Verfahren zur Herstellung von 6a-Halogenpregnenen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Halogenpregnenen der Formel
EMI0001.0004
wobei R1, R., und R3 ein Wasserstoffatom oder eine freie oder eine verätherte oder veresterte Hydroxyl- gruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- gruppe, X1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, X.,
ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasser- stoffatome, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoff atom und eine freie oder eine verätherte oder ver- esterte a- oder ss-Hydroxylgruppe darstellt, das da durch gekennzeichnet ist, dass man Sa,6a-Oxido- pregnane der Formel:
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wobei wenigstens die 3ständige Oxogruppe ketalisiert ist, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder mit einem diese Halogenwasserstoffe abgebenden Mittel behandelt und gegebenenfalls erhaltene 5a-Hy- droxy-6ss-chlor- oder -6ss-fluor-steroide mit starken Säuren dehydratisiert. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindun gen, insbesondere die 6a-Chlor- und 6a-Fluor-d-1- 17a,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnen-Verbindungen,
die in 11-Stellung eine in ss-Stellung sich befindende Hydroxyl- oder Oxogruppe und in 9a-Stellung ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom besitzen, haben ebenso wie die Ester eine hohe entzündungs hemmende Wirkung, welche die der entsprechenden Corticoide ohne Halogensubstituenten in 6-Stellung übertrifft.
Die entstandenen d-1-6a-Chlor- oder -6a-Fluor- 3,20-dioxo-pregnen-Verbindungen können verseift und,'oder freie Hydroxylgruppen nach den üblichen Verfahren verestert werden.
Die veresterte Hydroxygruppe kann sich von einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Benzoesäure oder Phenylessigsäure, ableiten.
Die Ausgangsprodukte für das vorliegende Ver fahren können durch Ketalisierung der entsprechen den d4-3,20-Dioxo-pregnen-Verbindung nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, und die so erhaltenen 45.6_3-Mono- oder 45-6-3,20-Diketale werden zu den entsprechenden 5a,6a-Oxydo-Verbin- dungen oxydiert werden, z. B. nach dem in J. Am. Chem. Soc. 76, 5020 (1954) beschriebenen Ver fahren.
Die erfindungsgemässe Behandlung der 5a,6a- Oxydo-pregnan-Verbindungen mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff wird mit Vorteil in einem orga nischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton, Äther, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Athylenehlorid oder Chloroform, insbesondere in niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, oder in Mischungen dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Die Temperatur, bei der diese Reaktion abläuft, kann stark schwanken. Es hat sich jedoch als vor teilhaft erwiesen, die Reaktion in einem Bereich zwischen 0 bis 30 C durchzuführen.
Unter diesen Bedingung-,n werden die Ausgangs substanzen direkt in die entsprechenden d-r-6a-Halo- gen-3-oxo-pregnen-Verbindungen durch Aufspalten des Oxydringes, durch Aufspalten des Ketals so wie durch Dehydratation und Isomerisation der 6-Halogenatome überführt.
Je nach den angewandten Reaktionsbedingungen, z. B. bei Verwendung von Chlorwasserstoff in Aceton, wird eine Mischung des gewünschten End produktes und der 5a-Hydroxy-6ss-halogen-Verbin- dung erhalten. Die letztere Verbindung kann durch eine kräftigere Behandlung mit starken Säuren, z. B. mittels Chlorwasserstoff, in Eisessig in die gewünschte d4-6a-Halogenpregnen-Verbindung überführt werden.
Bei Verwendung von Verbindungen, die Halogen wasserstoff ergeben, wie Salze der Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure mit tertiären organischen Basen, z. B. Pyridin-Hydrochlorid und Collidin-Hy- drochlorid, hört die Reaktion bei der Stufe der 5a-Hydroxy-6fl-halogen-Verbindung auf, bei der je nach der Art der verwendeten Verbindung und Aus gangssubstanz die Ketal-Gruppierung intakt bleibt oder aufgespalten wird.
Mit Pyridin-Hydrochlorid wird das Aufspalten der 3- und 20-Ketale normaler weise erreicht. Wenn jedoch auch eine 21-Acyloxy- Verbindung umfasst wird, tritt eine selektive Auf spaltung in 3-Stellung auf. Im Gegensatz dazu greift das Collidin-Hydrochlorid die Ketal-Gruppierung nicht an. Die Ketale können, wie oben angegeben, aufgespalten werden.
Die Verseifung der erfindungsgemäss erhaltenen 6a-Halogenpregnene kann beispielsweise mit einer Lösung von Alkalihydroxyd in Alkohol durchgeführt werden. Die Veresterung, insbesondere die Vereste- rung der 21-Hydroxygruppe, kann durch Reaktion mit einer Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels oder durch Reaktion des erhaltenen Steroid-Alkohols mit einem Säure anhydrid oder einem Säurehalogenid durchgeführt werden.
Als Beispiele für Säur-.n, mit denen die Veresterung durchgeführt werden kann, seien orga nische und anorganische Säuren erwähnt, wie alipha- tische, alicyclische, aromatische, araliphatische oder heterocyclische Carbonsäuren, Thiocarbonsäuren, Thiolcarbonsäuren oder Sulfonsäuren, insbesondere Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Tri- fluoressigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valerian- säure, Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Diäthyl- essigsäure, Capronsäuren, Önanthsäuren, Capryl- säuren, Caprinsäuren, Palmitinsäuren, Crotonsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernstein säure, Glutarsäure,
Pimelinsäure, Weinsäure, Malein- säure, Milchsäure, Carbaminsäure, Glycin, Alkoxy- carbonsäuren, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl- propionsäuren, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexyl- buttersäuren, Benzoesäure, Phthalsäure, Phenylessig- säure,
Phenylpropionsäuren, Trimethylgallussäuren, Furan-2-carbonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefel säure, Halogenwasserstoffsäuren und Phosphorsäuren.
Insbesondere zeigen die 21-Ester der Trimethyl- essigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropion- säure und die 21-Ester der Dicarbonsäuren, z. B. Bernsteinsäure, eine gute biologische Aktivität.
<I>Beispiel 1</I> In eine Suspension von 2 g des 21-Acetats des 3-Äthylendioxy-5,6-oxydo-pregnan-17a,21-diol-11,20- dions in 100 ml Eisessig wird ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff zwei Stunden lang eingeleitet, während die Temperatur der Mischung auf unter 15 C gehalten wird. Die entstandene Lö sung wird in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser, Natrium- carbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei 1,48 g des 21-Acetats von 6a -Chlor - J-l - pregnen-17,21-diol- 3,11,20-trions mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192 C, i"",, 233 mir., log s 4,10, [a]D + 165 (Chloroform) erhalten werden.
Eine Lösung von 100 mg des erhaltenen Acetats in 20 ml Methanol wird in Eis auf 0 C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 12,5g Natrium- methanolat (1 Moläquivalent) vermischt. Nach 15- minutigem Stehen bei 0 C wurde die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, bis nahe zur Trocknung kon zentriert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, aus Aceton umkristallisiert, wobei man das freie 6a -Chlor - J-4 - pregnen-17a,21-diol- 3,11,20-trion erhält.
2 g dieser Verbindung werden in 15 ml Pyridin gelöst, worauf man 4,9 g Propionsäureanhydrid zu dieser Lösung gibt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 15 ml Wasser versetzt und dann zwei Stunden lang gerührt. Nach der Zugabe weiterer 100 ml Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird mit 2n Salzsäure und dann mit In Na triumhydroxyd extrahiert, anschliessend über Na triumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert, worauf das 6üt-Chlor-J-t-pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-propionat erhalten wird.
In analoger Weise werden auch andere 21-Ester hergestellt, z. B. aus Capronat, Trimethylacetat, Cy- clopentyl-propionat, /3-Phenyl-propionat und der Bernsteinsäureester.
<I>Beispiel 2</I> Eine Suspension von 2 g des 21-Acetats von 3-Äthylendioxy-5,6-oxydo-pregnan-17a,21-diol-11,20- dion in 100 ml Eisessig wird langsam unter Rühren mit 3 g wasserfreiem Fluorwasserstoff behandelt, wo bei man dafür sorgt, dass die Temperatur nicht über 15 C ansteigt. Nach vierstündigem Einwirken bei 15" C wird die Mischung in Eiswasser gegossen, mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser, Natrium- bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.
Zweimaliges Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das 21- Acetat des 6a-Fluor-cortisons.
Bei Anwendung einer Mischung von Dioxan und Pyridin-Hydrofluorid anstelle der Mischung von Eis essig und Fluorwasserstoff wird das 21-Acetat des 6ss-Fluor-pregnan-5a,17a,21-triol-11,20-dions erhal ten. Diese Verbindung wurde durch Behandlung mit Salzsäure in das 21-Acetat des 6a-Fluorcortisons überführt.
In analoger Weise und ausgehend vom 21-Acetat des 3-Athylen-dioxy-5,6-oxydo-pregnan-llss,17a,21- triol-20-ons wurde das 21-Acetat von 6ss-Fluor- pregnan-5a,llss,17a,21-tetrol-20-on hergestellt und in das 21-Acetat des 6a-Fluor-hydrocortisons durch Behandlung mit Salzsäure überführt.
