Procédé de préparation de composés thérapeutiques La présente invention a pour objet un procédé de préparation des phénothiazyl-alcoyl-pipérazines répondant à la formule générale suivante
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et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques.
Dans cette formule, X est un groupe alcoyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle et propyle, Z est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Y est un groupe alcoylène inférieur, de préférence de 2 à 5 atomes de carbone, tel que -CH,,-CH.- <B><U>,</U></B> -CH(CH3)CH2-, -CH2-CH., -CH, -, -CH2-CH2-CH2-CH 2-, et R est un groupe carboalcoxy ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur, qui peut être éthérifié ou estérifié,
et notamment un groupe 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-(2-hydroxyéthoxy)éthyle, 2-acétoxyéthyle ou 2-carbamyloxyéthyle. Il est entendu que les groupes Z peuvent être identiques ou différents.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
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io avec un composé de formule
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W et T étant des restes qui s'éliminent au cours de la réaction à l'exception du groupe Y contenu dans l'un d'eux.
Les phénothiazylalcoyl-pipérazines de formule I possèdent des propriétés calmantes et sédatives, et peuvent être utilisées pour calmer l'agitation et l'hyperactivité des malades mentaux, et améliorer l'appétit et le sommeil. Ces composés sont en outre propres à soulager l'anxiété et la tension pouvant provenir de. causes multiples ,telles que les troubles gynécologiques, dermatologiques, le milieu environ nant, la tension prémenstruelle, la dysménorrhée et la ménopause.
Ces composés peuvent encore être administrés à titre d'antiémétiques dans le traitement des nausées et des vomissements.
Les effets ci-dessus, exercés sur le système ner veux central, sont particulièrement manifestes dans le composé de formule I dans laquelle R représente le radical 2-hydroxyéthyle et Y est une chaîne de 3 atomes de carbone, alors que l'augmentation du nombre des atomes de carbone de Y conduit à des composés manifestant des propriétés microbicides intéressantes.
Contrairement à la plupart des médicaments neuro-psychiatriques utilisés en clinique, les compo sés préférés de la classe ci-dessus manifestent peu d'effets secondaires indésirables comme la séche resse de la bouche, la mydriase, la chute de la pression sanguine et la tachycardie. En raison de l'incidence moindre de ces effets secondaires,
les composés peuvent être administrés avec une sécurité relative conjointement avec les barbituriques comme médication préopératoire en vue de diminuer l'anxiété.
La plupart des composés de formule I étant inso lubles dans les milieux aqueux, on les utilise de pré férence sous forme de leurs sels d'addition d'acides solubles et non toxiques, comme le dichlorhydrate, le dimaléate, le ditartrate, le dicitrate, etc. Ces compo sés s'administrent de préférence par voie orale en comprimés, élixirs ou autres formes pharmaceutiques appropriées. Quand l'administration par voie paren térale est indiquée, les composés sont mis sous forme de solutions ou de suspensions stériles de leurs sels d'addition d'acides non toxiques.
Le procédé selon l'invention peut être mis en aeuvre de diverses façons. Ainsi, on peut faire réagir une 2-acyl-10-(w-chloroalcoyl)-phénothiazine avec une pipérazine portant les substituants voulus.
Bien que la réaction puisse être effectuée dans l'ammo niaque liquide en présence d'amidure de sodium, il est plus simple d'utiliser un excès de la pipérazine pour fixer l'acide chlorhydrique formé au cours de la condensation.
On peut également faire réagir une 2-alcanoyl- phénothiazine avec un halogénure de w-pipérazino- alcoyle, de préférence au sein d'ammoniaque liquide à titre de solvant, en présence d'un agent de con densation basique tel que l'amidure de sodium.
