Procédé de préparation d'un p1,4 -céto-3-stéroïde dérivé de la ruscogénine La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un 01,4-céto-3-stéroïde dérivé de la ruscogénine, utilisable comme intermédiaire pour la synthèse de déhydro-corticostéroïdes.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on chauffe de la ruscogénine ou son dérivé 1-monoacylé en milieu solvant inerte avec un accepteur d'hydrogène en présence d'un catalyseur, et en ce que, dans le cas du dérivé monoacylé, on saponifie le produit obtenu au moyen d'un hydroxyde alcalin en solution alcoolique.
La ruscogénine est une sapogénine stérolique obtenue par hydrolyse d'une saponine récemment extraite des rhizomes du Petit Houx, Ruscus aculea- tus <I>L.</I> On lui attribue la formule développée sui vante
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Le produit obtenu par le présent procédé, une fois isolé et mis en solution dans le tétrachlorure ou le sulfure de carbone, présente deux bandes d'absorp tion dans le spectre infrarouge, à 1665 et à 1630 cm-', caractéristiques de la configuration Di,4_céto-3,
de sorte que sa formule développée pro bable est la suivante
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Pour mettre en aeuvre le procédé, on peut opérer comme suit: on chauffe la ruscogémne dissoute dans un solvant inerte à point d'ébullition approprié (par exemple benzène, toluène, xylène) avec un accep teur d'hydrogène tel qu'une cétone ou une quinone, à haut potentiel d'oxydation (par exemple acétone, cyclohexanone, p-benzoquinone),
en présence d'un catalyseur qui est en général un alcoxyde ou un phénoxyde métallique tel que le tertiobutylate d'alu- minium, l'isopropylate ou le phénate d'aluminium.
La réaction est en général conduite à la tempé rature d'ébullition du mélange réactionnel.
Des réactions secondaires peuvent se produire, telles que la création de doubles liaisons, par exem ple en 7-8, mais ceci n'a pas d'influence sur le produit principal de la réaction.
On peut également utiliser un dérivé 1-mono- acylé de la ruscogénine comme matière de départ. Ce dérivé peut être préparé par réaction de la rusco- génine avec un anhydride ou un chlorure d'acide.
Généralement on utilise à cet effet l'anhydride acé tique en milieu pyridiné. La fonction hydroxylée en position 3 se trouve en général acylée en même temps, mais il est possible par saponification ména gée de la libérer, avant de lui faire subir une oxyda- tion avec migration de la double liaison, comme indiqué plus haut. On obtient ainsi le dérivé 04- acyloxy-1-céto-3.
La saponification de ce dérivé s'opère de préfé rence par traitement à l'ébullition, dans une solution alcoolique d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Le produit final qui en résulte présente la struc ture d'un dérivé Al>4-céto-3 ; il est identique à celui obtenu à partir de la ruscogénine non acylée.
Les exemples suivants illustrent l'invention <I>Exemple 1</I> 0,5 g de ruscogénine est ajouté à une solution de 1,5 g d'isopropylate d'aluminium dans 30 ce de toluène contenant 4 ce de cyclohexanone, le solvant ainsi que la cétone étant rigoureusement anhydres. La solution obtenue est chauffée pendant dix heures à reflux, le réfrigérant étant muni d'un tube à chlorure de calcium. Le liquide est chassé ensuite en chauffant sous vide au bain-marie, le résidu traité par l'acide chlorhydrique qui dissout les sels d'aluminium et la partie organique est épui sée par l'éther.
La solution aqueuse est extraite 3 fois par chaque fois 50 ce d'éther en vérifiant la fin de l'extraction par un essai à la tache (révé lateur des sapogénines stéroliques mis au point par Ch. Sannié et H. Lapin ; Bl. Soc. Ch.,<I>1952,</I> 1080 ; C. R. (1951), 233, 1670 ; ibid. (1952),<I>235,</I> 581). Les extraits éthérés sont réunis, l'éther est chassé sur le bain-marie et le contenu du ballon soumis à un entraînement à la vapeur pendant deux heures.
On laisse refroidir et la génine est extraite à nou veau par l'éther (par fractions de 50 ce) jusqu'à réaction négative au révélateur des sapogénines.