<I>Beispiel 3</I> 2 g des 21-Acetats von 3-Äthylen-dioxy-5,6- oxydo-pregnan-17a,21-diol-11,20-dion werden in 40 ml frisch destilliertes Chloroform in einen gegen Flusssäure beständigen Behälter, z. B. in einem Poly- äthylenkolben, aufgelöst und dann auf 0 C gekühlt. Während man diese Temperatur beibehält, wird lang sam unter Rühren eine kalte Lösung von 3 g wasser freiem Fluorwasserstoff in reinem Chloroform zu gegeben.
Die Mischung wird vier Stunden läng bei 0 C gerührt und dann vorsichtig eine gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, bis die Mischung eine schwache alkalische Reaktion zeigt.
Die Lösung wird dann in einen Scheidetrichter überführt, gut mit Wasser gewaschen und das Chloro form durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Eisessig gelöst und ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet, während die Temperatur auf unter 15 C gehalten wird. Nach dem Eingiessen in Eis wasser wird das Reaktionsprodukt mit Methylen- dichlorid extrahiert und nacheinander mit Wasser, einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man das 21-Acetat des 6a-Fluor-cortisons erhält, das iden tisch ist mit der nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Verbindung.
Wenn man das in den vorhergehenden Beispielen beschriebene 21-Acetat des 3-Äthylen-dioxy-5,6- oxydo-pregnan-17a,21-diol-11,20-dions durch das 21-Acetat des 3,20 - Diäthylen - dioxy - 5,6 - oxydo- pregnen-llss,17a,21-triols ersetzt, werden die 21- Acetate des 6a-Fluor-hydrocortisons erhalten.
100 mg des 21 Acetats von 6a-Fluor-cortison werden in 20 ml Methanol gelöst, auf 0 C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 12 mg Na- triummethanolat behandelt. Nach 15minutigem Stehen bei 0 C wird die Mischung mit Essigsäure neutralisiert, das Methanol unter vermindertem Druck bis nahe zur Trockne abgedampft, der Rück stand mit Wasser verdünnt und der entstandene Niederschlag gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man das freie 6a-Fluor-cortison.
In gleicher Weise führt die Verseifung des ent sprechenden 21-Acetats zum freien 6a-Fluor-hydro- cortison.
Anschliessend wird die Verbindung in analoger Weise wie in Beispiel 1 in die 21-Ester überführt, die sich von der Buttersäure, t-Butylessigsäure, Cy- clohexylbuttersäure, Bernsteinsäure, Cyclopentyl- propionsäure und der Phenylpropionsäure ableiten.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 5 g 9a-Fluor-cortison, 300 ml Benzol, 35 ml Äthylenglykol, das vorher über Kaliumhydroxyd destilliert wird, und 250 mg p-To- luolsulfonsäure wird 12 Stunden lang unter Rückfluss und unter Verwendung eines Adapters für die konti nuierliche Entfernung des während der Reaktion ge bildeten Wassers erhitzt. Dann werden 50 ml einer 2n Lösung von Natriumcarbonat und 200 ml Wasser zugeführt.
Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es wird 9a-Fluor-3,20-bis- äthylen - dioxy- A5 - pregnen-17a,21-diol-ll-on (das 3,20-Bis-äthylen-ketal - des 9a-Fluor-cortisons) erhal ten, das man für die nächste Stufe ohne weitere Rei nigung verwendet.
Das Produkt wird in 150 ml wasserfreiem Tetra- hydrofuran gelöst und langsam einer gerührten Suspension von 1,5 g Lithium-Aluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt und der überschuss an Hydrid durch vorsichtige Zugabe einiger Tropfen Äthylacetat zersetzt. Danach werden 15 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung und anschliessend wasserfreies Natriumsulfat zuge fügt.
Die Lösung wird abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton-Äther führt zum 3,20-Bis-äthylen-ketal des 9a-Fluor-hydro- cortisons.
Eine Lösung dieser Verbindung in 30 ml Pyri- din wird mit 5 ml Essigsäureanhydrid vermischt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eingiessen in Wasser wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand ergibt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, das 21-Acetat des 3,20-Bis-äthylen-ketals des 9a-Fluor- hydrocortisons.
Eine Lösung der obigen Verbindung in einer Mischung von 800 ml Äther und 300 ml Chloroform wird mit einer Chloroformlösung von Perb-.nzoesäure, die 1,1 Mol der Persäure enthält, vermischt und die Mischung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Titration der Mischung wird festgestellt, dass 0,9 Mol der Persäure verbraucht werden.
Die Lösung wird dann dreimal mit je 500 ml einer 5a/ojigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei man das 21-Acetat des 9a-Fluor-3,20-bis-äthylen- dioxy-5a,6a@-oxydo-pregnan-llss,17a,21-triol erhält.
Ein langsamer Strom von Chlorwasserstoff wird in eine Lösung von 5 g der oben erhaltenen Verbin dung in 250 ml Eisessig zwei Stunden lang eingelei tet, während die Temperatur der Lösung unter 15 C gehalten wird. Nach dem Eingiessen in Wasser wird das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück stand wird zweimal aus Aceton-Hexan umkristalli siert, wobei man das 21-Acetat des 6a-Chlor-9a- fluor-hydrocortisons erhält.
Die Verseifung dieser Verbindung nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zur freien 21-Hydroxy-Verbindung.
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren werden die entsprechenden 21-Ester dieser Verbindung mit Valeriansäureanhydrid, Caprin- säureanhydrid, Phenylpropionsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid hergestellt.
<I>Beispiel 5</I> Ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasser stoff wird zwei Stunden lang durch eine Lösung von 2 g des 21-Acetats von 3,20-Bis-äthylen-dioxy-5,6- oxydo-pregnan-llss,17a,21-triol und 100 ml Eisessig geleitet, wobei man die Temperatur der Mischung unter 15 C hält. Die entstandene klare Lösung wird in Eiswasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, Natrium- carbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan führt zu dem 21-Acetat von 6a- Chlor-d4-pregnen-1 lss,17a,21-triol-3,20-dion.
100 mg des obenerwähnten Acetats werden in 20 ml Methanol gelöst, unter Stickstoffatmosphäre auf 0 C gekühlt und mit 12,5 mg (etwa 1 Moläqui- valent) Natriummethanolat vermischt. Nach 15 Mi nuten Stehenlassen bei 0 C wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Wasser versetzt. Der Nieder schlag wird gesammelt und aus Aceton umkristalli siert, wobei man das freie 6a-Chlor-d-1-pregnen- llss,17a,21-triol-3,20-dion erhält.
In analoger Weise wird das 21-Acetat des 3,20- Bis - äthylen - dioxy - 5,6-oxydo-pregnan-l ia,17a,21- triol überführt in das 6a-Chlor-d-1-pregnen-lla,17a, 21-triol-3,20-dion.
<I>Beispiel 6</I> Wenn man in Beispiel 5 9a-Fluor-cortison ersetzt durch sein 21-Acetat, führt die Reaktion mit Äthylen- glykol zum 3-Monoäthylenketal, das durch Epoxyda- tion in das 21-Acetat von 9a-Fluor-3-äthylen-dioxy- 5a,6a-epoxydo-pregnen-17a,21-diol-11,20-dion über führt wird.
Wenn man diese Verbindung mit trocke nem Chlorwasserstoff umsetzt, erhält man das 21-Acetat des 6a-Chlor-9a-fluor-cortisons, das iden tisch ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhaltenen Verbindung.
Wenn man das 21-Acetat von 9a-Fluor-3-äthylen- dioxy-5a,6a-epoxydo-pregnen-17a,21-diol-11,20-dion unter wasserfreien Bedingungen mit einer Lösung von wasserfreiem Pyridin-Hydrochlorid in absolutem Athanol kocht, wird das 21-Acetat des 6ss-Chlor- pregnan-5a,17a,21-triol-11,20-dions erhalten.
Die Behandlung dieser Verbindung mit Chlor- wasserstoffsäure führt zum 21-Acetat des 6a-Chlor- 9a-fluor-cortisons.
In analoger Weise und ausgehend vom 21-Acetat des 9a-Fluor-3-äthylen-dioxy-5a,6a-epoxydo-pregnan- 11 ss,17a,21- triol - 20 - ons wird die entsprechende 5a-Hydroxy-6ss-chlor-Verbindung erhalten, die in das 21-Acetat von 6a-Chlor-9a-fluor-hydrocortison durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure über führt wird.
In der gleichen Weise können die unter I aufge führten 5a,6a-Epoxyde überführt werden in die unter 1I angegebenen 6a-Chlor-d4-3-ketone.
