Verfahren zur Herstellung neuer organischer N-Oxyde Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer N-Oxyde, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen, die den Kern der Formel
EMI0001.0004
enthalten, der in den Stellungen 3, 15 und 20 die stereochemische Konfiguration des Reserpins und mindestens einen Substituenten im Ring E aufweist, mit N-oxydierenden Mitteln behandelt.
Wir konnten dabei feststellen, dass die so erhal tenen neuen Verbindungen N-Oxyde des Ausgangs materials darstellen und sie somit die Gruppierung
EMI0001.0009
besitzen. Als Ausgangsmaterial kann die ganze Reihe von Verbindungen, die den oben gezeigten Kern auf- weisen, verwendet werden, ganz besonders solche, die in mindestens einer der Stellungen 16, 17 oder 18 einen Substituenten, wie eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine freie oder ver- esterte Carboxylgruppe oder eine freie oder funk tionell abgewandelte, z.
B. ketalisierte Ketogruppe aufweisen. Diese Verbindungen können noch weitere Substituenten besitzen, wie im Ring A, z. B. in 11- Stellung eine niedere Alkoxy- wie eine Methoxy- gruppe. Vorzugsweise verwendet man Verbindungen der Formel
EMI0001.0025
worin R für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R2 für eine Hydroxylgruppe und R1 für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe,
oder R2 für eine veresterte Hydroxylgruppe und R1 für eine veresterte Carboxylgruppe stehen. Als solche sollen genannt werden die Reserpsäure und ihre Ester mit Alkoho len, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, das Reserpsäurelakton, die entsprechenden Verbin dungen der Deserpidinreihe, Ester der Reserpsäure,
worin sowohl die Oxygruppe als auch die Carboxyl- gruppe verestert sind, wie Reserpin, Rescinnamin, niedere Alkylreserpat-ester mit Säuren, wie Sulfon- säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Carbonsäuren, 'wie aliphatische, besonders unsubsti- tuierte oder substituierte niedere Alkancarbonsäuren, z. B.
Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure oder Halogenessigsäuren, aromatische Carbonsäuren, in erster Linie Benzoesäure, p-Chlor-, p-Methyl-, p-Acetylamino-benzoesäure, Salicylsäure, 3,4-Dihy- droxy-, 3,5-Dihydroxy-, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-, 2,3,4 - Trihydroxy - benzoesäure, Benzoesäuren,
die mindestens eine Alkoxygruppe aufweisen, wie 4-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4-Methylendioxy-, 3,4,5-Triäthoxy- oder 3,4,5-Trimethoxy-benzoe- säuren, Syringa-, O-Carboäthoxy- oder -propoxy- syringa-, Vanillin- oder Isovanillinsäure, aralipha- tische Carbonsäuren, wie Mandel-, Tropa-,
Zimt- oder 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäuren oder monocy- clische, heterocyclische Carbonsäuren, wie Furan-, Thiophen-, Pyrrol- oder Pyridin-carbonsäuren, z. B.
Furan-(2)-carbonsäure, Thiophen-(2)-carbonsäure, Nicotin-, Isonicotin- oder Chinolincarbonsäuren, oder die entsprechenden Diester der Deserpidinsäure- reihe, wie Deserpidin. Als Ausgangsmaterialien kön nen auch verwendet werden 18-Halogeno-desoxy, reserpsäure und ihre Ester, Reserpinol, Deserpidinol, Reserpindiol oder Deserpidindiol und ihre Ester,
3-Epialloyohimbin, 3-Epi-ct-yohimbinsäure und ihre Ester und Alkyl-anhydro-reserpate.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder kön nen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So lassen sich Reserpsäure und deren Mono- und Diester z. B. nach dem im Schweiz. Patent Nr. 327279, die Deserpidinsäure und ihre Mono- und Diester nach dem im Patent Nr. 338837 be schriebenen Verfahren erhalten.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung lässt sich mit N-oxydierenden Mitteln, wie Wasserstoff peroxyd oder Ozon, durchführen. Mit Vorteil ver wendet man dazu jedoch anorganische oder orga nische Persäuren, wie Monoperschwefelsäure, p-To- luol-persulfonsäure, in erster Linie organische Per- carbonsäuren, wie Peressigsäure, Monoperphthal- säure und ganz besonders Perbenzoesäuren,
wie die Perbenzoesäure selbst. Die Oxydation kann in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmit teln, wie Benzol, Toluol, Äthylenchlorid, Methylen- chlorid, Chloroform, Essigester und dergleichen durchgeführt werden. Dabei können die Ausgangs materialien als freie Basen oder als Salze verwendet werden. Um eine Oxydation des Kerns der Verbin dung zu verhindern, vermeidet man vorzugsweise erhöhte Reaktionstemperaturen und einen überschuss an Oxydationsmitteln.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen N-Oxyde in freier Form oder als Salze. Aus den freien Verbindungen lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Zufügen von Säuren, Salze gewinnen. Aus den Salzen erhält man, z. B. durch Behandeln mit Alkali, die freien Basen. Falls die erhaltenen Verbin dungen freie Carbonsäuren enthalten, lassen sich davon auch Salze mit Metallen, wie mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, herstellen.
