Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Azepin- derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigen-
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worin R einen niedermolekularen Alkylrest, Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe,
deren Alkyl- reste auch unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom, eine niedermolekulare Alkyliminogruppe oder Alkanoyloxy-alkyliminogruppe verbunden sein können, und n 1, 2 oder 3 bedeuten, welche Ver bindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaf-
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mittels Alkalimetall-Erdmetallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können aus 5-(a-Halogenalkanoyl-iminodibenzylen durch Ring- schatten, nämlich 2-tert. Aminoalkyl-1,2,6,7-tetra- hydro-indolo[1,7a, 7-a,b]benzo[f]azepine der Formel ten, insbesondere antiallergische und spasmolytische Wirksamkeit bei sehr geringer sedativer Neben wirkung,
besitzen und sich für die perorale und parenterale Behandlung gewisser Formen von Geistes- krankheiten sowie von Allergien eignen.
Man stellt die neuen Azepinderivate der Formel I her, indem man Verbindungen der Formel schluss mittels Aluminiumchlorid oder gegebenenfalls aus SbC13, Zncl2 oder BF3 bei Temperaturen zwi schen 120-200 und Kondensation der erhaltenen 1-Oxo-2-alkyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo[1,7a, 7-a,
b]- benzo[fjazepine mit Formaldehyd und geeigneten se kundären Basen oder mit tertiären Aminoalkylhalo- geniden in Gegenwart basischer Kondensationsmittel hergestellt werden.
Als Reduktionsmittel eignet sich hierbei, wie schon gesagt, insbesondere Lithiumaluminium- hydrid in Diäthyläther oder einem andern üblichen ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bern steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, bilden die erfindungs gemäss erhaltenen tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
In. den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer siedenden Lösung von 4,3 Teilen Li- thiumaluminiumhydrid in 300 Volumteilen Äther tropft man die ätherische Lösung von 18 Teilen 1-Oxo-2-äthyl-2-dimethylaminomethyl-1,2,6,7-tetra- hydro-indolo[1,7a, 7-a,b]benzo[f]azepin vom Smp. 228-230 in 100 Teilen Äther und kocht anschlie ssend noch 22 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt,
vorsichtig mit Wasser versetzt und die ätherische Schicht ab gehoben. Der ätherischen Phase werden die basischen Anteile durch 3maliges Ausschütteln mit verdünn ter Essigsäure entzogen. Die vereinigten sauren Aus züge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert. Durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure zum Ätherextrakt fällt man das schwerlösliche Hydrochlorid des 2-Äthyl-2-dimethylaminomethyl-1,2,6,7-tetra- hydro-indolo[1,7a, 7-a,b]benzo[f]azepin vom Smp. 207-208 aus.
In analoger Weise erhält man 2-Methyl 2-diäthylaminomethyl-1,2,6,7-tetra- hydro-indolo[1,7a, 7-a,b]benzo[f]azepin- hydrochlorid vom Smp. 197-200 , und das 2-Äthyl-2-pyrroIidinomethyl-1,2,6,7-tetrahydro- indolo[1,7a, 7-a,b]benzo[f]azepin-hydro- chlorid vom Smp. 197-198 .
<I>Beispiel 2</I> Zu 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 200 Vo- lumteilen abs. Äther werden bei Siedetemperatur 9 Teile 1-Oxo-2-äthyl-2-dimethylaminoäthyl-1,2,6,7- tetrahydro-indolo[1,7a, 7-a,b]benzo[f]azepin zuge- tropft. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 22 Stun den zum Sieden unter Rückfluss. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man das Hydrochlorid des 2-Äthyl-2-dimethylaminoäthyl-1,2,6,7-tetra- hydro-indolo[1,7a,
7-a,b]benzo[f]azepins, Smp. 206-208 (aus Aceton).
Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic azepine derivatives with valuable pharmacological properties
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where R is a low molecular weight alkyl radical, Am is a low molecular weight dialkylamino group,
the alkyl radicals of which can also be linked directly or via an oxygen atom, a low molecular weight alkylimino group or alkanoyloxy-alkylimino group, and n means 1, 2 or 3, which compounds have valuable pharmacological properties
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by means of alkali metal earth metal hydrides, especially lithium aluminum hydride, reduced.
The starting materials of the formula II can be obtained from 5- (a-haloalkanoyl-iminodibenzylene by ring shadows, namely 2-tert. Aminoalkyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo [1,7a, 7-a, b ] benzo [f] azepines of the formula ten, in particular antiallergic and spasmolytic effectiveness with very low sedative side effects,
and are suitable for the oral and parenteral treatment of certain forms of mental illnesses and allergies.
The new azepine derivatives of the formula I are prepared by connecting compounds of the formula by means of aluminum chloride or optionally from SbC13, ZnCl2 or BF3 at temperatures between 120-200 and condensation of the 1-oxo-2-alkyl-1,2,6 obtained , 7-tetrahydro-indolo [1,7a, 7-a,
b] - benzo [fjazepine with formaldehyde and suitable secondary bases or with tertiary aminoalkyl halides in the presence of basic condensing agents.
As already mentioned, a particularly suitable reducing agent is lithium aluminum hydride in diethyl ether or another conventional ethereal solvent, such as. B. tetrahydrofuran.
With inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid, the tertiary bases obtained according to the invention form salts are partly water-soluble.
In. in the following examples, parts are parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> The ethereal solution of 18 parts 1-oxo-2-ethyl-2-dimethylaminomethyl-1,2,6 is added dropwise to a boiling solution of 4.3 parts of lithium aluminum hydride in 300 parts by volume of ether , 7-tetrahydro-indolo [1,7a, 7-a, b] benzo [f] azepine of melting point 228-230 in 100 parts of ether and then refluxed for a further 22 hours. The reaction mixture is then cooled,
Carefully mixed with water and lifted off the essential layer. The basic components are removed from the ethereal phase by shaking three times with dilute acetic acid. The combined acidic extracts are made alkaline and extracted with ether. By adding alcoholic hydrochloric acid to the ether extract, the sparingly soluble hydrochloride of 2-ethyl-2-dimethylaminomethyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo [1,7a, 7-a, b] benzo [f] azepine is precipitated from m.p. 207-208.
In an analogous manner, 2-methyl-2-diethylaminomethyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo [1,7a, 7-a, b] benzo [f] azepine hydrochloride of melting point 197-200 is obtained, and 2-ethyl-2-pyrrolidinomethyl-1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7a, 7-a, b] benzo [f] azepine hydrochloride of m.p. 197-198.
<I> Example 2 </I> To 2 parts of lithium aluminum hydride in 200 parts by volume of abs. 9 parts of 1-oxo-2-ethyl-2-dimethylaminoethyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo [1,7a, 7-a, b] benzo [f] azepine are added dropwise to ether at boiling point. The reaction mixture is heated to reflux for 22 hours. After working up as in Example 1, the hydrochloride of 2-ethyl-2-dimethylaminoethyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo [1,7a,
7-a, b] benzo [f] azepins, m.p. 206-208 (from acetone).