Verfahren zur Herstellung von Steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von einen 5- oder 6gliedri- gen, carbocyclischen gesättigten D-Ring aufweisen den Steroiden der Formel
EMI0001.0005
in welcher X ein Halogenatom bedeutet. Dieses Ver fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein entsprechendes 9-Halogen-llss-oxy- oder d9(")- Steroid eine unterhalogenige Säure einwirken lässt.
Die Herstellung von Verbindungen der oben an gegebenen Formel erfolgte bisher durch Oxydation der entsprechenden 9-Halogen-ll-oxyverbindungen mittels Chromsäure oder einem Chromoxyd-Pyridin- Komplex. Es wurde nun gefunden, dass diese Oxy dation auch mit Hilfe einer unterhalogenigen Säure, insbesondere der unterbromigen Säure, durchgeführt werden kann.
Da, wie sich gezeigt hat, bei der Ein wirkung von etwa 2 Moläquivalenten unterhalogeni- ger Säure auf eine entsprechende d9(11)-Verbindung intermediär die 9-Halogen-1 lss-oxy-verbindung gebil det wird, kann als Ausgangsstoff sowohl diese d9(11)- Verbindung als auch die 9-Halogen-llss-oxy-verbin- dung verwendet werden. In beiden Fällen kann man direkt die 9-Halogen- 11-keto-steroide erhalten.
Als Ausgangsmaterialien verwendbare J,9(11)- Steroide der Formel
EMI0001.0031
EMI0001.0032
sind <SEP> beispielsweise
<tb> J4,1) <SEP> (11)-Pregnadien-3-on,
<tb> 44.9 <SEP> (11)-Pregnadien-3,20-dion,
<tb> A4,9 <SEP> (11 <SEP> )-Pregnadien-17a-methyl-3,20-dion,
<tb> 44.9 <SEP> ( <SEP> 11)-Pregnadien-17a-oxy-3,20-dion,
<tb> A4,9 <SEP> (11)-Pregnadien-21-brom-17a-oxy-3,20-dion,
<tb> A4,1) <SEP> c11>-Pregnadien-17a,21-dioxy-3,20-dion 21-acetat,
<tb> 3-Keto-16,17-dioxy-44#9 <SEP> (11)-D-homoandro stadien-acetonid,
<tb> 3-Keto-16,17-dioxy-d4.9 <SEP> (11)-D-homoandro stadien-16,17-diacetat
<tb> und <SEP> dergleichen.
<tb>
Beispiele <SEP> von <SEP> 9-Halogen-llss-oxy-verbindungen,
<tb> die <SEP> für <SEP> das <SEP> erfindungsgemässe <SEP> Verfahren <SEP> als <SEP> Aus gangsstoffe <SEP> in <SEP> Frage <SEP> kommen, <SEP> sind <SEP> die <SEP> folgenden:
<tb> J4-Pregnen-9a-brom-l <SEP> l <SEP> ss-oxy-3-on,
<tb> J4-Pregnen-9a-brom-1 <SEP> 1ss-oxy-3,20-dion,
<tb> 44-Pregnen-9a-chlor-11 <SEP> ss-oxy-3,20-dion,
<tb> A4-Pregnen-9a-brom-1 <SEP> lss-oxy-17a-methyl 3,20-dion,
<tb> ,J-4-Pregnen-9a-brom-11 <SEP> ss,17a-dioxy-3,20-dion,
<tb> A4-Pregnen-9 <SEP> a,21-dibrom-11 <SEP> ss, <SEP> I <SEP> 7a-dioxy 3,20-dion,
<tb> .d4-Pregnen-9a-brom-11 <SEP> ss,17a,21-trioxy-3,20 dion-21-acetat, d4-Pregnen-9a-chlor-l lss,17a,21-trioxy-3,20- dion-21-acetat,
3-Keto-9a-brom-1 1ss, l6,17-trioxy-d4-D- homoandrosten-acetonid, 3-Keto-9a-chlor-11 ss,16,17-trioxy-44-D- homoandrosten-acetonid, 3-Keto-9a-brom-11 ss,16,17-trioxy-d4-D- homoandrosten-16,17-diacetat, 3-Keto-9a-chlor-1 lss,16,17-trioxy-A4-D- homoandrosten-16,17-diacetat,
in racemischer Form oder in Form der einzelnen optisch aktiven Isomere.