So erhaltene N-Oxyde mit veresterbaren Substituenten im Ring E lassen sich ferner solchen Reaktionen unterwerfen, die solche Substituenten, wie freie Oxy- und/oder Carboxylgruppen im Ring E verestern können, z. B. durch Behandlung mit veresternden Mitteln.
So kann man ein Säure-N-oxyd direkt oder über seine funktionellen Derivate in den Ester mit einem Alkohol überführen. Dazu kann man das Säure-N- oxyd eines seiner Salze mit solchen veresternden Mit teln behandeln, die eine Carboxylgruppe in eine ver- esterte Carboxylgruppe überzuführen vermögen. Vor zugsweise setzt man ein Säure-N-oxyd mit Diazo- alkanen, wie Diazomethan, um. Erfindungsgemässe Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.
Sie zeigen zum Teil bereits selbst sedative Wirksamkeit und sind als Heilmittel verwendbar. So sind ganz besonders die N-Oxyde der Diester von Reserpsäure und Deserpidinsäure sedativ wirksam und können als Heilmittel für die Behandlung von nervösen Zuständen verwendet werden. Ein beson derer Vorteil dieser N-Oxyde über die entsprechen den tertiären Amine ist ihre vergrösserte Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Zu 640 mg Deserpidin, gelöst in 30 cm3 Methy- lenchlorid, gibt man tropfenweise bei 0 3,62 cm3 einer 0,61n Lösung von Perbenzoesäure in Chloro form. Nach 15 Minuten wäscht man die Reaktions mischung mit verdünntem Ammoniak, dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Methylenchlorid und feuch tem Essigsäureäthylester und erhält so Deserpidin- N-oxyd vom F. 215-217 (Zers.).
Durch Zufügen von Salzsäure zu einer methano- lischen Lösung von Deserpidin-N-oxyd gewinnt man das kristalline Deserpidin-N-oxyd-hydrochlorid. Auf gleiche Weise können das entsprechende Sulfat, Ni trat, Perchlorat oder Phosphat erhalten werden.
<I>Beispiel 2</I> 204 mg Methyl-O-(3',4',5'-trimethoxy-cinnamoyl)- deserpidat löst man in 50 cm3 Methylenchlorid und tropft 1,1 cm3 einer 4,61n Lösung von Perbenzoe- säure in Methylenchlorid bei 0 zu. Man lässt 15 Mi nuten stehen, wäscht die Lösung mit verdünntem wässerigem Ammoniak, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Den Rückstand kristallisiert man aus feuchtem Essigester und erhält so Methyl-O-(3',4',5'-trimethoxy-cinna- moyl)-deserpidat-N-oxyd, das bei 214-216 unter Zersetzung schmilzt. In analoger Weise erhält man ausgehend von Methyl-O-(3',4'-dimethoxy-benzoyl)-deserpidat das Methyl-O-(3',4'-dimethoxy-benzoyl)- deserpidat-N-oxyd F.
212-213 (Zers.), von Methyl-O-furoyl-(2')-deserpidat das Methyl-O-furoyl-(2')-deserpidat-N-oxyd, F.218-220 (Zers.), von Reserpin das Reserpin-N-oxyd, F. 218-220 (Zers.), von Rescinnamin das Rescinnamin-N-oxyd, F. 217' (Zers.), von Methyl-O-acetyl-reserpat das Methyl-O-acetyl-reserpat-N-oxyd, F.