EMI0005.0009
1 <SEP> 1I
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-2a-methyl-5a,6a- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Chlor-2a-methyl-cortisons
<tb> oxydo-pregnan-17a,21-diol-11,20-dions
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-2a-methyl-5a,6a- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Chlor-2a-methyl-hydrocortisons
<tb> oxydo-pregnan-11ss,17a,21-triol-20-ons 21-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-2a-methyl-9a-fluor- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Chlor-2a-methyl-9a-fluor 5a,6a-oxydo-pregnan-11ss,17a,
21-triol-20-ons <SEP> hydrocortisons
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Chlor-aldosterons
<tb> aldosterons Die Ausgangsmaterialien können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
<I>Beispiel 7</I> Wenn man das Ausgangsmaterial 9a - Fluor cortison durch ein anderes 9a-Halogen- (Chlor- oder Brom-) -Derivat von Cortison ersetzt und die Ver fahren der vorhergehenden Beispiele anwendet, wer den die entsprechenden 6a - Chlor - 9a - halogen- Derivate erhalten. Man kann so die 21-Acetate der 6a-Chlor-9a-brom- und 6a,9a-Dichlor-Derivate von Cortison bzw. Hydrocortison herstellen.
Ausgehend von den entsprechenden 17a,21-Di- acetaten werden die entsprechenden 17a,21-Diacetate der 6a-Chlor-44-3-ketone erhalten.
<I>Beispiel 8</I> 5 g des 21-Acetats von 3-Äthylen-dioxy-5a,6a- oxydo-pregnan-17a,21-diol-20-on werden in 250 ml Eisessig gelöst und ein langsamer Strom trockener Chlorwasserstoff zwei Stunden lang in die Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur der Mischung auf unter 13 C gehalten wird. Sie wird dann in Eis wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Me" thylendichlorid extrahiert, mit einer 5o/oigen Na- triumcarbonatlösung und mit Wasser bis zur neu tralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne ein gedampft.
Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan führt zum 21-Acetat des 6a-Chlor- -1-4-pregnen - 17a,21- diol-3,20-dions vom Schmelz punkt 185 bis 186 C, [a]D -i- 99,5 (Chloroform), 238 mtc (log E 4,l7).
Wenn man in dem vorhergehenden Beispiel das 21-Acetat des 3-Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan- 17a,21-diol-20-ons durch das 21-Acetat von 3-Pro- pylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan-17a,21-diol-20-on ersetzt, wird das 21 Acetat des 6a-Chlor-44-pregnen- 17cc,21-diol-3,20-dions erhalten, das identisch ist mit dem nach den obenbeschriebenen Verfahren erhal tenen Endprodukt.
Eine Suspension von 1 g des 21-Acetats des 6a -Chlor - 44 - pregnen - 17a;21-diol-3,20-dions in 10 ml absolutem Methanol wird auf 0 C gekühlt und unter Stickstoff mit einer gekühlten Lösung von Natriummethanolat vermischt, das durch Auflösen von etwa 60 mg Natrium in 5 ml absolutem Methanol hergestellt wird. Die Mischung wird unter Stickstoff eine Stunde lang gerührt und dann in eine gekühlte, gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid, das 0,3 ml Eisessig enthält, gegossen.
Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man das 6a-Chlor-d4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion er hält.
<I>Beispiel 9</I> 3 g 3,20-Bis-äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan- 1-1ss,17a,21-triol werden in 200 ml Aceton suspen diert; 10 ml konzentrierte Salzsäure werden zuge fügt und die Mischung 11/z Stunden bei Raumtempe ratur gerührt;
dann wird sie in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, dreimal mit Methy- lenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser und 5o/oiger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Extrakt auf 30 ml eingeengt.
Durch Abkühlen wird das 6ss-Chlor-pregnan-5a,11ss,17a,21-tetrol-3,20-dion ausgefällt, das aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird. 1 g dieser Verbindung wird in 50 ml Eisessig gelöst und ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff zwei Stunden lang in die Lösung eingeleitet, während die Tempe ratur auf unter 20 C erhalten wird. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag gesam melt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das 21-Acetat von 6a-Chlor-hydrocortison erhalten. <I>Beispiel 10</I> Eine Mischung von 3 g des 21-Acetats von 3 -Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan-17a;
21-diol- 11,20-dion, 300 ml Aceton und 10 ml konzen trierte Salzsäure wird bei Raumtemperatur 11/ Stunden gerührt, in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser und 5 /aiger Natriumcarbonat- lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 30 ml eingeengt.
Nach dem Abkühlen fällt Blas 21-Acetat des 6ss -Chlor - pregnan-5a,17a,21-triol- 3,11,20-trions vom Schmelzpunkt 221 bis 2220C aus; HD +29o (Chloroform) keine selektive Ab sorption im Ultraviolett; der Beilstein-Test ist po sitiv.
Analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen Weise wird die Verbindung in das 21-Acetat des 6a-Chlor- cortisons überführt.
<I>Beispiel 11</I> Eine Mischung von 5 g des Caproats von 17a- Hydroxy-progesteron, 100 ml wasserfreiem Benzol, 40 ml Äthylenglykol und 600 mg p-Toluolsulfon- säure wird 8 Stunden lang unter Verwendung eines Adapters zur kontinuierlichen Entfernung des wäh rend der Reaktion gebildeten Wassers am Rückfluss erhitzt.
Eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonat- lösung wird der gekühlten Mischung zugefügt, dann die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne einge dampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan führt zum Caproat des 3-Äthylen- dioxy-45-pregnen-17a-ol-20-ons.
Eine gekühlte Lösung von 5 g des obigen Ketals in 100 ml Chloroform wird mit einer ätherischen Lösung von Permonophthalsäure vermischt, die 1,2 Moläquivalent des Reagens enthält; die Mischung wird 16 Stunden lang im Dunkeln bei 0 bis5 C stehenge lassen. Sie wird dann mit Wasser verdünnt, worauf man die organische Schicht abtrennt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion wäscht, über wasser freiem Natriumsulfat trocknet und zur Trockne ein dampft.
Die chromatographische Reinigung des Rückstandes ergibt das Caproat von 3-Äthylen- dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan-17a-o1-20-on.
Die Behandlung von 3 g des obigen Epoxydo- Ketals in Eisessig mit trockenem Chlorwasserstoff, wie es für diese Reaktion in Beispiel 1 beschrieben ist, führt zum Caproat des 6a-Chlor-17a-hydroxy- progesterons.
Wenn man 17a-Acetoxy-progesteron anstelle des Caproats von 17a-Hydroxy-progesteron als Aus gangsmaterial verwendet, erhält man 6a-Chlor-17a- acetoxy-progesteron vom Schmelzpunkt 178 bis 181 C (Zers.). Ausgehend vom 21-Acetat des Desoxycorticosterons gelangt man zum 21-Acetat des 6a-Chlor-desoxycorticosterons vom Schmelzpunkt 163 bis 165 C (Zers.)
. Das Progesteron ergibt das 6a-Chlor-progesteron vom Schmelzpunkt 130 bis l31 C (Zers.).
Wenn man bei dem Verfahren nach den vorher gehenden Beispielen das Äthylenglykol durch Pro- pylenglykol ersetzt, erhält man als Zwischenprodukt das Caproat von 3-Propylen-dioxy-J5-pregnen-17a- ol-20-on, welches dann mit Permonophthalsäure zum Caproat des 3-Propylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan- 17a-ol-20-ons oxydiert wird. Die Reaktion der letz teren Verbindung mit trockenem Chlorwasserstoff führt zu dem gleichen Endprodukt, wie es beim vorhergehenden Beispiel erhalten wird.
<I>Beispiel 12</I> Eine Mischung von 3 g 3,20-Bis-äthylen-dioxy- 5a,6a - oxydo - pregnan - l 113,17a,21 - triol, 100 ml Äthanol und 3 g Pyridin-Hydrochlorid wird unter wasserfreien Bedingungen drei Stunden zum Rück fluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingedampft, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt, der Nieder schlag abfiltriert, der feste Anteil mit Wasser ge waschen,
in Vakuum getrocknet und aus Aceton- Hexan umkristallisiert; es wurde das 6/3-Chlor- pregnan-5a,llss,17a,21-tetrol-3,20-dion vom Schmelz punkt 173 C erhalten.
2 g der vorgenannten Verbindung werden in 20 ml Pyridin gelöst, mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Sie wird dann mit Wasser verdünnt, gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert; es wird das 21-Acetat des 6ss-Chlor- pregnan - 5a,1 lss,17a,21 - tetrol - 3,20 - dions vom Schmelzpunkt 190 bis 191 C erhalten.
Zu einer Mischung von 1,5 g der vorhergenann- ten Verbindung und 30 ml Essigsäure werden 15 Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeb; n. Die Mi schung lässt man 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst sie dann in eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung, kühlt und sammelt das rohe 21-Acetat des 6a-Chlor-hydrocortisons durch Filtrie ren. Durch Chromatographieren über Aluminium oxyd wird die reine Verbindung erhalten.
<I>Beispiel 13</I> 5 g 16a,21-Diacetat des 9a-Fluor-3,20-bis- äthylen-dioxy- 5 a, 6a-oxydo-pregnan-11 i3,16a,16a,21- tetrols werden in 250 ml Eisessig gelöst und durch die Lösung ein langsamer Wasserstoffchloridstrom zwei Stunden lang geleitet, wobei die Temperatur unter 15 C erhalten wird. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Umkristallisation aus Aceton- Hexan wird das 16,21-Diacetat von 6a-Chlor-9a- fluor-d-1-pregnen-llss,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion er halten. Zu einer Lösung von 100 mg dieser Verbin dung in 10 ml Methanol gibt man eine Lösung von 35 ml Kaliumhydroxyd in 2 ml Methanol bei 0 C unter Stickstoffatmosphäre, die Mischung lässt man dann bei Raumtemperatur eine Stunde stehen. Da nach wird der pH-Wert der Lösung auf 7 einge stellt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Petrol- äther umkristallisiert, wodurch man die freie 16,21- Dihydroxyverbindung erhält.
