Verfahren zur Herstellung substituierter Amine Es ist bekannt, dass Verbindungen der Formel:
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wobei R1 und R2 Alkylengruppen mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen bezeichnen und wobei eines der Wasser stoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann und weiter Y1 und Y2 Wasserstoff oder eine oder zwei Hydroxylgruppen bezeichnen können, wert volle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Viele Verbindungen dieser Art beeinflussen insbesondere den Blutkreislauf.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen, welche sich von denjenigen der vorstehend angege benen Formel dadurch unterscheiden, dass eine der Gruppen R1 oder R2 nicht unmittelbar, sondern über ein Sauerstoffatom an die betreffende Phenylgruppe gebunden ist, wertvolle pharmakologische Wirkung zeigen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Ver fahren zur Herstellung substituierter Amine der For mel:
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worin Y3 und Y4 Wasserstoffatome oder freie, ver- ätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, R3 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R4 eine unsubstituierte oder durch eine Oxygruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man ein Phenoxyalkanon der Formel:
EMI0001.0032
in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer Ver bindung der Formel:
EMI0001.0034
hydriert, wobei R3 eine dem Rest R3 entsprechende Oxoalkylgruppe und R4 eine unsubstituierte oder durch eine Oxy- oder Oxogruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Es hat sich gezeigt, dass insbesondere diejenigen Stoffe obiger Formel von Bedeutung sind, in welchen Y3 ein Wasserstoffatom, R3 eine Äthylen (-CH2 CH2 ) oder eine Isopropylen-Gruppe
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R4 eine hydroxylierte Alkylengruppe, in der die Hydroxylgruppe an das neben dem Phenylkern lie gende Kohlenstoffatom gebunden ist (z. B.
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und Y4 eine zu R4 in Parastellung stehende Hydroxyl- gruppe, die gegebenenfalls veräthert oder verestert ist, bedeuten. Hierbei besteht die Äthergruppe vor zugsweise aus einer Methoxy- oder Äthoxygruppe und die Estergruppe aus einem Acetylrest. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel:
EMI0002.0001
genannt werden.
Diese Verbindung zeichnet sich durch eine gute gefässaufweitende Wirkung aus und hat überraschenderweise nur eine geringe blutdruck erniedrigende Wirkung. Eine vorzügliche Eigen schaft dieser Verbindung ist ihr verhältnismässig geringer Einfluss auf die Frequenz des Herz schlags. Dadurch unterscheidet sich diese Verbin dung von bekannten Mitteln in günstigem Sinne. Man lässt z. B.
1-Phenoxy-propanon-2 mit 2-Phenyl-äthylamin-1 bzw. mit 3-Phenyl-propylamin-1 oder mit 2-Phenyl 1-methyläthyl-amin-1 reagieren. Oder man kann 1-Phenoxy-propanon-2 mit einem Phenylalkanol-amin, z. B. 1-Phenyl-2-amino-äthanol-1 oder mit 1-Phenyl-2-amino-propanol-1 oder mit 1-Phenyl-2-amino-2-methyl-propanol-1 oder mit 1-Phenyl-5-amino-pentanol-1 reagieren lassen.
Schliesslich kann man auch ein Phenylalkanol-amin mit einem Phenoxy-alkylketon umsetzen, beispielsweise: a) 1-Phenoxypropanon-2 und 1-(p-Hydroxy- phenyl)-2-amino-propanon-1, b) 1-Phenoxybutanon-3 und 1-(p-Hydroxy- phenyl)-2-amino-2-methyl-propanon-1, c) 1-Phenoxypropanon-2 und 1-(p-Hydroxy- phenyl)-3-amino-butanon-1.
Bei der Hydrierung entstehen in den Fällen, wo R4 eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylen- gruppe ist, stets die entsprechenden Oxyverbindungen. Die verätherten oder veresterten Verbindungen kön nen während der Reaktion oder nachher auf bekannte Weise in die entsprechenden Hydroxylverbindungen umgewandelt werden.
Viele der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, so dass bei der Herstellung dieser Verbindungen Gemische aus stereo- undjoder optischen Isomeren entstehen. Diese Verbindungen können in ihrer pharmakolo gischen Wirkung verschieden sein.
Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbin dungen können sowohl Tabletten als auch Tropf flüssigkeiten für Oralgebrauch und Flüssigkeiten für Injizierungen hergestellt werden. Eine Tropfflüssig keit kann z. B. dadurch hergestellt werden, dass eine nach der Erfindung hergestellte Verbindung und weiter Natriumbisulfit, Methylparaoxybenzoat, Pro- pylparaoxybenzoat und eine geringe Menge 96' /oaiges wässeriges Äthanol in destilliertem Wasser gelöst werden. Tabletten für Oralgebrauch können dadurch hergestellt werden, dass eine nach der Erfindung her gestellte Verbindung z.
B. mit Milchzucker, Pulver zucker, Kartoffelstärke und Talk gemischt wird und das Gemisch zu Tabletten geschlagen wird. Die In jektionsflüssigkeiten können hergestellt werden, indem eine nach der Erfindung hergestellte Verbindung mit Glycerin Natriummetabisulfit gemischt und dieses Gemisch mit destilliertem Wasser verdünnt wird.