258 (Zers.), von Methyl-O-(0'-carbopropoxy-syringoyl)-reserpat das Methyl-O-(0'-carbopropoxy-syringoyl)- reserpat-N-oxyd, F. 208-209 (Zers.), von Methyl-O-nicotinoyl-reserpat das Methyl-O-nicotinoyl-reserpat-N-oxyd, F.206-208 (Zers.). <I>Beispiel 3</I> Man behandelt 89 mg Methyl-O-acetyl-deserpi- dat, gelöst in 10 cm?, Methylenchlorid, tropfenweise mit 0,676 cm3 einer 0,
615n Lösung von Perbenzoe- säure in Chloroform bei 0 und arbeitet die Reak tionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise auf. Man erhält so Methyl-O-acetyl-deserpidat- N-oxyd vom F. 220 (Zers.).
<I>Beispiel 4</I> Zu 47 mg n-Butyl-O-acetyl-deserpidat, gelöst in 20 cm;, Methylenchlorid, gibt man 0,212 cms einer 0,945n Lösung von Perbenzoesäure in Methylen- chlorid, wäscht die Reaktionsmischung mit verdünn tem Ammoniak, dann mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird zur Trockne einge dampft und der Rückstand, das n-Butyl-O-acetyl- deserpidat - N - oxyd, in Methanol aufgenommen.
Durch Zugabe von Salzsäure erhält man das kristal line Hydrochlorid des n-Butyl-O-acetyl-deserpidat- N-oxyds vom F. 235-236 (Zers.).
Verwendet man anstelle der Salzsäure Schwefel säure, Salpetersäure, Perchlorsäure oder Phosphor säure, so erhält man die entsprechenden schwefel sauren, salpetersauren, perchlorsauren oder phosphor sauren Salze.
In analoger Weise gewinnt man ausgehend von Methyl-O-nicotinoyl-deserpidat das Methyl-O-nicotinoyl-deserpidat-N-oxyd, F. 208-209 (Zers.), von n-Butyl-O-acetyl-reserpat das n-Butyl-O-acetyl-reserpat-N-oxyd, F. 225-227 (Zers.), von Reserpsäure das Reserpsäure-N-oxyd, F. 240-242 (Zers.), von Methyl-reserpat das Methyl-reserpat-N-oxyd, dessen Nitrat bei 250-253 (Zers.) schmilzt.
<I>Beispiel S</I> Eine Lösung von 6,5g Reserpin in 200 cnr, Methylenchlorid wird tropfenweise mit 24,2 cm:; einer 0,892n Lösung von Monoperphthalsäure in Chloroform bei -5 versetzt.
Man zieht die Reak tionslösung mit verdünntem Ammoniak aus, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus feuchtem Äthylacetat umkristallisiert und das so er haltene Reserpin-N-oxyd durch Chromatographie über aktivem Aluminiumoxyd weiter gereinigt.
Es schmilzt bei 218-220 (Zers.). <I>Beispiel 6</I> 22,8 cm?- einer 0,03n Lösung von Ozon in Essig- säure-äthylester werden zu einer Lösung von 204 mg Reserpin in 50 em3 Chloroform zugegeben. Man lässt die Mischung 2 Stunden im Eisbad stehen, filtriert die entstandenen Kristalle ab, löst sie in einer Mi schung von Methylenchlorid und Methanol und schüttelt stark mit verdünntem Ammoniak. Man wäscht dann mit Wasser und trocknet über Natrium sulfat.
Die erhaltene Lösung wird zur Trockne ein gedampft und das entstandene Reserpin-N-oxyd aus einer Mischung von Methylenchlorid und feuchtem Athylenacetat umkristallisiert. F. 218-220 (Zers.). <I>Beispiel 7</I> Zu einer Suspension von 0,46 g Reserpsäure-N- oxyd in 15 cm3 Methanol, welche zur teilweisen Lö sung erwärmt und dann im Eisbad gekühlt werden, gibt man 120 cm3 einer ätherischen Lösung von Di- azomethan (erhalten aus 3,
3g Nitrosomethyl-harn- stoff). Man lässt die Reaktionsmischung mehrere Stunden unter teilweisem Schütteln im Eisbad, dann bei Eisbadtemperatur weitere 11/2 Stunden und bei Raumtemperatur ungefähr 16 Stunden stehen, dampft die Lösung unter Normaldruck auf 30 em3 und im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält so rohes Methyl-reserpat-N-oxyd.