Zu einer Lösung von 100 mg des freien Alkohols in 10 ml Pyridin gibt man 4,5 ml Trimethylessig- säureanhydrid und lässt die Mischung bei Raum temperatur über Nacht stehen. Die Mischung wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Petroläther und Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man das entsprechende 16,21-Di-trimethylacetat erhält.
In analoger Weise werden die 16,21-Diester her gestellt, die sich von der Capronsäure, Cyclopentyl- propionsäure und der ss-Phenylpropionsäure ableiten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5 g 16,21-Diacetat des 9a-Fluor-d4-pregnen-1 lss,16a,,17a,21-tetrol-3,20-dions in 150 ml Essigsäure wird unter langsamem Rühren eine Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 25 ml Sa/oiger Essigsäure zugegeben, wobei man die Temperatur auf unter 20 C hält.
Die Mischung lässt man zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst sie dann in Eiswasser und sammelt das Filtrat durch Filtrieren, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan um; man erhält das 16,21-Diacetat des 9a-Fluor-d4-pregnen-16a,17a,21- triol-3,11,20-trions.
Eine Suspension von 5 g dieses Diacetats in 100 ml wasserfreiem Methanol wird unter Stickstoff 30 Minuten lang mit einer Lösung von Natrium methanolat gerührt, das aus 330 mg Natrium und 50 ml Methanol hergestellt wird. Die Mischung wird durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert, die Haupt menge des Methanols im Vakuum abdestilliert, Eis wasser zugegeben und der Niederschlag durch Filtra tion gesammelt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Ather um kristallisiert, wobei man das 9a-Fluor-d4-pregnen- 16a,17a,21-triol-3,11,20-trion erhält.
Eine Mischung von 5 g der oben erwähnten Ver bindung mit 300 ml trockenem Benzol, 35 ml Äthy- lenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. 50 ml einer wässrigen, 2n Na- triumcarbonatlösung und 200 ml Wasser werden zugefügt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck abgedampft.
Auf diese Weise wird das rohe 9a-Fluor-3,20-bis-äthylen-dioxy-d5-pregnen- 16a,17a,21-triol-11-on erhalten. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt, das einige Tropfen Pyridin enthält.
Zu einer Lösung von 5 g der vorgenannten Ver bindung in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Suspension von 1,5 g Lithium-Aluminium- hydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ge geben. Die Zugabe erfolgt langsam unter Rühren. Die Mischung wird eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt, der überschuss des Hydrids mit Äthylacetat zersetzt; schliesslich werden 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung und anschliessend festes Natriumsulfat zugegeben.
Die Lösung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Äther wird das 9a-Fluor-3,20-bis-äthylen-dioxy-d5-pregnen- llss,16a,17a,21-tetrol erhalten. Eine Lösung von 4 g der obengenannten Ver bindung in 30 ml Pyridin wird mit 6 ml Essigsäure anhydrid 12 Stunden bei Raumtemperatur behan delt, dann in Wasser gegossen und das Reaktions produkt mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wässriger Natrium- bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther-Hexan wird das 16a,21-Di- acetat des 9a - Fluor - 3,20 - bis - äthylen - dioxy-d5- pregnen-llss,16a,17a,21-tetrols erhalten.
Zu einer Lösung von 4 g der vorgenannten Ver bindung in 800 ml Chloroform wird eine ätherische Monoperphthalsäurelösung, die 1,1 Moläquivalent Säure enthält, zugegeben. Die Mischung lässt man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wäscht sie dreimal mit 54/oiiger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natrium sulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
Durch Chromatographieren über mit Äthylacetat gewa schenem Aluminiumoxyd wird das 16,21-Diacetat des 9a-Fluor-3,20-bis-äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo- pregnan-11ss,16a,17a,21-tetrols erhalten.
<I>Beispiel 14</I> Eine Lösung von 5 g 16,21-Diacetat von 9a- Fluor- 3 - äthylen - dioxy- <I>5</I> a,6a - oxydo-pregnan-16a, 17a,21-triol-11,20-dion in 250 ml Essigsäure wird mit einem langsamen Strom von trockenem Chlor wasserstoff zwei Stunden bei Raumtemperatur unter 18 C behandelt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit einer wässri- gen 5a/oigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net, filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan wird das 16,21-Diacetat des 6a-Chlor-9a-fluor-,94- pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trions erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5 g des 16,21-Diacetats von 9a-Fluor-d4-pregnen-11ss,16a,17a,21-tetrol- 3,20-dion in 150 ml Essigsäure wird eine Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 25 ml 8 o/aiger Essig säure gegeben, langsam gerührt und die Temperatur auf unter 20 C gehalten. Die Mischung lässt man zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst sie dann in Eiswasser, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.
Man erhält das 16,21-Diacetat von 9a-Fluor-d4- pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion.
Eine Mischung von 5 g der vorgenannten Ver bindung mit 300 ml trockenem Benzol, 35 ml Äthy- lenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wird 12 Stunden lang unter Verwendung eines Wasser- abscheiders zum Rückfluss erhitzt. Dann werden 50 ml einer wässrigen 2n Natriumcarbonatlösung und 200 ml Wasser zugefügt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungs mittel im Vakuum bis zur Trockne abgedampft.
Auf diese Weise wird das rohe 16,21-Diacetat von 9a- Fluor- 3 - äthylen-dioxy-tJ5-pregnen-16a,17a,21-triol- 11,20-dion erhalten, das durch Umkristallisieren aus Aceton, das einige Tropfen Pyridin enthält, gereinigt wird.
Zu einer Lösung von 4 g der vorgenannten Ver bindung in 800 ml Chloroform wird eine ätherische Monoperphthalsäurelösung mit 1,1 Äquivalent Säure zugegeben. Die Mischung lässt man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wäscht dreimal mit 5a/eiger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel.
Der Rückstand wird über mit Äthyl- acetat gewaschenem Aluminiumoxyd chromatogra- phiert, wodurch man zum 16,21-Diacetat des 9a - Fluor - 3 - äthylen - dioxy-5cc,6a-oxydo-pregnan- 16a,17a,21-triol-11,20-dions gelangt.
<I>Beispiel 15</I> In eine Suspension von 2 g des 21-Acetats von 3 - Äthylen - dioxy - 5,6 - oxydo-pregnan-17a,21-diol- 11,20-dion in 100 ml Eisessig wird ein Strom von trockenem Fluorwasserstoff zwei Stunden lang ein geleitet, während man die Temperatur der Mischung auf unter 15 C hält. Die entstandene Lösung wird in Eiswasser gegossen, das Produkt mit Methylen- dichlorid extrahiert, mit Wasser, Natriumcarbonat- lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt das 6a- Fluor-J-1-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion.
In analoger Weise werden die unter I aufge führten Ausgangsmaterialien in die unter 1I angege benen 6a-Fluor-J 1-3-ketone überführt.
EMI0008.0039
I <SEP> 1I
<tb> 3,20-Bis-äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan <SEP> 6a-Fluor-progesteron
<tb> 17-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo- <SEP> 17-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Fluor-17a-hydroxy-progesterons
<tb> pregnan-17a-ol-20-ons
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Fluor-desoxycorticosterons
<tb> pregnan <SEP> 2l-ol-20-ons <SEP> oder <SEP> 21-Ester <SEP> des
<tb> 2,20-Bis-äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan 21-ols
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 2-Äthylen-dioxy-5a,
6a-oxydo-aldo- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Fluor-aldosteron-lactons
<tb> steron-lactons
<tb> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 2 <SEP> Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo- <SEP> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 6a-Fluor-JI-pregnan-17a,21 pregnan-17a,21-diol-20-ons <SEP> diol-3,20-dions
<tb> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo- <SEP> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 6a-Fluor-cortisons
<tb> pregnan-17a,21-diol-11,20-dions
<tb> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 9a-Chlor-3-äthylen-dioxy- <SEP> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 6a-Fluor-9a-chlor-cortisons
<tb> 5a,6a-oxydo-pregnan-17a,21-diol-11,20-dions
<tb> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 9a-Fluor-3-äthylen-dioxy- <SEP> 17,21-Diester <SEP> des <SEP> 6a,9a-Difluor-cortisons
<tb> 5a,6a-oxydo-pregnan-17a,21-diol-11,20-dions
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 3 <SEP> Äthylen-dioxy-5a,
6a-oxydo- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a-Fluor-corticosterons
<tb> pregnan-11ss,21-diol-20-ons
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-9a- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a,9a-Difluor-hydrocortisons
<tb> fluor-pregnan-11 <SEP> ss,17a,21-triol-20-ons
<tb> 21 <SEP> Ester <SEP> des <SEP> 3 <SEP> Äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-9a- <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a,9a-Difluor-cortisons
<tb> fluor-pregnan-17a,21-diol-11,20-dions
<tb> 21-Ester <SEP> des <SEP> 3-Äthylen-dioxy-2a-methyl-5a,6a <SEP> - <SEP> 21-Ester <SEP> des <SEP> 6a,9a-Difluor-2-methyl-hydrocortisons
<tb> oxydo-9a-fluor-pregnan-1 <SEP> 1ss,17a,21-triol-20-ons Die 3-Äthyl,n-dioxy-5a,6a-oxydo-Verbindungen können wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.
