Verfahren zur Herstellung einer Doppelverbindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der bekannten Doppelverbindung aus acetylsalicylsaurem Calcium und Harnstoff.
Es ist bekannt, dass durch Zusatz von Harnstoff zu einer wässrigen Lösung von acetylsalicylsaurem Calcium und vorsichtiges Eindampfen eine Doppelverbindung erhalten wird, welche kein Kristallwasser, sondern acetylsalicylsaures Calcium und Harnstoff im Verhältnis 1:1 enthält (siehe deutsche Patentschrift Nr. 704819 und schweiz. Patentschrift Nr. 265053).
Die so gewonnene Verbindung besitzt bei guter Haltbarkeit die wertvollen therapeutischen Eigenschaften des acetylsalicylsauren Calciums. Nach den Angaben in den zitierten Patentschriften wird eine Suspension von Acetylsalicylsäure in Wasser mit Calciumcarbonat in eine Lösung umgewandelt, zu der klaren Lösung dann Harnstoff zugesetzt und im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft. Als Alter nativemöglichkeit wird nur stark eingedickt, mit Alkohol ausgefällt und abfiltriert.
Es ist nun ein neues, technisch leicht durchführbares und wirtschaftliches Verfahren zur Her stellung der r bekannten Doppelverbindung aus ace- tylsalicylsaurem Calcium und Harnstoff gefunden worden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man acetylsalicylsaures Calcium in Lösung in einem Lösungsmittel, das mindestens zum überwiegenden Teil aus einer Verbindung mit je einer oder mehreren Alkohol- und Athergruppen besteht, mit Harnstoff umsetzt und die entstandene Doppelverbindung, die in dem Lösungsmittel schwer löslich ist, isoliert.
Es ist vorteilhaft, ein solches Lösungsmittel zu verwenden, das je eine Alkohol-und eine Sither- gruppe enthält, wie z. B. Glykolmonomethyläther. In Glykolmonomethyläther ist das acetyisalicylsaure Calcium sehr leicht löslich, während die Doppelverbindung mit Harnstoff schwer löslich ist, so dass sie nach ihrer Bildung ausfällt und leicht durch einfache Filtration abgetrennt werden kann.
Es ist zweckmässig, die erfindungsgemässe Umsetzung ohne Wärmezufuhr vorzunehmen. Um die Ausscheidung der gebildeten Doppelverbindung aus der Lösung zu beschleunigen, ist es zweckmässig, einen anderen Äther zuzugeben. Isopropyläther ist dazu besonders geeignet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete acetylsaii- cylsaure Calcium kann auch erst vor der Umsetzung im erfindungsgemäss verwendeten Lösungsmittel hergestellt werden. Die Herstellung der einen Ausgangsverbindung und der Doppelverbindung kann dann in einem Arbeitsgang stattfinden.
Beispiel 1
100 g acetylsalicylsaures Calcium werden in 200 cm3 Glykolmonomethyläther unter Rühren klar gelöst. Nun werden 16 g Harnstoff, in etwas Glykolmonomethyläther gelöst, auf einmal hinzugefügt. Das Rühren wird fortgesetzt. Nach kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung der Doppelverbindung, welche nach etwa 2 Stunden beendet ist. Sie wird abgenutscht, mit etwas Äthylalkohol gewaschen und ! bei 40o C getrock- net. Weisses, in Wasser sehr leicht lösliches Pulper; Schmelzpunkt 199-202 C unter Zersetzung. Ausbeute 97 g.
Der verwendete Glykoimonomethyläther kann noch zu weiteren Umsetzungen verwendet werden.
Schliesslich wird er durch Destillation wiedergewonnen.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 100 g acetylsaliicylsaurem Calcium in 200 cm3 Glykolmonomethyläther werden unter Rühren 16 g Harnstoff in fester Form direkt zugesetzt. Wenn die erste Ausscheidung beginnt, wer den 70 cm3 Isopropyläther zugesetzt. Dadurch wird die Doppelverbindung praktisch sofort ausgefällt und kann abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet werden. Ausbeute 99 g.
Das Lösungsmittelgemisch wird durch Destillation getrennt und so die Lösungsmittel zurückgewonnen.
Ähnlich kann auch mit Glykolmonoäthyläther gearbeitet werden.