0,1g davon werden in 1 cm3 Methanol gelöst und 0,1 cm?, einer 17 /aigen Salpetersäure zugefügt. Das entstandene Methyl-reserpat-N-oxyd-nitrat wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 250-253 unter Zersetzung.
Auf die gleiche Weise, ausgehend von andern Diazoalkanen, wie- Diazoäthan oder Diazopropan, erhält man die entsprechenden Äthyl- bzw. Propyl- reserpat-N-oxyde. Geht man anstelle von Reserp- säure-N-oxyd vom Deserpidinsäure-N-oxyd aus, so erhält man die entsprechenden Alkyl-deserpidat-N- oxyde.
<I>Beispiel 8</I> 0,411 g Methyl-reserpat werden mit 2,06 cm3 einer 0,962n Lösung von Perbenzoesäure in Methy- lenchlorid behandelt. Man lässt 15 Minuten im Eis bad stehen, dampft dann zur Trockne ein und kri stallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man er hält so das Methyl-reserpat-N-oxyd-benzoat vom F. 160 (Zers.). In der gleichen Weise lässt sich Methyl-deserpidat oder Deserpidinsäure zu Methyl-deserpidat-N-oxyd bzw. Deserpidinsäure-N-oxyd oxydieren.
Behandelt man Reserpsäure in analoger Weise, gewinnt man Reserpsäure-N-oxyd-benzoat vom F. 222-225 (Zers.).
<I>Beispiel 9</I> Reserpin-N-oxyd lässt sich auf folgende Weise in seine Salze überführen: Zu einer Lösung von Reserpin-N-oxyd in Äthanol gibt man einen schwachen überschuss Perchlorsäure, wobei Reserpin-N-oxyd-perchlorat vom F. 240-242 (Zers.) auskristallisiert.
Zu einer Lösung von Reserpin-N-oxyd in Me thanol fügt man einen schwachen überschuss ver dünnter Salzsäure, filtriert das entstandene Salz ab und kristallisiert durch Lösen in einer Mischung von heissem Methylenchlorid und Methanol und Ab destillieren des Methylenchlorids um. Man erhält so das Reserpin-N-oxyd-hydrochlorid vom F. 235-238 (Zers.).
In analoger Weise werden Reserpin-N-oxyd- sulfat, F. 236-237 (Zers.), Reserpin-N-nitrat, F.242-250 (Zers.) und Reserpin-N-oxyd-oxalat, F. 210-2120 (Zers.) erhalten.
<I>Beispiel 10</I> 0,321 g 3-Epi-,a yohimbin (Alkaloid 3078), ge löst in 30 cm3 Methylenchlorid, werden bei 0 mit 2,92 cm3 einer 0,61n Lösung Benzoesäure in Clhoro- form behandelt. Nach 15minutigem Stehen dampft man die Reaktionsmischung zur Trockne ein und kristallisiert aus Methanol-Wasser um. Das so erhal tene 3-Epi-a-yohimbin N-oxyd-benzoat sintert bei 149 und schmilzt bei 160 .
Alkaloid 3078, das als Ausgangsmaterial verwen det wird, kann z. B. wie folgt erhalten werden: Man percoliert 40 kg eines fein gepulverten Wurzelmate rials von Rauwolfia serpentina Benth. so lange, bis man keine positive Alkaloid-Reaktion mit Mayers Reagens mehr erhält. Der Methanolextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, Diatomeenerde zugefügt und der Rückstand dreimal mit im ganzen 20 1 Wasser durchgearbeitet.
Dann gibt man 20 1 Äther, der 10% Methanol enthält, zu, stellt das PH durch Zufügen von wässerigem Ammoniak auf 7, rührt 10 Minuten und trennt die organische Schicht ab. Die wässerige Lösung wird erneut mit 20 1 Äther, der WO/m Methanol enthält, überdeckt und das pH auf 9,2 gebracht.