<I>Beispiel 16</I> 1 g 3,20-Bis-äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan- 17a,21-diol-11-on wird in 50 ml wasserfreiem Äthanol aufgelöst, die Lösung mit 1 g wasserfreiem Collidin-Hydrochlorid behandelt und die Mischung drei Stunden lang unter wasserfreien Bedingungen gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt und durch Zugabe von Wasser ein Niederschlag ausgefällt; er wird filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 6/3-Chlor- 3,20-bis-äthylen-dioxy-pregnan-5cc,17a,21-triol-11-on erhält.
Die Umkristallisation aus Äthylacetat führt zum reinen Produkt mit dem Schmelzpunkt 155 C (Zers.). Die Behandlung mit Chlorwasserstoff, wie sie im Beispiel 11 beschrieben ist, führt zum 6a- Chlor-cortison.
<I>Beispiel 17</I> 3 g 3,20-Bis-äthylen-dioxy-5a,6a-oxydo-pregnan- lla,17a,21-triol-21-acetat und 3 g wasserfreies Py- ridin-Hydrochlorid werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird drei Stunden lang unter wasserfreien Bedingungen gekocht, dann im Vakuum eingeengt, gekühlt und durch Zugabe einer Salzlösung ein Niederschlag ausgefällt. Er besteht aus 6ss-Chlor-20-äthylen-dioxy-5a,lla,17a,21-tetrol- 3-on-21-acetat; diese Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Behandlung mit Chlorwasserstoff nach Bei spiel 11 ergibt das 21-Acetat vom 6a-Chlor-11-epi- hydrocortison.
Process for the preparation of 6a-halogen pregnenes The invention relates to a process for the preparation of 6a-halogen pregnenes of the formula
EMI0001.0004
where R1, R., and R3 are a hydrogen atom or a free or an etherified or esterified hydroxyl group, R4 is a hydrogen atom or a methyl group, X1 is a hydrogen, chlorine or fluorine atom, X.,
represents a chlorine or fluorine atom and Y two hydrogen atoms, an oxo group or a hydrogen atom and a free or an etherified or esterified α- or β-hydroxyl group, which is characterized in that Sa, 6a-oxido- pregnane's formula:
EMI0001.0025
where at least the 3-position oxo group is ketalized, treated with hydrogen chloride or hydrogen fluoride or with an agent releasing these hydrogen halides and any 5a-hydroxy-6ss-chloro or -6ss-fluoro-steroids obtained are dehydrated with strong acids. The compounds prepared according to the invention, in particular the 6a-chlorine and 6a-fluoro-d-1- 17a, 21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnene compounds,
which have a hydroxyl or oxo group in the 11-position and a hydrogen, chlorine or fluorine atom in the 9a-position, have, like the esters, a high anti-inflammatory effect, which those of the corresponding corticoids without halogen substituents in 6 position exceeds.
The resulting d-1-6a-chlorine or -6a-fluoro-3,20-dioxo-pregnene compounds can be saponified and, 'or free hydroxyl groups can be esterified by the usual methods.
The esterified hydroxyl group can be derived from an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid, such as acetic acid, benzoic acid or phenylacetic acid.
The starting materials for the present process can be prepared by ketalization of the corresponding d4-3,20-dioxo-pregnen compound according to processes known per se, and the 45.6_3-mono- or 45-6-3.20- Diketals will be oxidized to the corresponding 5a, 6a-Oxydo compounds, z. B. after that in J. Am. Chem. Soc. 76, 5020 (1954) described process.
The inventive treatment of the 5a, 6a-oxydo-pregnane compounds with hydrogen chloride or hydrogen fluoride is advantageously carried out in an organic solvent such as an alcohol, ketone, ether, in a halogenated hydrocarbon such as ethylene chloride or chloroform, in particular in lower aliphatic carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid and the like, or in mixtures of these solvents.
The temperature at which this reaction takes place can vary widely. However, it has been found to be advantageous to carry out the reaction in a range between 0 and 30 ° C.
Under these conditions, the starting substances are converted directly into the corresponding d-r-6a-halogen-3-oxo-pregnen compounds by splitting the oxide ring, by splitting the ketal and by dehydration and isomerization of the 6-halogen atoms.
Depending on the reaction conditions used, e.g. B. when using hydrogen chloride in acetone, a mixture of the desired end product and the 5a-hydroxy-6ss-halogen compound is obtained. The latter compound can be obtained by more vigorous treatment with strong acids, e.g. B. by means of hydrogen chloride in glacial acetic acid can be converted into the desired d4-6a-Halogenpregnen compound.
When using compounds that give hydrogen halogen, such as salts of hydrochloric or hydrofluoric acid with tertiary organic bases, eg. B. pyridine hydrochloride and collidine hydrochloride, the reaction stops at the stage of the 5a-hydroxy-6fl-halogen compound, in which, depending on the type of compound used and the starting substance, the ketal group remains intact or split becomes.
With pyridine hydrochloride, the splitting of the 3- and 20-ketals is normally achieved. However, if a 21-acyloxy compound is also included, selective cleavage at the 3-position occurs. In contrast, the collidine hydrochloride does not attack the ketal group. The ketals can be broken down as indicated above.
The saponification of the 6a-halopregnene obtained according to the invention can be carried out, for example, with a solution of alkali metal hydroxide in alcohol. The esterification, in particular the esterification of the 21-hydroxyl group, can be carried out by reaction with an acid, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, or by reaction of the steroid alcohol obtained with an acid anhydride or an acid halide.
Examples of acids with which the esterification can be carried out are organic and inorganic acids, such as aliphatic, alicyclic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic acids, thiocarboxylic acids, thiol carboxylic acids or sulfonic acids, in particular formic acid, acetic acid, chloroacetic acid , Tri- fluoroacetic acid, propionic acid,
Butyric acid, valeric acid, trimethyl acetic acid, t-butyl acetic acid, diethyl acetic acid, caproic acids, enanthic acids, caprylic acids, capric acids, palmitic acids, crotonic acid, undecanoic acid, undecylenic acid, oxalic acid, succinic acid, glutaric acid,
Pimelic acid, tartaric acid, maleic acid, lactic acid, carbamic acid, glycine, alkoxycarboxylic acids, hexahydrobenzoic acid, cyclopentyl propionic acids, cyclohexyl acetic acid, cyclohexyl butyric acid, benzoic acid, phthalic acid, phenyl acetic acid,
Phenylpropionic acids, trimethylgallic acids, furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrohalic acids and phosphoric acids.
In particular, the 21-esters of trimethyl acetic acid, cyclopentylpropionic acid, phenylpropionic acid and the 21-esters of dicarboxylic acids, e.g. B. succinic acid, good biological activity.
<I> Example 1 </I> In a suspension of 2 g of the 21-acetate of 3-ethylenedioxy-5,6-oxydo-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione in 100 ml of glacial acetic acid, a slower A stream of dry hydrogen chloride was passed in for two hours while the temperature of the mixture was kept below 15 ° C. The resulting solution is poured into ice water and the product is extracted with methylene dichloride, washed with water, sodium carbonate solution and with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized twice from acetone-hexane, whereby 1.48 g of the 21-acetate of 6a -chlorine-Jl-pregnen-17,21-diol-3,11,20-trione with a melting point of 190 to 192 ° C. i "" ,, 233 m., log s 4.10, [a] D + 165 (chloroform).
A solution of 100 mg of the acetate obtained in 20 ml of methanol is cooled to 0 ° C. in ice and mixed with 12.5 g of sodium methanolate (1 mol equivalent) under a nitrogen atmosphere. After standing at 0 C for 15 minutes, the solution was neutralized with acetic acid, concentrated to near dryness and diluted with water. The precipitate is collected and recrystallized from acetone, giving the free 6a -chlorine-J-4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione.
2 g of this compound are dissolved in 15 ml of pyridine, whereupon 4.9 g of propionic anhydride are added to this solution. After standing overnight at room temperature, the solution is mixed with 15 ml of water and then stirred for two hours. After adding a further 100 ml of water, the mixture is extracted with ether. The ether extract is extracted with 2N hydrochloric acid and then with sodium hydroxide, then dried over sodium sulfate and finally evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from acetone-hexane, whereupon the 6ut-chloro-J-t-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-propionate is obtained.
Other 21-esters are also prepared in an analogous manner, e.g. B. from capronate, trimethyl acetate, cyclopentyl propionate, / 3-phenyl propionate and the succinic acid ester.