L'éther est chassé au bain-marie. Le spectre I. R. du produit donne une bande à 1665 cm-' carac téristique pour une fonction 3 céto en conjugaison avec une double liaison 4-5 et une deuxième bande à 1630 cm-' correspondant à - C = C -.
Le produit ainsi obtenu est cristallisé de l'alcool méthylique ; on obtient des aiguilles fondant à 188 1910.
Le spectre I. R. du produit purifié donne les mêmes bandes à 1665 cm-' et 1630 cm-' ; le test avec le réactif de Zimmermann est positif, ce qui indique la présence d'une cétone en position 3 confirmant ainsi les données du spectre ; il n'y a pas de groupement hydroxyle libre ; l'essai d'acéty- lation a permis de récupérer en totalité le produit de départ. Ceci est confirmé aussi par la chromato graphie sur papier.
Le produit donne une dinitro-2,4 phénylhydra- zone en aiguilles rouges, cristallisée de l'alcool et soluble dans l'éther, fondant à 245-247o.
L'analyse élémentaire donne 78,24 % C et 9,32 % H (calculé pour 027H3803: C = 78,98 % H = 9,33 0/0).
L'analyse d'azote de la dinitrophénylhydrazone donne : - 9,49 % N (calculé pour Cj.3$j.00N4 : N = 9,48 %). <I>Exemple 2</I> Le produit de départ est préparé comme suit On dissout 1 g de ruscogénine dans 2 ce de pyridine anhydre.
On ajoute 0,75 ce d'anhydride acétique et abandonne le ballon bien bouché pen dant 20 minutes à la température du laboratoire et à l'abri de la lumière. Cette solution est versée en suite, goutte à goutte et sous agitation, dans 300 ce d'eau ; la génine diacétylée précipite. Elle est essorée 24 heures après et séchée dans le vide sur potasse. Le rendement en produit brut est de 1,1 g.
Cette génine diacétylée est recristallisée de l'alcool en donnant des aiguilles fines fondant à 192-194 et présentant un pouvoir rotatoire [a] n = - 85a. L'analyse élémentaire donne 72,13 % C et 9,14 % H (calculé pour ClH4,,Oo : C = 72,33 % H = 9,00 0/0).
1 g de génine diacétylée est dissous dans un mélange de 10 ce de chloroforme et 35 ce de méthanol contenant 2,1 ce d'acide chlorhydrique concentré et 3,5 ce d'eau. On abandonne la solu tion pendant 24 heures à la température du labo ratoire, puis la traite par 120 ce d'eau. Deux cou ches se forment ; le récipient est placé à la glacière pour 24 heures. Les deux couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite par trois fois 15 ce de chloroforme (en tout 45 ce).
Les trois extraits chloroformiques sont réunis, lavés à l'eau, puis avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, de nouveau à l'eau, et séchés sur sulfate de sodium. Le chloroforme est chassé au bain-marie et le résidu est cristallisé de l'alcool à 900.
On obtient 0,6 g de génine monoacétylée pure fondant à 178-182 ; [a] 17 = - 97o.
D Analyse C 73,47 % H 9,65 0/0 (calculé pour 09H4.10;; : C = 73,69 % H = 9,38 0/0).
La génine monoacétylée (produit de départ) est soumise à l'oxydation dans les mêmes conditions que la ruscogénine non acétylée dans l'exemple 1.
Le produit obtenu est dissous dans une solution méthanolique de potasse à 2 0/0, puis on porte à reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite de l'eau jusqu'à formation d'un trouble et extrait à l'éther (par portions de 30 ce) jusqu'à disparition de la réaction des sapogénines. L'extrait éthéré est ensuite lavé à l'eau jusqu'à neutralité. L'eau de lavage est soumise à une extraction à l'éther et ce nouvel extrait, après lavage à l'eau, est joint au premier, puis on évapore l'éther. Il reste finalement un produit identique à celui obtenu à l'exemple 1.
Il n'est pas nécessaire de purifier ni la génine diacétylée ni la génine monoacétylée, les produits bruts étant suffisamment purs pour les réactions suivantes.
1 g de génine diacétylée donne 0,7 g de la cétone recherchée brute.
L'analyse élémentaire de la cétone obtenue donne C 78,41 % et H 9,39 % (calculé pour Cz7H4g0g : C = 78,98 % H = 9,33 0/0).