Nach 10minutigem Rühren trennt man die wässerige Schicht ab, klärt die orga nische Schicht durch Filtrieren und rührt 30 Sekun den mit 350 cm3 2n Salzsäure. Die wässerige Schicht wird rasch abgetrennt und die organische viermal mit 150 cm3 2n Salzsäure extrahiert, wobei man jedesmal 2 Minuten rührt. Die beiden ersten Säure extrakte werden zum Extrakt I vereinigt und die letz ten drei zum Extrakt II. Nach 3stündigem Stehen bei 5 werden aus Extrakt 1<B>35</B> g und aus Extrakt<B>11</B> 3,5 g eines kristallinen Materials erhalten.
Eine wei- tere Menge von 20 g kristallinen Materials wird aus den Filtraten nach 18 Stunden erhalten. Die Mutter laugen werden vereinigt und die basischen Anteile durch Zufügen eines Überschusses wässerigen Am moniaks ausgefüllt. Man rührt die Mischung einige Stunden gut durch und lässt über Nacht bei 5 stehen, wobei sich die gummiartige Ausscheidung in eine granulierte Form umwandelt.
Man trennt das schwach braune Präzipitat durch Filtrieren ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 40 . 7 g dieses Rückstandes werden in 50 cm3 Benzol gelöst, an 200 g mässig aktiven Aluminiumoxyds, das mit Säure gewaschen wurde, adsorbiert und aus der Kolonne mit Benzol, dann mit Benzol, das in steigen den Mengen Aceton enthält, und schliesslich mit Portionen von je 50 cm3 Methanol eluiert. Man er hält Alkaloid 3078 aus den ersten drei Methanol extrakten, die vereinigt und zur Trockne eingedampft werden.
Es lässt sich aus Methanol-Wasser (1 : 1) umkristallisieren und schmilzt bei 124-128 , [a]- n -96 (in Pyridin).
Process for the production of new organic N-oxides The present invention relates to a process for the production of new organic N-oxides, which is characterized in that compounds which form the core of the formula
EMI0001.0004
which has the stereochemical configuration of reserpine and at least one substituent in ring E in positions 3, 15 and 20, treated with N-oxidizing agents.
We were able to determine that the new compounds obtained in this way represent N-oxides of the starting material and thus represent the grouping
EMI0001.0009
have. The whole series of compounds which have the core shown above can be used as starting material, especially those which have a substituent, such as a free, esterified or etherified hydroxyl group, in at least one of the positions 16, 17 or 18 or esterified carboxyl group or a free or func tionally modified, z.
B. have ketalized keto groups. These compounds can also have other substituents, such as in ring A, e.g. B. in the 11-position a lower alkoxy such as a methoxy group. Compounds of the formula are preferably used
EMI0001.0025
where R is hydrogen or a methoxy group, R2 is a hydroxyl group and R1 is a free or esterified carboxyl group,
or R2 is an esterified hydroxyl group and R1 is an esterified carboxyl group. Reserpic acid and its esters with alcohols, such as methanol, ethanol, propanol or butanol, reserpic acid lactone, the corresponding compounds of the deserpidine series, esters of reserpic acid, should be mentioned as such.
in which both the oxy group and the carboxyl group are esterified, such as reserpine, rescinnamine, lower alkyl reserpate esters with acids such as sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, preferably carboxylic acids, 'such as aliphatic, particularly unsubstituted or substituted lower alkanecarboxylic acids, eg. B.
Acetic acid, propionic acid, succinic acid or haloacetic acids, aromatic carboxylic acids, primarily benzoic acid, p-chloro, p-methyl, p-acetylaminobenzoic acid, salicylic acid, 3,4-dihydroxy, 3,5-dihydroxy, 2-methyl-4,6-dihydroxy-, 2,3,4-trihydroxy-benzoic acid, benzoic acids,
which have at least one alkoxy group, such as 4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4-methylenedioxy, 3,4,5-triethoxy or 3,4,5-trimethoxy-benzoic acids, syringa, O-Carboethoxy- or -propoxy- syringa-, vanillic or isovanillic acid, araliphatic carboxylic acids such as almond, tropic,
Cinnamic or 3,4,5-trimethoxycinnamic acids or monocyclic, heterocyclic carboxylic acids, such as furan, thiophene, pyrrole or pyridine carboxylic acids, eg. B.