<I> Example 2 </I> A suspension of 2 g of the 21-acetate of 3-ethylenedioxy-5,6-oxydo-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione in 100 ml of glacial acetic acid is slowly added with stirring treated with 3 g of anhydrous hydrogen fluoride, making sure that the temperature does not rise above 15 C. After acting for four hours at 15 ° C., the mixture is poured into ice water, extracted with methylene dichloride, washed with water, sodium bicarbonate solution and with water, dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness.
Twice recrystallization of the residue from acetone-hexane yields the 21-acetate of 6a-fluoro-cortisone.
If a mixture of dioxane and pyridine hydrofluoride is used instead of the mixture of glacial acetic acid and hydrogen fluoride, the 21-acetate of 6ss-fluoro-pregnane-5a, 17a, 21-triol-11,20-dione is obtained. This compound was by Treatment with hydrochloric acid converted into the 21-acetate of 6a-fluorocortisone.
In an analogous manner and starting from the 21-acetate of 3-ethylene-dioxy-5,6-oxydo-pregnane-llss, 17a, 21-triol-20-one, the 21-acetate of 6ss-fluoro-pregnane-5a, llss , 17a, 21-tetrol-20-one and converted into the 21-acetate of 6a-fluoro-hydrocortisone by treatment with hydrochloric acid.
<I> Example 3 </I> 2 g of the 21-acetate of 3-ethylene-dioxy-5,6-oxydo-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione are in 40 ml of freshly distilled chloroform in a containers resistant to hydrofluoric acid, e.g. B. in a polyethylene flask, dissolved and then cooled to 0C. While this temperature is maintained, a cold solution of 3 g of anhydrous hydrogen fluoride in pure chloroform is slowly added with stirring.
The mixture is stirred for four hours at 0 ° C. and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is then carefully added until the mixture shows a weak alkaline reaction.
The solution is then transferred to a separatory funnel, washed well with water and the chloroform is removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in glacial acetic acid and a stream of dry hydrogen chloride is passed through the solution while the temperature is kept below 15 ° C. After pouring into ice water, the reaction product is extracted with methylene dichloride and washed successively with water, a sodium bicarbonate solution and with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from acetone-hexane, giving the 21-acetate of 6a-fluoro-cortisone, which is identical to the compound obtained in the previous example.
If the 21-acetate of 3-ethylene-dioxy-5,6-oxydo-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione described in the previous examples is replaced by the 21-acetate of 3,20 - diethylene - dioxy - 5,6 - oxydo- pregnen-llss, 17a, 21-triols replaced, the 21-acetates of 6a-fluoro-hydrocortisone are obtained.
100 mg of the 6α-fluorocortisone acetate are dissolved in 20 ml of methanol, cooled to 0 ° C. and treated with 12 mg of sodium methoxide under a nitrogen atmosphere. After standing for 15 minutes at 0 ° C., the mixture is neutralized with acetic acid, the methanol is evaporated off to near dryness under reduced pressure, the residue is diluted with water and the precipitate formed is collected. When recrystallizing from acetone, the free 6a-fluorocortisone is obtained.
In the same way, the saponification of the corresponding 21-acetate leads to the free 6a-fluoro-hydrocortisone.
The compound is then converted into the 21-esters in a manner analogous to Example 1, which are derived from butyric acid, t-butyl acetic acid, cyclohexylbutyric acid, succinic acid, cyclopentylpropionic acid and phenylpropionic acid.
<I> Example 4 </I> A mixture of 5 g of 9a-fluorocortisone, 300 ml of benzene, 35 ml of ethylene glycol, which is previously distilled over potassium hydroxide, and 250 mg of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 12 hours and heated using an adapter for the continuous removal of the water formed during the reaction. Then 50 ml of a 2N solution of sodium carbonate and 200 ml of water are added.
The benzene layer is separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. 9a-fluoro-3,20-bis-ethylene - dioxy-A5 - pregnen-17a, 21-diol-II-one (the 3,20-bis-ethylene-ketal - of 9a-fluoro-cortisone) is obtained that is used for the next stage without further cleaning.
The product is dissolved in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran and slowly added to a stirred suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for 30 minutes and the excess hydride is decomposed by carefully adding a few drops of ethyl acetate. Then 15 ml of a saturated sodium sulfate solution and then anhydrous sodium sulfate are added.
The solution is filtered off and evaporated to dryness. Recrystallization from acetone-ether leads to the 3,20-bis-ethylene-ketal of 9a-fluoro-hydrocortisone.
A solution of this compound in 30 ml of pyridine is mixed with 5 ml of acetic anhydride and left to stand for 12 hours at room temperature. After pouring into water, the product is extracted with ethyl acetate, washed with water, dilute hydrochloric acid, sodium carbonate solution and water, getrock net over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue, recrystallized from acetone-hexane, gives the 21-acetate of 3,20-bis-ethylene-ketal of 9a-fluoro-hydrocortisone.
A solution of the above compound in a mixture of 800 ml of ether and 300 ml of chloroform is mixed with a chloroform solution of perbenzoic acid containing 1.1 mol of the peracid, and the mixture is allowed to stand at room temperature for 20 hours. By titrating the mixture, it is found that 0.9 mol of the peracid is consumed.
The solution is then washed three times with 500 ml each of a 5% sodium carbonate solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography, giving the 21-acetate of 9a-fluoro-3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a @ -oxydo-pregnane-llss, 17a, 21-triol.
A slow stream of hydrogen chloride is introduced into a solution of 5 g of the compound obtained above in 250 ml of glacial acetic acid for two hours while the temperature of the solution is kept below 15 ° C. After pouring into water, the product is extracted with methylene dichloride, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized twice from acetone-hexane, giving the 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone.
The saponification of this compound according to the procedure described in Example 3 leads to the free 21-hydroxy compound.
The corresponding 21-esters of this compound are prepared analogously to the method described in Example 1 with valeric anhydride, capric anhydride, phenylpropionic anhydride and succinic anhydride.
<I> Example 5 </I> A slow stream of dry hydrogen chloride is passed through a solution of 2 g of the 21-acetate of 3,20-bis-ethylene-dioxy-5,6-oxydo-pregnane-llss for two hours , 17a, 21-triol and 100 ml of glacial acetic acid passed, keeping the temperature of the mixture below 15 C. The resulting clear solution is poured into ice water and extracted with methylene dichloride. The extract is washed with water, sodium carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
Recrystallization of the residue from acetone-hexane leads to the 21-acetate of 6a-chloro-d4-pregnen-1 lss, 17a, 21-triol-3,20-dione.
100 mg of the above-mentioned acetate are dissolved in 20 ml of methanol, cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere and mixed with 12.5 mg (about 1 molar equivalent) of sodium methoxide. After 15 minutes of standing at 0 C, the solution is neutralized with acetic acid, evaporated to dryness in vacuo and mixed with water. The precipitate is collected and recrystallized from acetone, giving the free 6a-chloro-d-1-pregnen-llss, 17a, 21-triol-3,20-dione.
In an analogous manner, the 21-acetate of 3,20-bis-ethylene-dioxy-5,6-oxydo-pregnane-l ia, 17a, 21-triol is converted into 6a-chloro-d-1-pregnen-lla, 17a, 21-triol-3,20-dione.
<I> Example 6 </I> If in example 5 9a-fluoro-cortisone is replaced by its 21-acetate, the reaction with ethylene glycol leads to the 3-monoethylene ketal, which is epoxidized into the 21-acetate of 9a -Fluoro-3-ethylene-dioxy- 5a, 6a-epoxydo-pregnen-17a, 21-diol-11,20-dione is carried over.
If this compound is reacted with dry hydrogen chloride, 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluoro-cortisone is obtained, which is identical to the compound obtained by the process of Example 4.
If the 21-acetate of 9a-fluoro-3-ethylene-dioxy-5a, 6a-epoxydo-pregnen-17a, 21-diol-11,20-dione under anhydrous conditions with a solution of anhydrous pyridine hydrochloride in absolute ethanol boils, the 21-acetate of 6ss-chloropregnane-5a, 17a, 21-triol-11,20-dione is obtained.
Treatment of this compound with hydrochloric acid leads to the 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluorocortisone.
In an analogous manner and starting from the 21-acetate of 9a-fluoro-3-ethylene-dioxy-5a, 6a-epoxydo-pregnan-11 ss, 17a, 21-triol-20-ons, the corresponding 5a-hydroxy-6ss-chlorine becomes Compound obtained, which is converted into the 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone by treatment with hydrochloric acid.
In the same way, the 5a, 6a-epoxides listed under I can be converted into the 6a-chloro-d4-3-ketones listed under 1I.
EMI0005.0009
1 <SEP> 1I
<tb> 21-ester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-2a-methyl-5a, 6a- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a-chloro-2a-methyl-cortisone
<tb> oxydo-pregnan-17a, 21-diol-11,20-dione
<tb> 21-ester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-2a-methyl-5a, 6a- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a-chloro-2a-methyl-hydrocortisone
<tb> oxydo-pregnan-11ss, 17a, 21-triol-20-ons 21-ester <SEP> des <SEP> 3-ethylene-dioxy-2a-methyl-9a-fluoro- <SEP> 21-ester <SEP > des <SEP> 6a-chloro-2a-methyl-9a-fluoro 5a, 6a-oxydo-pregnan-11ss, 17a,
21-triol-20-ons <SEP> hydrocortisone
<tb> 21-ester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a-chloro-aldosterone
<tb> aldosterons The starting materials can be prepared according to the processes described above.