Beispiel 3
Einerseits werden 180 g Acetylsalicylsäure in 500 cm3 Glykolmonomethyläther und anderseits 130 g Calciumnitrat (mit 4 Mol Kristallwasser) in 260 cm warmem Äthylalkohol gelöst und dann zusammengeschüttet. Es entsteht eine klare Lösung.
Diese wird mit 30 g Harnstoff versetzt und auf 15" C abgekühlt. Nun wird eine Lösung von 17 g Ammoniak in 50 cm3 Glykolmonomethyläther allmählich unter Rühren zulaufen gelassen. Wenn alles zugegeben ist, wird die Lösung mit einer Spur der Doppelverbindung geimpft und weiter gerührt. Nach ungefähr 2 Stunden ist die Ausscheidung der Doppelverbindung beendet. Sie wird abfiltriert, mit Athyl- alkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 156 g.
Schmelzpunkt bei 200-202 C unter Zersetzung.
Process for producing a double compound
The present invention relates to a new process for the preparation of the known double compound from acetylsalicylic acid calcium and urea.
It is known that by adding urea to an aqueous solution of acetylsalicylic acid calcium and careful evaporation a double compound is obtained which does not contain water of crystallization, but acetylsalicylic acid calcium and urea in a ratio of 1: 1 (see German patent specification No. 704819 and Swiss patent specification No. 265053).
The compound obtained in this way has the valuable therapeutic properties of acetylsalicylic acid calcium and has a good shelf life. According to the information in the cited patents, a suspension of acetylsalicylic acid in water is converted into a solution with calcium carbonate, urea is then added to the clear solution and evaporated to dryness in vacuo at room temperature. As an alternative, it is only strongly thickened, precipitated with alcohol and filtered off.
It has now been found a new, technically easy to carry out and economical process for the manufacture of the known double compound from acetylsalicylic acid calcium and urea, which is characterized in that acetylsalicylic acid calcium in solution in a solvent, which is at least predominantly from a compound with one or more alcohol and ether groups, is reacted with urea and the resulting double compound, which is sparingly soluble in the solvent, is isolated.
It is advantageous to use such a solvent that contains one alcohol and one Sither group, such as B. glycol monomethyl ether. The acetyisalicylic acid calcium is very easily soluble in glycol monomethyl ether, while the double compound with urea is sparingly soluble, so that it precipitates after its formation and can easily be separated off by simple filtration.
It is advantageous to carry out the reaction according to the invention without supplying heat. In order to accelerate the excretion of the double compound formed from the solution, it is advisable to add another ether. Isopropyl ether is particularly suitable for this.
The calcium acetylsacylic acid used as the starting material can also be prepared in the solvent used according to the invention before the reaction. The production of the one starting compound and the double compound can then take place in one operation.
example 1
100 g of acetylsalicylic acid calcium are dissolved in 200 cm3 of glycol monomethyl ether while stirring to give a clear solution. 16 g of urea, dissolved in a little glycol monomethyl ether, are now added all at once. Stirring continues. After a short time, the excretion of the double compound begins and ends after about 2 hours. It is sucked off, washed with a little ethyl alcohol and! dried at 40oC. White pulper, very easily soluble in water; Melting point 199-202 C with decomposition. Yield 97g.
The glycoimonomethyl ether used can also be used for further reactions.
Finally it is recovered by distillation.
Example 2
To a solution of 100 g of calcium acetylsaliicylic acid in 200 cm3 of glycol monomethyl ether, 16 g of urea in solid form are added directly with stirring. When the first excretion begins, the 70 cm3 of isopropyl ether are added. As a result, the double compound is precipitated practically immediately and can be filtered off, washed with alcohol and dried. Yield 99 g.
The solvent mixture is separated by distillation and the solvents are recovered in this way.
Glycol monoethyl ether can also be used in a similar manner.
Example 3
On the one hand, 180 g of acetylsalicylic acid are dissolved in 500 cm3 of glycol monomethyl ether and, on the other hand, 130 g of calcium nitrate (with 4 mol of water of crystallization) in 260 cm of warm ethyl alcohol and then poured together. A clear solution is created.
This is mixed with 30 g of urea and cooled to 15 ° C. A solution of 17 g of ammonia in 50 cm3 of glycol monomethyl ether is now gradually added with stirring. When everything has been added, the solution is inoculated with a trace of the double compound and stirred further. After about 2 hours the precipitation of the double compound is complete, it is filtered off, washed with ethyl alcohol and dried, yield 156 g.
Melting point at 200-202 C with decomposition.