Par exemple, en ajoutant une molécule de 2-acétyl-phéno- thiazine à un équivalent d'amidure de sodium dans l'ammoniaque liquide, on obtient la N-sodio-2-acétyl- phénothiazine, que l'on peut condenser avec la 1-(2- éthoxyéthyl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine, ce qui donne la 1-(2-éthoxyéthyl)-4-[3(2-acétyl-10-phéno- thiazyl)-propyl]-pipérazine. L'atome de chlore peut être remplacé par un atome d'un autre halogène, ou par un autre reste d'ester réactif,
par exemple un reste tosylate.
Les composés de formule I dans lesquels R repré sente un groupe hydroxyalcoyle peuvent être supplé- mentairement estérifiés de manière connue ; par exemple l'hydrogène du groupe hydroxyle peut être remplacé par un groupe acétyle ou un groupe car- bamyle.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention. <I>Exemple 1</I> 1-(2-hydroxyéthyl)-4- [3-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine <I>Préparation</I> <I>du composé</I> phénothiazinique <I>de départ</I> A une suspension d'amidure de sodium (obtenue à partir de 3 g de sodium) dans 300 ml d'ammo niaque liquide, on ajoute 30g de 2-acétyl-phéno- thiazine. Après une heure d'agitation, on ajoute 19 g de 1-bromo-3-chloropropane. On laisse l'ammonia que s'évaporer et on étend le résidu au moyen de 200 ml d'eau.
On extrait le mélange à l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre. Le résidu consiste en une huile visqueuse, qui est la 10-(3-chloro- propyl)-2-acétyl-phénothiazine brute.
<I>Mise en</I> ceuvre <I>du procédé</I> On chauffe un mélange de 14 g de 1-(2-hydroxy- éthyl)-pipérazine et de 15 g de 10-(3-chloropropyl)- 2-acétyl-phénothiazine brute au bain-marie bouillant pendant dix-huit heures. On étend le mélange à l'aide de 200 ml d'eau et on l'extrait à l'éther. On extrait la solution éthérée à l'aide d'acide chlorhydri que étendu. On alcalinise la solution aqueuse acide au moyen d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther l'huile qui se sépare.
On sèche les extraits éthérés et on les concentre de manière à obtenir un résidu qui constitue la base libre de cet exemple.
On purifie la base brute en la mélangeant avec de l'acide maléique au sein d'acétate d'éthyle, en filtrant le sel précipité et en le faisant recristalliser au sein de méthanol, ce qui donne le dimaléate, fon dant à 167-168,5o C.
Ladite base peut être estérifiée en procédant comme suit A une solution agitée de 41 g de 1-(2-hydroxy- éthyl) -4- [3 - (2- acétyl-10-phénothiazyl)-propyl]-pipé- razine dans 150 ml de pyridine sèche, on ajoute goutte à goutte 17,2 g de chlorocarbonate de phényle en maintenant la température entre 25 et 30 C. On agite le mélange réactionnel pendant seize heures, on l'étend d'eau et on extrait l'huile à l'aide de chloro forme.
On lave les extraits chloroformiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les con centre de manière à obtenir un résidu consistant en ester phényl-carbonique brut. On dissout l'ester brut dans 100 ml d'éther anhydre et on ajoute goutte à goutte la solution à 600 ml d'ammoniaque liquide dans un ballon isolé. On agite le mélange réactionnel pendant vingt heures, on laisse l'ammoniaque s'éva porer et on ajoute de l'eau.
On extrait l'huile à l'aide d'éther, on lave les extraits éthérés à l'aide d'une solution étendue de carbonate de sodium, on sèche et on concentre à siccité. On purifie la 1-(2-carbamyl- éthyl) -4-<B>[3(2</B> - acétyl-10 -phénothiazyl)-propyl]-pipé- razine ainsi obtenue par recristallisation et conver sion en dichlorhydrate.
En remplaçant le 1-bromo-3-chloropropane par le 1-bromo-4-chlorobutane dans la préparation du composé phénothiazinique de départ, on obtient fina lement par une réaction analogue la 1-(2-hydroxy- éthyl) - 4 - [4- (2- acétyl -10 -phénothiazyl)-butyl] -pipé- razine qu'on purifie par conversion en dimaléate comme décrit ci-dessus.