<I> Example 7 </I> If the starting material 9a - fluorocortisone is replaced by another 9a-halogen (chlorine or bromine) derivative of cortisone and the methods of the preceding examples are used, the corresponding 6a - Chlorine - 9a - halogen derivatives obtained. The 21-acetates of the 6a-chloro-9a-bromine and 6a, 9a-dichloro derivatives of cortisone or hydrocortisone can be produced in this way.
Starting from the corresponding 17a, 21-di-acetates, the corresponding 17a, 21-diacetates of the 6a-chloro-44-3-ketones are obtained.
<I> Example 8 </I> 5 g of the 21-acetate of 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan-17a, 21-diol-20-one are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and a slow stream drier Hydrogen chloride was bubbled into the solution for two hours, the temperature of the mixture being kept below 13 ° C. It is then poured into ice water and the reaction product is extracted with methylene dichloride, washed with a 50% sodium carbonate solution and with water until the reaction is neutral, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
Recrystallization of the residue from acetone-hexane leads to the 21-acetate of 6a-chloro--1-4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione with a melting point of 185 to 186 ° C. [a] D -i - 99.5 (chloroform), 238 mtc (log E 4, 17).
If in the previous example the 21-acetate of 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan- 17a, 21-diol-20-one is replaced by the 21-acetate of 3-propylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan-17a, 21-diol-20-one, the 21-acetate of 6a-chloro-44-pregnen-17cc, 21-diol-3,20-dione is obtained, which is identical to that according to the process described above obtained end product.
A suspension of 1 g of 21-acetate des 6a -chlorine-44-pregnen-17a; 21-diol-3,20-dione in 10 ml of absolute methanol is cooled to 0 ° C. and mixed under nitrogen with a cooled solution of sodium methoxide, which is made by dissolving about 60 mg of sodium in 5 ml of absolute methanol. The mixture is stirred under nitrogen for one hour and then poured into a cooled, saturated aqueous solution of sodium chloride containing 0.3 ml of glacial acetic acid.
The precipitate is collected, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane, the 6a-chloro-d4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione being kept.
<I> Example 9 </I> 3 g 3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan- 1-1ss, 17a, 21-triol are suspended in 200 ml acetone; 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for 11/2 hours at room temperature;
then it is poured into a saturated aqueous sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, the extract is washed with water and 50% sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and the extract is concentrated to 30 ml.
The 6ss-chloro-pregnane-5a, 11ss, 17a, 21-tetrol-3,20-dione is precipitated by cooling and is recrystallized from a mixture of acetone and hexane. 1 g of this compound is dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and a slow stream of dry hydrogen chloride is passed into the solution for two hours while the temperature is maintained below 20 ° C. The mixture is poured into ice water, the precipitate collects, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane.
In this way the 21-acetate of 6a-chlorohydrocortisone is obtained. <I> Example 10 </I> A mixture of 3 g of the 21-acetate of 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnane-17a;
21-diol-11,20-dione, 300 ml of acetone and 10 ml of concentrated hydrochloric acid is stirred at room temperature for 11 / hours, poured into saturated sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, the extract is washed with water and 5% sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated to 30 ml.
After cooling, bubble 21-acetate des 6ss -chloro-pregnan-5a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione with a melting point of 221 to 2220C precipitates; HD + 29o (chloroform) no selective absorption in the ultraviolet; the Beilstein test is positive.
Analogously to the manner described in Example 9, the compound is converted into the 21-acetate of 6a-chlorocortisone.
<I> Example 11 </I> A mixture of 5 g of the caproate of 17a-hydroxy-progesterone, 100 ml of anhydrous benzene, 40 ml of ethylene glycol and 600 mg of p-toluenesulfonic acid is made for 8 hours using an adapter for continuous removal of the water formed during the reaction was heated to reflux.
A saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added to the cooled mixture, then the organic layer is separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The recrystallization of the residue from acetone-hexane leads to the caproate of 3-ethylene dioxy-45-pregnen-17a-ol-20-one.
A cooled solution of 5 g of the above ketal in 100 ml of chloroform is mixed with an ethereal solution of permonophthalic acid containing 1.2 molar equivalents of the reagent; the mixture is left in the dark at 0-5 ° C for 16 hours. It is then diluted with water, whereupon the organic layer is separated off, washed with water until neutral, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The chromatographic purification of the residue gives the caproate of 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan-17a-o1-20-one.
The treatment of 3 g of the above epoxy-ketal in glacial acetic acid with dry hydrogen chloride, as described for this reaction in Example 1, leads to the caproate of 6a-chloro-17a-hydroxy-progesterone.
If 17a-acetoxy-progesterone is used as the starting material instead of the caproate of 17a-hydroxy-progesterone, 6a-chloro-17a-acetoxy-progesterone with a melting point of 178 to 181 ° C. (decomp.) Is obtained. Starting from 21-acetate of deoxycorticosterone one arrives at 21-acetate of 6a-chloro-deoxycorticosterone with a melting point of 163 to 165 C (decomp.)
. The progesterone produces the 6a-chloro-progesterone with a melting point of 130 to 131 ° C. (decomposition).
If the ethylene glycol is replaced by propylene glycol in the process according to the preceding examples, the intermediate product obtained is the caproate of 3-propylene-dioxy-J5-pregnen-17aol-20-one, which is then converted to the caproate with permonophthalic acid 3-propylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan- 17a-ol-20-ons is oxidized. The reaction of the latter compound with dry hydrogen chloride leads to the same end product as is obtained in the previous example.
<I> Example 12 </I> A mixture of 3 g of 3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnane-113,17a, 21-triol, 100 ml of ethanol and 3 g of pyridine hydrochloride is heated to reflux under anhydrous conditions for three hours, then evaporated to almost dryness under reduced pressure, diluted with a saturated aqueous sodium chloride solution, the precipitate filtered off, the solid portion washed with water,
dried in vacuo and recrystallized from acetone-hexane; 6/3-chloro-pregnane-5a, llss, 17a, 21-tetrol-3,20-dione with a melting point of 173 ° C. was obtained.
2 g of the aforementioned compound are dissolved in 20 ml of pyridine, 2 ml of acetic anhydride are added and the mixture is left to stand overnight at room temperature. It is then diluted with water, cooled, the precipitate filtered off, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane; the 21-acetate of 6ss-chloropregnane - 5a, 1 lss, 17a, 21 - tetrol - 3.20 - dione with a melting point of 190 to 191 ° C. is obtained.
15 drops of concentrated hydrochloric acid are added to a mixture of 1.5 g of the aforementioned compound and 30 ml of acetic acid; The mixture is left to stand for 6 hours at room temperature, then it is poured into a saturated aqueous sodium chloride solution, cooled and the crude 21-acetate of 6a-chlorohydrocortisone is collected by filtration. Chromatography over aluminum oxide gives the pure compound receive.
<I> Example 13 </I> 5 g of 16a, 21-diacetate of 9a-fluoro-3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnane-11,13,16a, 16a, 21-tetrols are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and a slow stream of hydrogen chloride is passed through the solution for two hours, the temperature being maintained below 15 C. The mixture is poured into ice water, extracted with methylene chloride, the extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The 16,21-diacetate of 6a-chloro-9a-fluoro-d-1-pregnen-llss, 16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dione is obtained by recrystallization from acetone-hexane. A solution of 35 ml of potassium hydroxide in 2 ml of methanol is added to a solution of 100 mg of this compound in 10 ml of methanol at 0 C under a nitrogen atmosphere, and the mixture is then left to stand at room temperature for one hour. Since after the pH of the solution is adjusted to 7 and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether, whereby the free 16,21-dihydroxy compound is obtained.
4.5 ml of trimethyl acetic anhydride are added to a solution of 100 mg of the free alcohol in 10 ml of pyridine and the mixture is left to stand at room temperature overnight. The mixture is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from a mixture of petroleum ether and ethyl acetate, whereby the corresponding 16,21-di-trimethyl acetate is obtained.
The 16,21-diesters which are derived from caproic acid, cyclopentylpropionic acid and β-phenylpropionic acid are prepared in an analogous manner.
The starting material can be prepared as follows: To a solution of 5 g of 16,21-diacetate des 9a-fluoro-d4-pregnen-1 lss, 16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dione in 150 ml of acetic acid A solution of 600 mg of chromium trioxide in 25 ml of aqueous acetic acid was added with slow stirring, the temperature being kept below 20 ° C.
The mixture is left to stand for two hours at room temperature, then poured into ice water and the filtrate is collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane; the 16,21-diacetate of 9a-fluoro-d4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione is obtained.
A suspension of 5 g of this diacetate in 100 ml of anhydrous methanol is stirred under nitrogen for 30 minutes with a solution of sodium methoxide, which is prepared from 330 mg of sodium and 50 ml of methanol. The mixture is neutralized by adding acetic acid, the main amount of methanol is distilled off in vacuo, ice water is added and the precipitate is collected by filtration. The precipitate is washed with water, dried and crystallized from methanol-ether to give the 9a-fluoro-d4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione.