Als unterhalogenige Säure wird die unterbromige Säure bevorzugt. Diese kann zum Beispiel hergestellt werden, indem Merkurioxyd mit Brom und Wasser vermischt und das gebildete Merkuribromid abfiltriert wird oder durch Vermischen von N-Brom-acetamid mit einem Äquivalent Wasser und tertiärem Butanol oder vorzugsweise durch Mischen einer Lösung von N-Brom-succinimid
EMI0002.0028
in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Aceton, Dioxan, tert. Butanol,
Tetrahydrofuran und dergleichen) mit einem Äquivalent Wasser und einer kleinen Menge einer Oxygruppen von Steroiden nicht zu Ketogruppen oxydierenden Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chlorwasserstoff, Brom wasserstoff usw.
Wenn gewünscht, kann die unterhalogenige Säure zuerst hergestellt und dann dem Ausgangsstoff zu gesetzt werden. Es ist aber vorzuziehen, die unter- halogenige Säure in situ, d. h. in Gegenwart des Aus gangsstoffes, entstehen zu lassen, so dass die Bestand teile der Säure sogleich nach ihrer Bildung reagieren können.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa -10 bis + 30 C durchgeführt, zweckmässig in einem flüssigen Medium, als welches zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon, Methylacetat, Äthylacetat, tert. Bu- tanol usw. dienen kann. Bei Verwendung der 9-Halo- gen-1 lss-oxy-verbindung als Ausgangsmaterial können etwa 1 bis 2 Moläquivalente unterhalogenige Säure angewendet werden; vorzugsweise wird aber praktisch mit 1 Moläquivalent gearbeitet.
Wenn man von der A')(11)-Verbindung ausgeht, so sind naturgemäss min destens 2 Moläquivalente unterhalogenige Säure nötig; praktisch benützt man in diesem Fall vorzugs weise 2 Moläquivalente.
Es hat sich gezeigt, dass bei der Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die A9(11)-Verbindung das in 9-Stellung eingeführte Halogenatom und die in 11-Stellung eingeführte Oxygruppe in der Regel zu einander in trans-Stellung stehen, d. h. auf verschie denen Seiten der Ebene des Ringes C liegen.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von ungefähr 0,05 Mol d].-d4- Pregnen-9a-brorg- l 1ss,17a,21-trioxy-3,20-dion-21- acetat in 2000 Teilen tertiärem Butanol und 400 Tei len Wasser werden unter Rühren bei etwa 10 bis 15 C ungefähr 50 Teile n-Schwefelsäure zugesetzt. Der gekühlten Lösung werden langsam etwa 0,052 Mol N-Brom-succinimid in etwa 200 Teilen tert. Butanol und etwa 200 Teilen Wasser zugemischt.
Die Mischung wird nach beendetem Zusatz noch etwa eine Stunde bei 10 bis 15 C gerührt. Nun wird eine geringe Menge Natriumsulfit zugesetzt, die Mi schung mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei etwa 25 bis 30 C im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton wird mit ausgezeichneter Ausbeute weisses, kristallines d,l-A4-Pregnen-17a,21- dioxy-9a-brom-3,11,20-trion- 21-acetat erhalten.
Das Infrarotspektrum entspricht demjenigen von 9a-Brom-cortisonacetat, beschrieben von Fried et a1. in J. A. C. S., 75, S. 2273 (1953).
Auf gleiche Weise wird aus dl-.44-Pregnen-9a- chlor-11ss,17a,21-trioxy-3,20-dion-21-acetat das dl d4-Pregnen-17a,21-dioxy-9a-chlor-3,11,20-trion-21- acetat erhalten.
Statt des Acetates eines 44-Pregnen-9a-halogen- l1ss,17a,21-trioxy-3,20-dions können auch andere 21-Ester verwendet werden, etwa die Propionate, n- Butyrate, Isobutyrate, die verschiedenen Pentanoate und dergleichen.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von annähernd 10,0 Teilen der rechtsdrehenden Form von d1,\l(11)-Pregnadien-17a, 21-dioxy-3,20-dion-21-acetat (etwa 0,026 Mol) in 1000 Teilen Dioxan und 200 Teilen Wasser werden unter Rühren bei etwa 15 C ungefähr 50 Teile 101/aige wässrige Perchlorsäure gegeben. Der gekühl ten und angesäuerten Lösung werden langsam 7,2 Teile N-Brom-acetamid (ungefähr 0,0522 Mol) in etwa 100 Teilen Dioxan und etwa 100 Teilen Wasser zugemischt.
Nach beendetem Zusatz wird die Mi schung etwa 2 Stunden lang bei etwa 15 C gerührt. Dann gibt man eine kleine Menge wässrige Natrium sulfitlösung zu, extrahiert die Mischung mit Chloro form, vereinigt die Extrakte, wäscht mit wässriger Bicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum bei etwa 30 C ein. Beim Um kristallisieren des so erhaltenen Rückstandes wurde m it ausgezeichneter Ausbeute weisses, kristallines 44-Pregnen-17a,21-dioxy-9a-brom-3,11,20-trion-21- acetat erhalten. Diese optisch aktive Verbindung ist mit dem von Fried et al. im J. A. C.