Furan (2) carboxylic acid, thiophene (2) carboxylic acid, nicotinic, isonicotinic or quinolinecarboxylic acids, or the corresponding diesters of the deserpidic acid series, such as deserpidine. 18-halogeno-deoxy, reserpic acid and its esters, reserpinol, deserpidinol, reserpindiol or deserpidinediol and their esters can also be used as starting materials,
3-Epialloyohimbin, 3-Epi-ct-yohimbinsäure and their esters and alkyl-anhydro-reserpate.
The starting materials are known or can be prepared by methods known per se. So can reserp acid and its mono- and diesters z. B. after that in Switzerland. U.S. Patent No. 327279 which obtained deserpidic acid and its mono- and diesters by the process described in Patent No. 338837 be.
The process of the present invention can be carried out with N-oxidizing agents such as hydrogen peroxide or ozone. However, it is advantageous to use inorganic or organic peracids, such as monopersulphuric acid, p-toluene-persulfonic acid, primarily organic percarboxylic acids, such as peracetic acid, monoperphthalic acid and especially perbenzoic acids,
like perbenzoic acid itself. The oxidation can be carried out in the absence or, preferably, in the presence of solvents such as benzene, toluene, ethylene chloride, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate and the like. The starting materials can be used as free bases or as salts. In order to prevent oxidation of the core of the compound, it is preferable to avoid elevated reaction temperatures and an excess of oxidizing agents.
Depending on the method of operation, the new N-oxides are obtained in free form or as salts. From the free compounds can be in the usual way, for. B. win by adding acids, salts. From the salts one obtains, for. B. by treating with alkali, the free bases. If the compounds obtained contain free carboxylic acids, salts with metals, such as alkali or alkaline earth metals, can also be prepared from them.
N-oxides obtained in this way with esterifiable substituents in ring E can also be subjected to reactions which can esterify such substituents as free oxy and / or carboxyl groups in ring E, e.g. B. by treatment with esterifying agents.
An acid-N-oxide can be converted into the ester with an alcohol either directly or via its functional derivatives. For this purpose, the acid-N-oxide of one of its salts can be treated with esterifying agents which are capable of converting a carboxyl group into an esterified carboxyl group. Preferably, an acid-N-oxide is reacted with diazoalkanes, such as diazomethane. Compounds according to the invention can serve as intermediates for the preparation of medicaments.
Some of them already show sedative effectiveness and can be used as remedies. In particular, the N-oxides of the diesters of reserpic acid and deserpidic acid have a sedative effect and can be used as remedies for the treatment of nervous conditions. A particular advantage of these N-oxides over the corresponding tertiary amines is their increased solubility in polar solvents such as alcohols.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> To 640 mg of deserpidine, dissolved in 30 cm3 of methylene chloride, 3.62 cm3 of a 0.61N solution of perbenzoic acid in chloro form is added dropwise at 0. After 15 minutes, the reaction mixture is washed with dilute ammonia, then with water, dry them over sodium sulfate and evaporate to dryness.
The residue is crystallized from a mixture of methylene chloride and moist acetic acid ethyl ester and deserpidine-N-oxide with a melting point of 215-217 (decomp.) Is obtained.
The crystalline deserpidine-N-oxide hydrochloride is obtained by adding hydrochloric acid to a methanolic solution of deserpidine-N-oxide. In the same way, the corresponding sulfate, nickel, perchlorate or phosphate can be obtained.
<I> Example 2 </I> 204 mg of methyl-O- (3 ', 4', 5'-trimethoxycinnamoyl) deserpidate are dissolved in 50 cm3 of methylene chloride and 1.1 cm3 of a 4.61 N solution of perbenzoic acid is added dropwise - Acid in methylene chloride at 0 to. The mixture is left to stand for 15 minutes, the solution is washed with dilute aqueous ammonia and then with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is crystallized from moist ethyl acetate and methyl O- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-cinnamoy) -deserpidate-N-oxide is obtained, which melts at 214-216 with decomposition. In an analogous manner, starting from methyl O- (3 ', 4'-dimethoxy-benzoyl) -deserpidate, the methyl-O- (3', 4'-dimethoxy-benzoyl) -deserpidate-N-oxide F.