<I>Exemple 2</I> 1-(2-hydroxyéthyl)-4- [3-(2-propionyl-10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine Elle s'obtient à partir de la 10-(3-chloropropyl)- 2-propionyl-phénothiazine et de la 1-(2-hydroxyéthyl)- pipérazine, de la même façon que dans l'exemple 1 ; la base brute est purifiée par conversion en dima- léate, fondant à 165-1670 C après recristallisation au sein de méthanol.
<I>Exemple 3</I> 1-(2-hydroxyéthyl)-4- [2-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-éthyl]-pipérazine Le composé phénothiazinique de départ, le chlo rure de 2-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-éthyle, se pré pare par réaction de la 2-acétyl-phénothiazine avec le p-toluène-sulfonate de 2-chloroéthyle au sein d'am moniaque liquide en présence d'amidure de sodium à titre d'agent de condensation, comme décrit dans l'exemple 1.
On fait réagir le composé phénothiazinique brut avec un excès de 1-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine comme décrit ci-dessus, ce qui donne la base libre de cet exemple. <I>Exemple 4</I> 1-(4-hydroxybutyl)-4- [3-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine On condense 16g de 10-(3-chloropropyl)-2- acétyl-phénothiazine avec 20 g de 1-(4-hydroxybutyl)- pipérazine selon l'exemple 1.
On purifie le produit brut de cet exemple en passant par le dichlorhydrate qu'on obtient par traitement avec de l'acide chlorhy drique éthanolique. <I>Exemple 5</I> 1-(2-hydroxyéthyl)-4 [3-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-propyl]- 2,5-diméthylpipérazine On condense 30g de 1-(2-hydroxy6thyl)-2,5- diméthyl-pipérazine (préparée à partir de 2,5-di- méthyl-pipérazine et d'oxyde d'éthylène, de point d'ébullition de 132-136 C/10 mm) avec 15 g de 10- (3-chloropropyl)-2-acétyl-phénothiazine comme dans l'exemple 1.
On convertit la base brute en di- chlorhydrate. <I>Exemple 6</I> 1-carbéthoxy-4- [3-(2-propionyl@ 10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine <I>Préparation</I> <I>du composé</I> phénothiazinique <I>de départ</I> A une suspension d'amidure de sodium obtenue à partir de 2,5 g de sodium dans 300 ml d'ammo niaque liquide,
on ajoute 24 g de 2-propionyl-phéno- thiazine. Après agitation pendant dix minutes on ajoute goutte à goutte 18 g de 1-bromo-3-chloro- propane et on laisse l'ammoniaque s'évaporer. On décompose le mélange réactionnel à l'aide d'eau, on extrait l'huile au moyen d'éther, on, sèche et on con centre, obtenant ainsi la 10-(3-chloropropyl)-2-pro- pionyl-ph6nothiazine brute.
<I>Mise en</I> ceuvre <I>du procédé</I> On chauffe cette base brute avec 35 g de 1-car- béthoxy-pipérazine au bain-marie bouillant pendant seize heures.
On décompose le mélange avec de l'eau, on extrait l'huile à l'éther, on sèche et on con centre, obtenant ainsi la 1-carbéthoxy-4-[3-(2-pro- pionyl-10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine. <I>Exemple 7</I> 1-(2-hydroxyéthyl)-4- [4-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-butyl]-p#ipérazine On prépare la 10-(4-ehlorobutyl)
-2-acétyl-phéno- thiazine de départ par un processus analogue à celui de l'exemple 1 en remplaçant le 1-bromo-chloro- propane par le 1-bromo-4-chlorobutane.
La condensation de ce composé phénothiazinique avec la 1-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine donne la base libre de cet exemple.