S. 75, 2273 (1953), beschriebenen 9a-Brom-cortisonacetat iden tisch.
Statt des N-Brom-acetamids lässt sich mit sehr gutem Erfolg auch N-Brom-succinimid verwenden. Statt des Acetats können auch andere 21-Ester von A4,1)(11)-Pregnadien-17a,21-dioxy-3,20-dion ver wendet werden, zum Beispiel das 21-Propionat, das 21-Butyrat, das 21-Isobutyrat, die verschiedenen 21- Pentanoate und dergleichen.
Process for the production of steroids The present invention provides a process for the production of a 5- or 6-membered, carbocyclic saturated D-ring, the steroids of the formula
EMI0001.0005
in which X represents a halogen atom. This process is characterized in that a hypohalous acid is allowed to act on a corresponding 9-halo-llss-oxy or d9 (") steroid.
The preparation of compounds of the formula given above has hitherto been carried out by oxidation of the corresponding 9-halo-II-oxy compounds using chromic acid or a chromium oxide-pyridine complex. It has now been found that this oxidation can also be carried out with the aid of a hypohalous acid, in particular hypobromous acid.
Since, as has been shown, the action of about 2 molar equivalents of hypohalogenic acid on a corresponding d9 (11) compound forms the intermediate 9-halogen-1 lss-oxy compound, both this d9 (11) compound and the 9-halo-llss-oxy compound can be used. In both cases the 9-halo-11-keto-steroids can be obtained directly.
J, 9 (11) steroids of the formula which can be used as starting materials
EMI0001.0031
EMI0001.0032
are <SEP> for example
<tb> J4,1) <SEP> (11) -Pregnadien-3-on,
<tb> 44.9 <SEP> (11) -pregnadiene-3,20-dione,
<tb> A4,9 <SEP> (11 <SEP>) -Pregnadiene-17a-methyl-3,20-dione,
<tb> 44.9 <SEP> (<SEP> 11) -pregnadiene-17a-oxy-3,20-dione,
<tb> A4,9 <SEP> (11) -Pregnadiene-21-bromo-17a-oxy-3,20-dione,
<tb> A4,1) <SEP> c11> -Pregnadiene-17a, 21-dioxy-3,20-dione 21-acetate,
<tb> 3-Keto-16,17-dioxy-44 # 9 <SEP> (11) -D-homoandro stadien-acetonide,
<tb> 3-Keto-16,17-dioxy-d4.9 <SEP> (11) -D-homoandro stadiene-16,17-diacetate
<tb> and <SEP> like that.
<tb>
Examples <SEP> of <SEP> 9-halogen-llss-oxy compounds,
<tb> the <SEP> for <SEP> the <SEP> according to the invention <SEP> method <SEP> as <SEP> starting materials <SEP> in <SEP> question <SEP>, <SEP> are <SEP> those <SEP> the following:
<tb> J4-Pregnen-9a-brom-l <SEP> l <SEP> ss-oxy-3-one,
<tb> J4-Pregnen-9a-bromo-1 <SEP> 1ss-oxy-3,20-dione,
<tb> 44-Pregnen-9a-chlor-11 <SEP> ss-oxy-3,20-dione,
<tb> A4-Pregnen-9a-brom-1 <SEP> lss-oxy-17a-methyl 3,20-dione,
<tb>, J-4-Pregnen-9a-brom-11 <SEP> ss, 17a-dioxy-3,20-dione,
<tb> A4-Pregnen-9 <SEP> a, 21-dibrom-11 <SEP> ss, <SEP> I <SEP> 7a-dioxy 3,20-dione,
<tb> .d4-Pregnen-9a-brom-11 <SEP> ss, 17a, 21-trioxy-3.20 dione-21-acetate, d4-Pregnen-9a-chloro-lss, 17a, 21-trioxy- 3,20-dione-21-acetate,
3-keto-9a-bromo-1 1ss, l6,17-trioxy-d4-D-homoandrostene-acetonide, 3-keto-9a-chloro-11ss, 16,17-trioxy-44-D-homoandrostene-acetonide, 3-keto-9a-bromo-11 ss, 16,17-trioxy-d4-D-homoandrostene-16,17-diacetate, 3-keto-9a-chloro-1 lss, 16,17-trioxy-A4-D- homoandrostene-16,17-diacetate,
in racemic form or in the form of the individual optically active isomers.