212-213 (dec.), Of methyl-O-furoyl- (2 ') - deserpidate the methyl-O-furoyl- (2') - deserpidate-N-oxide, F.218-220 (dec.), Of Reserpine the reserpine-N-oxide, F. 218-220 (decomp.), From rescinnamine the rescinnamine-N-oxide, F. 217 '(decomp.), From methyl-O-acetyl-reserpat the methyl-O-acetyl -reserpat-N-oxide, F.
258 (dec.), Of methyl-O- (0'-carbopropoxy-syringoyl) -reserpat the methyl-O- (0'-carbopropoxy-syringoyl) -reserpat-N-oxide, F. 208-209 (dec.) , from Methyl-O-nicotinoyl-reserpat the methyl-O-nicotinoyl-reserpat-N-oxide, F.206-208 (dec.). <I> Example 3 </I> 89 mg of methyl-O-acetyl-deserpidate, dissolved in 10 cm ?, methylene chloride, are treated dropwise with 0.676 cm3 of a 0,
615n solution of perbenzoic acid in chloroform at 0 and the reaction mixture works up in the manner described in Example 2. Methyl-O-acetyl-deserpidate-N-oxide with a melting point of 220 (decomp.) Is obtained in this way.
<I> Example 4 </I> To 47 mg of n-butyl-O-acetyl deserpidate, dissolved in 20 cm; of methylene chloride, 0.212 cms of a 0.945N solution of perbenzoic acid in methylene chloride is added, and the reaction mixture is washed with dilute tem ammonia, then with water and dry over sodium sulfate. The solution is evaporated to dryness and the residue, the n-butyl-O-acetyl deserpidate - N - oxide, is taken up in methanol.
The addition of hydrochloric acid gives the crystalline hydrochloride of n-butyl-O-acetyl-deserpidate-N-oxide with a melting point of 235-236 (decomp.).
If sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid or phosphoric acid is used instead of hydrochloric acid, the corresponding sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid or phosphoric acid salts are obtained.
In an analogous manner, starting from methyl-O-nicotinoyl-deserpidate, the methyl-O-nicotinoyl-deserpidate-N-oxide, F. 208-209 (decomp.), Is obtained from n-butyl-O-acetyl-reserpat the n- Butyl-O-acetyl-reserpat-N-oxide, F. 225-227 (decomp.), From reserpic acid the reserpic acid-N-oxide, F. 240-242 (decomp.), From methyl-reserpat the methyl-reserpat- N-oxide, the nitrate of which melts at 250-253 (decomp.).
<I> Example S </I> A solution of 6.5 g reserpine in 200 cnr, methylene chloride is added dropwise with 24.2 cm :; a 0.892n solution of monoperphthalic acid in chloroform at -5.
The reaction solution is extracted with dilute ammonia, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from moist ethyl acetate and the reserpine-N-oxide thus obtained is further purified by chromatography over active aluminum oxide.
It melts at 218-220 (dec.). <I> Example 6 </I> 22.8 cm? - a 0.03N solution of ozone in ethyl acetate is added to a solution of 204 mg of reserpine in 50 cubic meters of chloroform. The mixture is left to stand in an ice bath for 2 hours, the crystals formed are filtered off, dissolved in a mixture of methylene chloride and methanol and vigorously shaken with dilute ammonia. It is then washed with water and dried over sodium sulfate.
The resulting solution is evaporated to dryness and the reserpine-N-oxide formed is recrystallized from a mixture of methylene chloride and moist ethylene acetate. F. 218-220 (dec.). <I> Example 7 </I> To a suspension of 0.46 g of reserp acid N-oxide in 15 cm3 of methanol, which is partially heated and then cooled in an ice bath, 120 cm3 of an ethereal solution of di- azomethane (obtained from 3,
3g nitrosomethyl urea). The reaction mixture is left to stand for several hours with partial shaking in an ice bath, then at ice bath temperature for a further 11/2 hours and at room temperature for about 16 hours, the solution is evaporated to dryness under normal pressure to 30 cubic meters and in vacuo. This gives crude methyl reserpat N-oxide.
0.1 g of it is dissolved in 1 cm3 of methanol and 0.1 cm? Of a 17% nitric acid is added. The resulting methyl reserpat-N-oxide nitrate is filtered off and recrystallized from methanol. It melts at 250-253 with decomposition.
