5H-dibenzo- [b, f] azepine) of the formula
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wherein X is the ethylene or vinylene group, Y is hydrogen, a halogen atom or a low molecular weight alkyl radical, Z is hydrogen, a halogen atom or a low molecular weight alkyl radical,
alkylene is a straight-chain or branched alkylene radical with 2-6 carbon atoms, R is a low molecular weight alkyl or alkenyl radical or a cycloalkyl radical, have valuable pharmacological properties, in particular antiallergic, spasmolytic, anti-convulsive and sedative activity.
The new compounds of the formula I are prepared according to the invention by adding a compound of the formula
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wherein Ar is an arylmethyl radical, in particular the benzyl radical, is hydrogenolyzed, e.g. B. in the presence of Raney nickel or precious metal catalysts. Starting materials of the formula 1I are z.
B. by reacting reactive esters of hydroxy compounds of the formula
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with N-alkyl arylmethylamines, in particular N-alkylbenzylamines, obtainable.
Starting materials of the formula II can also be obtained in other ways, for. B. by reducing 5 - (N - alkyl - benzoylamino-alkyl) -iminodibenzylene with lithium aluminum hydride, or by condensation of optionally substituted iminodibenzyl of the formula
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with a reactive ester of an N arylmethyl alkylaminoalkanol.
The secondary bases obtained according to the invention form water-soluble salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid.
In the example below, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> 8.5 parts of 5- (a-N-benzyl-N-methylaminomethyl-ethyl) -iminodibenzyl, 190 parts of dioxane, 10 parts of water and 10 parts of Raney nickel are heated at 80 and 30 atmospheres for 2 hours. Pressure hydrogenated. The reaction solution freed from the catalyst is evaporated. The residue contains the sought 5- (a-methylaminomethyl-ethyl) -iminodibenzyl, which after conversion of the crude bases into the hydrochloride by fractional crystallization of the salt mixture, eg.
B. from methanol ether, is isolated as a hydrochloride of melting point 226.
In an analogous manner, 5- (a-N-benzyl-N-cyclopentylamino-isobutyl) -iminodibenzyl is obtained 5- (a-cyclopentylamino-isobutyl) -iminodibenzyl.
The 5 - (a - methylaminomethyl - ethyl) - iminodibenzyl can also be separated off in the form of the associated acetamide by treating the crude bases according to Schotten-Baumann with acetyl chloride and the neutral components formed in a benzene solution over 60-100 parts Aluminum oxide filtered, the benzene filtrates evaporated and the residue crystallized from ether-petroleum ether:
5- (a-N-methyl-acetamidomethyl-ethyl) -iminodibenzyl of m.p. 84-85.