Verfahren zur Herstellung des Phenylesters der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Phenylesters der 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, der bekanntlich das Wachstum von Tuberkulosebazillen verhindert, und zwar bei wesentlich geringeren Konzentrationen als die freie 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure oder ihre Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen. Der Phenylester hat, wie sich jetzt herausgestellt hat, gegenüber der freien Säure den weiteren Vorteil, dass bei seiner oralen Applikation zur Behandlung der menschlichen Tuberkulose die unerwünschten Nebenwirkungen der freien Säuren, z. B. Unwohlgefühl, Kopfschmerzen und gastro-intestinale Irritation, nicht oder in wesentlich geringerem Grade auftreten.
Der Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure konnte bisher in technischem Massstabe nicht durch direkte Veresterung der Säure mit Phenol hergestellt werden. Er ist vielmehr lediglich auf indirektem Wege durch umständliche und kostspielige mehrstufige Verfahren, z. B. die in der USA-Patentschrift Nr. 2604488 und in der franz. Patentschrift Nr. 1 074919 beschriebenen Verfahren erhalten worden.
Es wurde nun gefunden, dass der Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure durch direkte Veresterung dieser Säure mit Phenol erhalten werden, wenn ein Gemisch der beiden Ausgangsverbindungen in Gegenwart von Phosphorpentoxyd oder einer Polyphosphorsäure, die über 750/0 P,O, enthält, erhitzt wird. Die günstigste Reaktionstemperatur liegt zwischen 80 und 1200 C.
Wenn eine Polyphosphorsäure verwendet wird, so muss diese wie gesagt mindestens 750/0 P2O5 enthalten; denn bei niedrigerem P2O5-Gehalt fällt die Esterausbeute sehr stark. Schon bei einem P205 Gehalt von 71 0/0 wird überhaupt kein Phenylester gebildet. Mit steigendem P2O5-Gehalt der Polyphosphorsäure steigt die Esterausbeute, und es wird daher zweckmässig eine Polyphosphorsäure verwendet, die über 800/o, PsO5 enthält.
Die beim Verfahren gemäss der Erfindung erzielte Phenylesterausbeute hängt von der angewendeten Menge Phenol und von der angewendeten Menge Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure ab. Gute Ausbeuten werden mit 2,5-8,0 Mol Phenol pro Mol 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure erzielt. Bei Anwendung von Phosphorpentoxyd erhält man die besten Ausbeuten mit 2,5-4,0 Mol Phenol pro Mol Säure, während man bei Anwendung einer Polyphosphorsäure die besten Ausbeuten mit 5-8 Mol Phenol pro Mol Säure erhält. Die angewendete Menge Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure, die zu besonders guten Ausbeuten führt, entspricht 1,5-3,0 Mol P205 pro Mol 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, 10,0 g Phenol und 15,0 g Polyphosphorsäure mit einem Gehalt von 82,7 O/o P205 wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 1000 C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen wird. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und der Filterrest, der aus stark verunreinigtem Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure besteht, wird mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung ausgewaschen und bei 75 C getrocknet.
Der unreine Phenylester wird in 150 ml heissem Benzol gelöst und zur Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Substanz filtriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Die erhaltene gelbe Kristallmasse, 6,1 g, besteht aus noch unreinem Phenylester der 2- Hydroxy -4- amino - benzoesäure, Schmelzpunkt 147-149"C. Ausbeute 81,80/a. Zur weiteren Reinigung wird eine Mischung von 5,0 g des gelben Phenylesters, 0,3 g Zinkstaub, 0,3 g Ammoniumchlorid und 50 ml Äthanol, 96 O/o, 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, worauf 0,3 g Entfärbungskohle zugesetzt und das Gemisch erneut 5 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat wird mit 50 ml Wasser versetzt, worauf die erhaltene Lösung auf 5o C abgekühlt wird.
Die ausgeschiedenen weissen Kristalle des Phenylesters werden bei 75 C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,5 g Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure, Schmelzpunkt 148-150" C, oder 73,60/o.
Die Reinigungsstufe mit Benzol kann unterbleiben. Die Ausbeute steigt dann auf 78 /o.
Bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 80,8 O/o P2O5 beträgt die Ausbeute an unreinem Phenylester 80,00/0, während sie bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 84,0 0/o P205 84, 0 /o und bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 88,50/0 P205 86, 6 /o beträgt.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, 20,0 g Phenol und 10,0 g Phosphorpentoxyd wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 100"C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet wird.