A mixture of 5 g of the above-mentioned compound with 300 ml of dry benzene, 35 ml of ethylene glycol and 250 mg of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 12 hours using a water separator. 50 ml of an aqueous 2N sodium carbonate solution and 200 ml of water are added, the organic layer is separated off, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
In this way, the crude 9a-fluoro-3,20-bis-ethylene-dioxy-d5-pregnen-16a, 17a, 21-triol-11-one is obtained. The product is purified by recrystallization from acetone containing a few drops of pyridine.
A suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added to a solution of 5 g of the aforementioned compound in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The addition is carried out slowly with stirring. The mixture is refluxed for half an hour, the excess of the hydride is decomposed with ethyl acetate; Finally, 15 ml of a saturated aqueous sodium sulfate solution and then solid sodium sulfate are added.
The solution is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. Recrystallization of the residue from acetone-ether gives 9a-fluoro-3,20-bis-ethylene-dioxy-d5-pregnen-llss, 16a, 17a, 21-tetrol. A solution of 4 g of the abovementioned compound in 30 ml of pyridine is treated with 6 ml of acetic anhydride for 12 hours at room temperature, then poured into water and the reaction product extracted with ethyl acetate.
The extract is washed with water, dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Recrystallization of the residue from ether-hexane gives the 16a, 21-di-acetate of 9a-fluoro-3.20-bis-ethylene-dioxy-d5-pregnen-llss, 16a, 17a, 21-tetrols.
An essential monoperphthalic acid solution containing 1.1 molar equivalents of acid is added to a solution of 4 g of the aforementioned compound in 800 ml of chloroform. The mixture is left to stand for 20 hours at room temperature, washed three times with 54% strength sodium carbonate solution and with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent evaporated.
The 16,21-diacetate of 9a-fluoro-3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnane-11ss, 16a, 17a, 21-tetrols is obtained by chromatography over aluminum oxide washed with ethyl acetate.
<I> Example 14 </I> A solution of 5 g of 16,21-diacetate of 9a-fluoro-3-ethylene-dioxy-<I> 5 </I> a, 6a-oxydo-pregnan-16a, 17a, 21-triol-11,20-dione in 250 ml of acetic acid is treated with a slow stream of dry hydrogen chloride for two hours at room temperature below 18 ° C.
The mixture is poured into ice water, the reaction product is extracted with methylene chloride, the extract is washed successively with an aqueous 5% sodium carbonate solution and with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. Recrystallization of the residue from acetone-hexane gives the 16,21-diacetate of 6a-chloro-9a-fluoro-, 94-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione.
The starting material can be prepared as follows: A solution of 5 g of the 16,21-diacetate of 9a-fluoro-d4-pregnen-11ss, 16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dione in 150 ml of acetic acid is added Solution of 600 mg of chromium trioxide in 25 ml of 8 o / aiger acetic acid added, stirred slowly and the temperature was kept below 20 C. The mixture is left to stand for two hours at room temperature, then poured into ice water, whereupon the precipitate is collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane.
The 16,21-diacetate of 9a-fluoro-d4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione is obtained.
A mixture of 5 g of the aforementioned compound with 300 ml of dry benzene, 35 ml of ethylene glycol and 250 mg of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 12 hours using a water separator. 50 ml of an aqueous 2N sodium carbonate solution and 200 ml of water are then added, the organic layer is separated off, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated to dryness in vacuo.
In this way, the crude 16,21-diacetate of 9a-fluoro-3-ethylene-dioxy-tJ5-pregnen-16a, 17a, 21-triol-11,20-dione is obtained, which by recrystallization from acetone, which gives a few drops Contains pyridine, is purified.
An essential monoperphthalic acid solution with 1.1 equivalent of acid is added to a solution of 4 g of the aforementioned compound in 800 ml of chloroform. The mixture is left to stand for 20 hours at room temperature, washed three times with 5% sodium carbonate solution and with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated off.
The residue is chromatographed over aluminum oxide washed with ethyl acetate, which leads to the 16,21-diacetate of 9a-fluoro-3-ethylene-dioxy-5cc, 6a-oxydo-pregnan-16a, 17a, 21-triol-11 , 20-dions.
<I> Example 15 </I> In a suspension of 2 g of the 21-acetate of 3 - ethylene - dioxy - 5,6 - oxydo-pregnane-17a, 21-diol-11,20-dione in 100 ml of glacial acetic acid a stream of dry hydrogen fluoride is passed for two hours while the temperature of the mixture is kept below 15 ° C. The resulting solution is poured into ice water, the product is extracted with methylene dichloride, washed with water, sodium carbonate solution and water, dried and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from acetone-hexane and gives the 6a-fluoro-J-1-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione.
In an analogous manner, the starting materials listed under I are converted into the 6a-fluoro-J 1-3-ketones specified under 1I.
EMI0008.0039
I <SEP> 1I
<tb> 3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnane <SEP> 6a-fluoro-progesterone
<tb> 17-ester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo- <SEP> 17-ester <SEP> of <SEP> 6a-fluoro-17a-hydroxy-progesterone
<tb> pregnan-17a-ol-20-ons
<tb> 21-ester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a-fluoro-deoxycorticosterone
<tb> pregnan <SEP> 2l-ol-20-ons <SEP> or <SEP> 21-ester <SEP> des
<tb> 2,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan 21-ols
<tb> 21-ester <SEP> of <SEP> 2-ethylene-dioxy-5a,
6a-oxydo-aldo- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a-fluoro-aldosterone-lactone
<tb> steron-lactons
<tb> 17,21-diester <SEP> des <SEP> 2 <SEP> ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo- <SEP> 17,21-diester <SEP> des <SEP> 6a-fluoro-JI- pregnan-17a, 21 pregnan-17a, 21-diol-20-ons <SEP> diol-3,20-dione
<tb> 17,21-diester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo- <SEP> 17,21-diester <SEP> of <SEP> 6a-fluoro-cortisone
<tb> pregnan-17a, 21-diol-11,20-dione
<tb> 17,21-diester <SEP> of <SEP> 9a-chloro-3-ethylene-dioxy- <SEP> 17,21-diester <SEP> of <SEP> 6a-fluoro-9a-chlorocortisone
<tb> 5a, 6a-oxydo-pregnan-17a, 21-diol-11,20-dione
<tb> 17,21-diester <SEP> des <SEP> 9a-fluoro-3-ethylene-dioxy- <SEP> 17,21-diester <SEP> des <SEP> 6a, 9a-difluorocortisone
<tb> 5a, 6a-oxydo-pregnan-17a, 21-diol-11,20-dione
<tb> 21-ester <SEP> des <SEP> 3 <SEP> ethylene-dioxy-5a,
6a-oxydo- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a-fluoro-corticosterone
<tb> pregnan-11ss, 21-diol-20-ons
<tb> 21-ester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-9a- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a, 9a-difluoro-hydrocortisone
<tb> fluor-pregnan-11 <SEP> ss, 17a, 21-triol-20-ons
<tb> 21 <SEP> ester <SEP> of <SEP> 3 <SEP> ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-9a- <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a, 9a-Difluor- cortisons
<tb> fluoro-pregnan-17a, 21-diol-11,20-dione
<tb> 21-ester <SEP> of <SEP> 3-ethylene-dioxy-2a-methyl-5a, 6a <SEP> - <SEP> 21-ester <SEP> of <SEP> 6a, 9a-difluoro-2 -methyl-hydrocortisone
<tb> oxydo-9a-fluoro-pregnan-1 <SEP> 1ss, 17a, 21-triol-20-ons The 3-ethyl, n-dioxy-5a, 6a-oxydo compounds can be prepared as described in Example 4 .
<I> Example 16 </I> 1 g of 3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan- 17a, 21-diol-11-one is dissolved in 50 ml of anhydrous ethanol, the solution with 1 g of anhydrous collidine hydrochloride and the mixture boiled for three hours under anhydrous conditions. The solution is then concentrated to 20 ml under reduced pressure and a precipitate is precipitated out by adding water; it is filtered, washed and dried to give 6/3-chloro-3,20-bis-ethylene-dioxy-pregnane-5cc, 17a, 21-triol-11-one.
Recrystallization from ethyl acetate leads to the pure product with a melting point of 155 ° C. (decomp.). Treatment with hydrogen chloride, as described in Example 11, leads to 6a-chlorocortisone.
<I> Example 17 </I> 3 g of 3,20-bis-ethylene-dioxy-5a, 6a-oxydo-pregnan- lla, 17a, 21-triol-21-acetate and 3 g of anhydrous pyridine hydrochloride dissolved in 100 ml of absolute ethanol. The solution is boiled for three hours under anhydrous conditions, then concentrated in vacuo, cooled and a precipitate is precipitated out by adding a salt solution. It consists of 6ss-chloro-20-ethylene-dioxy-5a, lla, 17a, 21-tetrol-3-one-21-acetate; this substance is filtered off, washed with water and dried.
Treatment with hydrogen chloride according to Example 11 results in the 21-acetate of 6a-chloro-11-epi-hydrocortisone.