Hypobromous acid is preferred as the hypohalous acid. This can be prepared, for example, by mixing mercury dioxide with bromine and water and filtering off the mercury bromide formed or by mixing N-bromo-acetamide with one equivalent of water and tertiary butanol or, preferably, by mixing a solution of N-bromosuccinimide
EMI0002.0028
in a suitable solvent (for example acetone, dioxane, tert-butanol,
Tetrahydrofuran and the like) with one equivalent of water and a small amount of an oxygroup of steroids, mineral acid that does not oxidize to keto groups, such as sulfuric acid, perchloric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.
If desired, the hypohalous acid can be prepared first and then added to the starting material. However, it is preferable to use the hypohalous acid in situ, i. H. in the presence of the starting material, so that the components of the acid can react immediately after their formation.
The reaction is preferably carried out at about -10 to + 30 ° C., conveniently in a liquid medium, such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, tert. Butanol etc. can serve. When using the 9-halogen-1 lss-oxy compound as starting material, about 1 to 2 molar equivalents of hypohalous acid can be used; however, it is preferred to work practically with 1 molar equivalent.
If you start from the A ') (11) compound, at least 2 molar equivalents of hypohalous acid are naturally required; in practice, in this case, preference is given to using 2 molar equivalents.
It has been shown that when hypohalous acid is added to the A9 (11) compound, the halogen atom introduced in the 9-position and the oxy group introduced in the 11-position are generally in the trans position to one another, i.e. H. lying on different sides of the plane of the ring C.
<I> Example 1 </I> For a solution of approximately 0.05 mol d] .- d4-Pregnen-9a-brorg- l 1ss, 17a, 21-trioxy-3,20-dione-21-acetate in 2000 Parts of tertiary butanol and 400 parts of water are added to about 50 parts of n-sulfuric acid at about 10 to 15 ° C. with stirring. The cooled solution is slowly about 0.052 moles of N-bromo-succinimide in about 200 parts of tert. Butanol and about 200 parts of water mixed.
After the addition is complete, the mixture is stirred at 10 to 15 ° C. for a further hour. A small amount of sodium sulfite is now added, the mixture is extracted with chloroform, the combined extracts are washed with aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, dried and evaporated at about 25 to 30 ° C. in vacuo. By recrystallizing the residue from acetone, white, crystalline d, l-A4-pregnene-17a, 21-dioxy-9a-bromo-3,11,20-trione-21-acetate is obtained in excellent yield.
The infrared spectrum corresponds to that of 9a-bromo-cortisone acetate, described by Fried et al. in J.A.C.S., 75, p. 2273 (1953).
In the same way, dl-.44-pregnen-9a-chloro-11ss, 17a, 21-trioxy-3,20-dione-21-acetate becomes dl-d4-pregnen-17a, 21-dioxy-9a-chloro-3 Obtained 11,20-trione-21-acetate.
Instead of the acetate of a 44-pregnen-9a-halogen-l1ss, 17a, 21-trioxy-3,20-dione, other 21-esters can also be used, for example the propionates, n-butyrates, isobutyrates, the various pentanoates and the like.
<I> Example 2 </I> For a solution of approximately 10.0 parts of the dextrorotatory form of d1, \ l (11) -pregnadiene-17a, 21-dioxy-3,20-dione-21-acetate (approximately 0.026 Mol) in 1000 parts of dioxane and 200 parts of water are added with stirring at about 15 C about 50 parts of 101 / aq aqueous perchloric acid. 7.2 parts of N-bromoacetamide (about 0.0522 mol) in about 100 parts of dioxane and about 100 parts of water are slowly added to the cooled and acidified solution.
When the addition is complete, the mixture is stirred at about 15 ° C. for about 2 hours. A small amount of aqueous sodium sulfite solution is then added, the mixture is extracted with chloroform, the extracts are combined, washed with aqueous bicarbonate solution and with water, dried and evaporated at about 30 ° C. in vacuo. Upon recrystallization of the residue thus obtained, white, crystalline 44-pregnene-17a, 21-dioxy-9a-bromo-3,11,20-trione-21-acetate was obtained with excellent yield. This optically active compound is similar to that described by Fried et al. in the J. A. C.
S. 75, 2273 (1953), described 9a-bromo-cortisone acetate identical table.
Instead of N-bromo-acetamide, N-bromo-succinimide can also be used with great success. Instead of the acetate, other 21-esters of A4,1) (11) -pregnadiene-17a, 21-dioxy-3,20-dione can be used, for example 21-propionate, 21-butyrate, 21- Isobutyrate, the various 21-pentanoates, and the like.