<I>Beispiel</I> 1-(p-Hydroxy-phenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxy- äthylamino)-propanol-l-hydrochlorid
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Eine Lösung von 3,00 g (0,020 Mol) 1-Phenoxy- propanon-2 und 3,90 g (0,020 Mol) 1-(p-Hydroxy- phenyl)-2-aminopropanon-1 in 60 ml Äthanol wurde nach Zusatz von 0,10 g Platindioxyd hydriert, bis 0,040 Mol Wasserstoff aufgenommen war.
Darauf wurde der Katalysator abfiltriert, und dem Filtrat wurde 9,4 ml 2n Salzsäure zugesetzt. Darauf wurde diese Lösung im Vakuum eingedampft, bis das Volu men des Restes etwa 20 ml war. Diesem Rest wurde 30 ml Wasser zugesetzt und darauf mit Diäthyläther extrahiert. Nach Eindampfen des Extraktes wurde 0,47 g des obengenannten Produktes erhalten.
Process for the preparation of substituted amines It is known that compounds of the formula:
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where R1 and R2 denote alkylene groups with 2 to 6 carbon atoms and where one of the hydrogen atoms can be replaced by a hydroxyl group and Y1 and Y2 can denote hydrogen or one or two hydroxyl groups, have valuable pharmacological properties. Many of these compounds affect the bloodstream in particular.
It has now been found that compounds which differ from those of the formula given above in that one of the groups R1 or R2 is not bonded directly to the phenyl group in question, but rather via an oxygen atom, show valuable pharmacological action.
The invention therefore relates to a process for the production of substituted amines of the formula:
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where Y3 and Y4 are hydrogen atoms or free, etherified or esterified hydroxyl groups, R3 is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms and R4 is an unsubstituted or by an oxy group substituted alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, which is characterized by
that one has a phenoxyalkanone of the formula:
EMI0001.0032
in the presence of an equimolar amount of a compound of the formula:
EMI0001.0034
hydrogenated, where R3 is an oxoalkyl group corresponding to the radical R3 and R4 is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by an oxy or oxo group.
It has been shown that those substances of the above formula are particularly important in which Y3 is a hydrogen atom, R3 is an ethylene (-CH2 CH2) or an isopropylene group
EMI0001.0050
R4 is a hydroxylated alkylene group in which the hydroxyl group is bonded to the carbon atom next to the phenyl nucleus (e.g.
EMI0001.0057
and Y4 is a hydroxyl group in the para position to R4, which is optionally etherified or esterified. Here, the ether group consists preferably of a methoxy or ethoxy group and the ester group of an acetyl radical. For example, the compound of the formula:
EMI0002.0001
to be named.
This compound is distinguished by a good vasodilator effect and surprisingly has only a slight effect on lowering blood pressure. An excellent property of this connection is its relatively low influence on the frequency of the heartbeat. This connec tion differs from known means in a favorable sense. One lets z. B.
React 1-phenoxy-propanone-2 with 2-phenyl-ethylamine-1 or with 3-phenyl-propylamine-1 or with 2-phenyl-1-methylethylamine-1. Or you can 1-phenoxy-propanone-2 with a phenylalkanol-amine, z. B. 1-phenyl-2-amino-ethanol-1 or with 1-phenyl-2-amino-propanol-1 or with 1-phenyl-2-amino-2-methyl-propanol-1 or with 1-phenyl-5 -amino-pentanol-1 let react.
Finally, a phenylalkanolamine can also be reacted with a phenoxyalkyl ketone, for example: a) 1-phenoxypropanone-2 and 1- (p-hydroxyphenyl) -2-aminopropanone-1, b) 1-phenoxybutanone-3 and 1- (p-hydroxyphenyl) -2-amino-2-methyl-propanone-1, c) 1-phenoxypropanone-2 and 1- (p-hydroxyphenyl) -3-aminobutanone-1.
In the case of hydrogenation, where R4 is an alkylene group substituted by an oxo group, the corresponding oxy compounds are always formed. The etherified or esterified compounds can be converted into the corresponding hydroxyl compounds during the reaction or afterwards in a known manner.
Many of the compounds prepared according to the invention contain one or more asymmetric carbon atoms, so that mixtures of stereo and / or optical isomers are formed in the preparation of these compounds. These compounds can differ in their pharmacological action.
Both tablets and drip liquids for oral use and liquids for injections can be produced from the compounds produced according to the invention. A Tropfflüssig speed can, for. B. be prepared in that a compound prepared according to the invention and further sodium bisulfite, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and a small amount of 96% aqueous ethanol are dissolved in distilled water. Tablets for oral use can be prepared in that a compound provided according to the invention z.
B. is mixed with milk sugar, powdered sugar, potato starch and talc and the mixture is beaten into tablets. The injection liquids can be prepared by mixing a compound prepared according to the invention with glycerol sodium metabisulphite and diluting this mixture with distilled water.
<I> Example </I> 1- (p-Hydroxyphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxy-ethylamino) -propanol-1-hydrochloride
EMI0002.0046
A solution of 3.00 g (0.020 mol) of 1-phenoxypropanone-2 and 3.90 g (0.020 mol) of 1- (p-hydroxyphenyl) -2-aminopropanone-1 in 60 ml of ethanol was after the addition of 0.10 g of platinum dioxide hydrogenated until 0.040 mol of hydrogen was absorbed.
The catalyst was then filtered off, and 9.4 ml of 2N hydrochloric acid was added to the filtrate. This solution was then evaporated in vacuo until the volume of the residue was about 20 ml. 30 ml of water were added to this residue and then extracted with diethyl ether. After evaporating the extract, 0.47 g of the above product was obtained.