Verfahren zur Herstellung von Dimethylamino-propyloxybenzolen
Es wurde gefunden, dass man zu neuen therapeutisch wertvollen Stoffen gelangt, wenn man solche (y-Dimethylamino-propyloxy)-benzole herstellt, die in 2-Stellung des Benzolringes einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest und ausserdem in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest enthalten. Als Beispiele für Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien die Methoxy-, Sithoxy-, Isopropyloxy-, N-Propyloxy- und Benzyloxygruppe, als Beispiele für ungesättigte, gegebenenfalls halogenierte Alkylreste die Allyl-, Propenyl-, Methallyl-, Crotyl-, fl-Bromallyl- und y-Chlorallylgruppe genannt.
Es sind zwar aus den deutschen Patentschriften Nrn. 224160, 433182, 446606 und 563259 eine Reihe verwandter Stoffe bekannt, die anstelle der y-Dimethylaminopropyloxygruppe eine andereDialkylaminoalkoxygruppe, vorzugsweise die Diäthylamino äthoxygruppe, besitzen. Sie sind als Uterusmittel verwendbar. Demgegenüber zeigen die bisher noch nicht beschriebenen erfindungsgemäss hergestellten (y-Dimethylamino-propyloxy) -benzole eine zentraldämpfende Wirksamkeit ähnlich dem 3-Chlor-lO-y- dimethylamino-propylphenothiazin, besitzen jedoch gegenüber diesem eine erhöhte allgemeine Verträglichkeit.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der (y-Dimethylamino-propyloxy)-benzole ist dadurch gekennzeichnet, dass man y-Dimethylamino propylkohlensäureester von Oxybenzolen, die in 2-Stellung des Benzolringes eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe und in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest enthalten, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, erhitzt. Die als Ausgangsmaterial verwendeten y-Di methylamino-propylkohlensäureester lassen sich aus den genannten Oxybenzolen in bekannter Weise erhalten.
Die erhaltenen Verbindungen sind in der Form der freien Basen unter vermindertem Druck gut destillierbare, bei Zimmertemperatur flüssige oder verhältnismässig niedrig schmelzende Stoffe, die mit zahlreichen organischen und ! anorganischen Säuren leicht wasserlösliche und grösstenteils gut kristallisierte Salze bilden.
Die nach vorliegendem Verfahren herstellbaren Dialkylaminoalkyloxybenzole, die einen ungesättigten Alkylrest enthalten, sind den bekannten vergleichbaren Verbindungen in ihrer pharmakologischen Wirkung überlegen. Dies geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor, für welche die nachstehenden Verbindungen herangezogen wurden:
I. Verfahrensprodukt von folgender Formel:
EMI1.1
EMI2.1
Die Ergebnisse sind folgende:
Toxizität.
In folgender Tabelle ist die Taxizität Dl50 (= Dosis letalis, bei der 500/0 der Tiere innerhalb von 4 Tagen sterben) angegeben.
Tabelle Dlso in mg/kg
Maus sbk. Maus i. v. Ratte p. o.
I 400 85 600
II 125 40 150
III 125 35 400
IV 85 25 100
In Tierversuchen über die sedative Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf das Zentralnervensystem (Test an der schiefen Ebene und Motilitätstest) sowie bei klinischen Versuchen mit der elektroenzephalographischen Methode zeigten die vorstehend genannten Verbindungen I bis IV hervorragende und den bisher verwendeten Produkten überlegene Eigenschaften. Versuche über die Uterus-Wirkung bei Kaninchen nach Magnus bestätigten ferner die vorteilhaften Eigenschaften der vorliegenden Produkte.
Beispiel
Zu einer Lösung von 15 g Phosgen in 150 cm3 Benzol tropft man unter Eiskühlung gleichzeitig 15 g Dimethylanilin und eine Lösung von 20 g 5-Propenylguajakol in 100 cm3 Benzol. Man rührt die Mischung anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt dann die benzolische Schicht ab.
Nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser wird mit Calciumchlorid getrocknet und das Benzol verjagt. Die anschliessende Vakuumdestillation des Rückstandes ergibt 24 g 2-Methoxy-5-pro penyl-l-phenolkohlensäurechlorid vom Kp3 = 130 bis 134 . Diese Menge wird mit 12 g y-Dimethylamino-propanol in 100 cm3 Toluol 2 Stunden rückfliessend gekocht. Nach dem Abkühlen wäscht man die Mischung mit verdünnter Natronlauge und Wasser und verjagt das Toluol im Vakuum, wodurch 26,5 g 2-Methoxy-5-propenyl-1 -phenolkohlensäure-y- dimethylamino-propylester in kristallisierter Form zurückbleiben. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 147 unter Zersetzung.