Der aus Benzol erhaltene unreine Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure ist hellbraun und schmilzt bei 149-150" C. Ausbeute 800/0. Der Ester kann durch Lösen in heissem Athanol und Zusatz eines gleichen Volumens Wasser in weisse Kristalle umgewandelt werden, die bei 149-1500 C schmelzen. Ausbeute 67,5 O/o.
Process for the preparation of the phenyl ester of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid
The invention relates to a process for the preparation of the phenyl ester of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid, which is known to prevent the growth of tuberculosis bacilli, at significantly lower concentrations than the free 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid or its esters with lower aliphatic acids Alcohols. As has now been found, the phenyl ester has the further advantage over the free acid that when it is administered orally for the treatment of human tuberculosis, the undesirable side effects of the free acids, e.g. B. malaise, headache and gastrointestinal irritation, do not occur or to a much lesser extent.
The phenyl ester of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid could not be produced on an industrial scale by direct esterification of the acid with phenol. Rather, it is only indirectly through cumbersome and costly multi-stage processes, e.g. B. in the US Patent No. 2604488 and in the French. Patent No. 1,074,919 has been obtained.
It has now been found that the phenyl ester of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid can be obtained by direct esterification of this acid with phenol if a mixture of the two starting compounds in the presence of phosphorus pentoxide or a polyphosphoric acid which is above 750/0 P, O , contains, is heated. The most favorable reaction temperature is between 80 and 1200 C.
If a polyphosphoric acid is used, it must contain at least 750/0 P2O5; because with a lower P2O5 content the ester yield drops very sharply. Even with a P205 content of 71%, no phenyl ester is formed at all. As the P2O5 content of the polyphosphoric acid increases, the ester yield increases, and it is therefore expedient to use a polyphosphoric acid which contains more than 800% PsO5.
The phenyl ester yield achieved in the process according to the invention depends on the amount of phenol used and on the amount of phosphorus pentoxide or polyphosphoric acid used. Good yields are achieved with 2.5-8.0 moles of phenol per mole of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid. When using phosphorus pentoxide, the best yields are obtained with 2.5-4.0 moles of phenol per mole of acid, while when using a polyphosphoric acid, the best yields are obtained with 5-8 moles of phenol per mole of acid. The amount of phosphorus pentoxide or polyphosphoric acid used, which leads to particularly good yields, corresponds to 1.5-3.0 mol of P205 per mol of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid.
example 1
A mixture of 5.0 g of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid, 10.0 g of phenol and 15.0 g of polyphosphoric acid with a content of 82.7 O / o P205 is heated with stirring for 2 hours at 1000 C, whereupon the The reaction mixture is poured into 100 ml of water. The resulting mixture is filtered and the filter residue, which consists of the highly contaminated phenyl ester of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid, is washed out with a dilute sodium carbonate solution and dried at 75.degree.
The impure phenyl ester is dissolved in 150 ml of hot benzene and filtered to remove a small amount of insoluble substance, whereupon the filtrate is evaporated to dryness. The yellow crystal mass obtained, 6.1 g, consists of the still impure phenyl ester of 2-hydroxy -4-amino-benzoic acid, melting point 147-149 ° C. Yield 81.80 / a. For further purification, a mixture of 5.0 g of the yellow phenyl ester, 0.3 g of zinc dust, 0.3 g of ammonium chloride and 50 ml of ethanol, 96%, refluxed for 10 minutes, whereupon 0.3 g of decolorizing carbon is added and the mixture is refluxed again for 5 minutes. The suspension obtained is filtered and the filtrate is treated with 50 ml of water, whereupon the solution obtained is cooled to 50.degree.
The separated white crystals of the phenyl ester are dried at 75.degree. The yield is 4.5 g of phenyl ester of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid, melting point 148-150 "C, or 73.60 / o.
The cleaning stage with benzene can be omitted. The yield then rises to 78%.
When using a polyphosphoric acid with 80.8% P2O5, the yield of impure phenyl ester is 80.00 / 0, while when using a polyphosphoric acid with 84.0 0 / o P205 it is 84.0 / o and when using a polyphosphoric acid with 88.0% .50/0 P205 86.6 / o.
Example 2
A mixture of 5.0 g of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid, 20.0 g of phenol and 10.0 g of phosphorus pentoxide is heated to 100 ° C. for 2 hours with stirring, after which the reaction mixture is worked up in the manner described in Example 1 .
The impure phenyl ester of 2-hydroxy-4-aminobenzoic acid obtained from benzene is light brown and melts at 149-150 "C. Yield 800/0. The ester can be converted into white crystals by dissolving in hot ethanol and adding an equal volume of water which melt at 149-1500 ° C. Yield 67.5%.