<I>Exemple 8</I> 1-(2-hydroxyéthyl)-4- [3-(2-butyryl-10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine On prépare le composé phénothiazinique de départ de la manière suivante A un mélange agité et refroidi de 93 g de 10- acétyl-phénothiazine, 205 g de chlorure d'aluminium en poudre et 1350 ml de sulfure de carbone, on ajoute goutte à goutte 67 g d'anhydride butyrique.
On agite le mélange et on le chauffe au reflux pen dant sept heures, on refroidit et on enlève le disul- fure de carbone par décantation. On traite le résidu au moyen de glace et d'acide chlorhydrique concen tré et on épuise à l'aide d'éther. On lave la couche éthérée à l'aide d'acide étendu, puis d'eau, enfin d'une solution de carbonate de sodium.
On sèche la solution éthérée et on la concentre de manière à obtenir un résidu consistant en 2-butyryl-10-acétyl- phénothiazine. On effectue l'hydrolyse en chauffant au reflux le résidu avec 33 g d'hydroxyde de potas sium dans 400 ml d'éthanol absolu pendant une heure.
Par refroidissement la 2-butyryl-phénothiazine cristallise sous forme de cristaux orangé vif ; on la purifie par recristallisation au sein d'acétate d'éthyle, et on la fait réagir avec du 1-bromo-3-chloropro- pane, de la manière décrite dans l'exemple 1, obte nant ainsi la 10-(3-chloropropyl)-2-butyryl-phéno- thiazine.
<I>Mise en</I> couvre <I>du procédé</I> On fait réagir la base ci-dessus avec la 1-(2- hydroxyéthyl)-pipérazine comme il est décrit dans l'exemple 1, et on obtient le composé de cet exemple.
<I>Exemple 9</I> 1-(2-hydroxyéthyl)-4- [1-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-2-propyl]-pipérazine On prépare de la manière suivante le 1-(2-acétyl- 10-phénothiazyl)-2-bromopropane de départ A une suspension d'amidure de sodium (obtenue à partir de 4,6 g de sodium) dans 200 ml de toluène, on ajoute 48,2 g de 2-acétyl-phénothiazine. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant trois heures, on le refroidit à 60 C et on ajoute goutte à goutte 23,2 g de 1,
2-oxydo-propane. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe au reflux pen dant deux heures, on le refroidit et on le décompose avec de l'eau. On sépare la couche toluénique, on la concentre sous vide et on fractionne l'huile rési duelle en recueillant la fraction bouillant à 210 220o C sous 0,5 mm. On effectue le remplacement du groupe hydroxyle en ajoutant goutte à goutte 50 g de tribromure de phosphore à une solution de 29 g du dérivé isopropanolique obenu ci-dessus dans 60 ml de chloroforme. On chauffe au reflux la solu tion jaune ainsi obtenue pendant trois heures, au cours desquelles il se sépare une huile jaunâtre.
On refroidit le mélange et on l'agite avec du bisulfite de sodium, puis on filtre le mélange orangé. On sèche le filtrat sur du chlorure de calcium, on le filtre et on le concentre à siccité sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme et on le lave avec une solution de bisulfite de sodium. On extrait la solu tion bisulfitique au chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques sur du chlorure de calcium et on concentre à siccité sous vide<B>;</B> le résidu est la matière de départ brute.
<I>Mise en</I> couvre <I>du procédé</I> On condense ce bromure brut avec de la 1-(2- hydroxyéthyl)-pipérazine, comme dans l'exemple 1, ce qui donne le composé de cet exemple. <I>Exemple 10</I> 1-(2-hydroxyéthoxyéthyl)-4- [3-(2-acétyl-10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine Par réaction de la 1-(2-hydroxyéthoxyéthyl)- pipérazine avec le chlorure de 3-(2-acétyl-10-phéno- thiazyl)-propyle de la manière décrite dans l'exemple 1, on obtient le composé ci-dessus.