19,3 g 2-Methoxy-5-propenylphenolkohlensäurey-dimethylamino-propylester werden 30 Minuten am Rückflusskühler gekocht und anschliessend im Vakuum destilliert, wodurch 15 g l-(y-Dimethylamino propyloxy) -2- methoxy -5 - propenylbenzol erhalten werden; Kp3 = 160 bis 165"; Hydrochlorid, F = 165 bis 166".
Process for the preparation of dimethylaminopropyloxybenzenes
It has been found that new therapeutically valuable substances can be obtained if such (y-dimethylamino-propyloxy) benzenes are prepared which have an alkoxy or aralkoxy radical in the 2-position of the benzene ring and also in 4-, 5- or 6- Position contain an unsaturated, optionally halogenated alkyl radical. Examples of alkoxy or aralkoxy radicals are the methoxy, sithoxy, isopropyloxy, N-propyloxy and benzyloxy groups, and examples of unsaturated, optionally halogenated alkyl radicals are the allyl, propenyl, methallyl, crotyl, fl-bromoallyl and called y-chloroallyl group.
A number of related substances are known from German Patent Nos. 224160, 433182, 446606 and 563259 which, instead of the γ-dimethylaminopropyloxy group, have a different dialkylaminoalkoxy group, preferably the diethylamino ethoxy group. They can be used as uterine remedies. In contrast, the (γ-dimethylamino-propyloxy) -benzenes prepared according to the invention, which have not yet been described, show a central damping activity similar to 3-chloro-10-γ-dimethylamino-propylphenothiazine, but have an increased general compatibility with this.
The process according to the invention for the preparation of (γ-dimethylamino-propyloxy) -benzenes is characterized in that γ-dimethylamino propyl carbonic acid esters of oxybenzenes which have an alkoxy or aralkoxy group in the 2-position of the benzene ring and in 4-, 5- or 6- Position containing an unsaturated, optionally halogenated alkyl radical, preferably in the presence of a catalyst, heated. The γ-dimethylamino-propyl carbonic acid esters used as starting material can be obtained in a known manner from the oxybenzenes mentioned.
The compounds obtained are in the form of the free bases which can be easily distilled under reduced pressure, are liquid at room temperature or have a relatively low melting point, which are mixed with numerous organic and! inorganic acids form easily water-soluble and mostly well crystallized salts.
The dialkylaminoalkyloxybenzenes which can be prepared by the present process and which contain an unsaturated alkyl radical are superior to the known comparable compounds in terms of their pharmacological action. This can be seen from the following comparison tests, for which the following compounds were used:
I. Process product of the following formula:
EMI1.1
EMI2.1
The results are as follows:
Toxicity.
The following table shows the taxicity D1550 (= lethal dose at which 500/0 of the animals die within 4 days).
Table Dlso in mg / kg
Mouse sbk. Mouse i. v. Rat p. O.
I 400 85 600
II 125 40 150
III 125 35 400
IV 85 25 100
In animal experiments on the sedative effect of the compounds obtainable according to the invention on the central nervous system (test on the inclined plane and motility test) as well as in clinical experiments with the electroencephalographic method, the abovementioned compounds I to IV showed excellent properties and superior properties to the products previously used. Tests on the uterus effect in rabbits according to Magnus also confirmed the advantageous properties of the present products.
example
15 g of dimethylaniline and a solution of 20 g of 5-propenylguaiacol in 100 cm3 of benzene are simultaneously added dropwise to a solution of 15 g of phosgene in 150 cm3 of benzene, while cooling with ice. The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and the benzene layer is then separated off.
After washing with dilute hydrochloric acid and water, it is dried with calcium chloride and the benzene is driven off. The subsequent vacuum distillation of the residue gives 24 g of 2-methoxy-5-pro-penyl-1-phenol carbonic acid chloride with a boiling point of 130 to 134. This amount is refluxed with 12 g of γ-dimethylaminopropanol in 100 cm3 of toluene for 2 hours. After cooling, the mixture is washed with dilute sodium hydroxide solution and water and the toluene is expelled in vacuo, leaving 26.5 g of 2-methoxy-5-propenyl-1-phenol carbonic acid-γ-dimethylamino-propyl ester in crystallized form. The hydrochloride of this base melts at 147 with decomposition.
19.3 g of 2-methoxy-5-propenylphenol carbonic acid γ-dimethylamino-propyl ester are refluxed for 30 minutes and then distilled in vacuo, whereby 15 g of 1- (γ-dimethylamino propyloxy) -2-methoxy -5 - propenylbenzene are obtained; Bp3 = 160 to 165 "; hydrochloride, F = 165 to 166".