In the same way, starting from other diazoalkanes such as diazoethane or diazopropane, the corresponding ethyl or propyl reserpat-N-oxides are obtained. If, instead of reserpic acid N-oxide, one starts from deserpidic acid N-oxide, the corresponding alkyl deserpidate N-oxides are obtained.
<I> Example 8 </I> 0.411 g of methyl reserpat are treated with 2.06 cm 3 of a 0.962 N solution of perbenzoic acid in methylene chloride. It is left to stand in an ice bath for 15 minutes, then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from methanol. So he keeps the methyl reserpat-N-oxide-benzoate of F. 160 (decomp.). In the same way, methyl deserpidate or deserpidic acid can be oxidized to methyl deserpidate-N-oxide or deserpidic acid-N-oxide.
If reserp acid is treated in an analogous manner, reserp acid N-oxide benzoate of F. 222-225 (decomp.) Is obtained.
<I> Example 9 </I> Reserpine-N-oxide can be converted into its salts in the following way: A slight excess of perchloric acid is added to a solution of reserpine-N-oxide in ethanol, with reserpine-N-oxide perchlorate from F. 240-242 (decomp.) crystallized out.
A weak excess of dilute hydrochloric acid is added to a solution of reserpine N-oxide in methanol, the resulting salt is filtered off and crystallized by dissolving in a mixture of hot methylene chloride and methanol and distilling off the methylene chloride. The reserpine-N-oxide hydrochloride of F. 235-238 (decomp.) Is obtained in this way.
Reserpine-N-oxide sulfate, F. 236-237 (decomp.), Reserpine-N-nitrate, F.242-250 (decomp.) And reserpine-N-oxide-oxalate, F. 210- 2120 (decomp.) Obtained.
<I> Example 10 </I> 0.321 g of 3-epi-, ayohimbine (alkaloid 3078), dissolved in 30 cm 3 of methylene chloride, are treated at 0 with 2.92 cm 3 of a 0.61 N solution of benzoic acid in chloroform. After standing for 15 minutes, the reaction mixture is evaporated to dryness and recrystallized from methanol-water. The 3-epi-a-yohimbine N-oxide benzoate obtained in this way sinters at 149 and melts at 160.
Alkaloid 3078, which is used as a starting material, can, for. B. obtained as follows: 40 kg of a finely powdered root material of Rauwolfia serpentina Benth are percolated. until you no longer get a positive alkaloid reaction with Mayer's reagent. The methanol extract is evaporated to dryness in vacuo, diatomaceous earth is added and the residue is worked through three times with a total of 20 l of water.
Then 20 l of ether containing 10% methanol are added, the pH is adjusted to 7 by adding aqueous ammonia, the mixture is stirred for 10 minutes and the organic layer is separated off. The aqueous solution is again covered with 20 l of ether containing WO / m methanol and the pH is brought to 9.2.
After stirring for 10 minutes, the aqueous layer is separated off, the organic layer is clarified by filtration and stirred for 30 seconds with 350 cm3 of 2N hydrochloric acid. The aqueous layer is separated off quickly and the organic layer is extracted four times with 150 cm 3 of 2N hydrochloric acid, stirring for 2 minutes each time. The first two acid extracts are combined to form extract I and the last three to form extract II. After standing for 3 hours at 5, extract 1 becomes 35 g and extract 11 becomes 3, 5 g of a crystalline material were obtained.
Another 20 g quantity of crystalline material is obtained from the filtrates after 18 hours. The mother liquors are combined and the basic components are filled by adding an excess of aqueous ammonia. The mixture is stirred thoroughly for a few hours and left to stand at 5 overnight, the gummy precipitate being converted into a granulated form.
The pale brown precipitate is separated off by filtration, washed with water and dried in vacuo at 40. 7 g of this residue are dissolved in 50 cm3 of benzene, adsorbed on 200 g of moderately active aluminum oxide, which has been washed with acid, and removed from the column with benzene, then with benzene, which contains increasing amounts of acetone, and finally with portions of each 50 cm3 of methanol eluted. He holds Alkaloid 3078 from the first three methanol extracts, which are combined and evaporated to dryness.
It can be recrystallized from methanol-water (1: 1) and melts at 124-128, [a] - n -96 (in pyridine).