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Verfahren zur Herstellung neuer Chinone Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis-äthylenimino- 3,6-bis-acylamino-p-benzochinonen. Als Acylamino- gruppe eignet sich insbesondere eine mit einer ali- phatischen Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, oder mit einer monocyclischen, aromatischen Carbonsäure, wie z.
B. Benzoesäure, acylierte Aminogruppe. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird insbesondere das 2,5-Bis-äthylenimino-3,6-bis-acetylamino-p-benzo- chinon der Formel
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sowie das entsprechende Benzoylaminoderivat hergestellt.
Die neuen Benzochinone sind gegen Amoeben, wie z. B. gegen Entamoeba histolytica, sowie gegen Bakterien wirksam; zudem zeigen sie eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen erhalten werden, indem man ein 2,5-Dihalogen-3,6- bis-acylamino-p-benzochinon mit einem Äthylen- imin umsetzt. Besonders geeignet zu dieser Umsetzung sind die 2,5-Dichlor- und 2,5-Dibrom-3,6-bis- acylamino-p-benzochinone. Neben dem unsubstituier- ten Äthylenimin können auch C-alkylierte Äthylen- imine, wie z. B. das C-Methyl-äthylenimin, verwendet werden.
Vorzugsweise arbeitet man in Lösungsmitteln, wie Dioxan, Äthyl-, Isopropyl- oder Butylalkohol, Iso- propyläther und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie tert. Basen. Dabei kann die Reaktion bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Chinone können als Bakterizide sowie als Heilmittel besonders bei Krebserkrankungen oder durch Amoeben verursachten Erkrankungen, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pulver, Salben, Cremen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Temperaturen in dem nachfolgenden Beispiel sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 43,65 g 2,5-Dichlor-3,6-bis-acetamino-p-benzo- chinon werden in 500 cm3 Dioxan suspendiert und unter Rühren eine Mischung von 33,5 g Triäthylamin und 25,5 cm3 Äthylenimin in 100 cm?, Dioxan zuge- tropft. Die Innentemperatur erhöht sich dabei allmählich auf 35 . Die Umsetzung ist nach 9stündigem
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Rühren im Wasserbad von 50 beendet.
Man trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Alkohol und löst die darin enthaltenen Kristalle von Triäthylamin- hydrochlorid durch Schütteln mit 200 cm33 Wasser heraus. Man saugt erneut ab, wäscht mit Wasser und Alkohol und trocknet das so erhaltene 2,5-Bis- äthylenimino-3,6-bis-acetamino-p-benzochinon. Dieses bildet rote Kristalle vom Zers.-Punkt 203 und hat die Formel
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Process for the preparation of new quinones The present invention relates to a process for the preparation of 2,5-bis-ethyleneimino-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones. A particularly suitable acylamino group is one with an aliphatic carboxylic acid, such as. B. acetic acid, or with a monocyclic aromatic carboxylic acid, such as.
B. benzoic acid, acylated amino group. In the process according to the invention, in particular 2,5-bis-ethyleneimino-3,6-bis-acetylamino-p-benzoquinone of the formula
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and the corresponding benzoylamino derivative produced.
The new benzoquinones are against amoebas such. B. effective against Entamoeba histolytica, as well as against bacteria; they also show a pronounced tumor-inhibiting effect.
It has been found that the new compounds are obtained by reacting a 2,5-dihalo-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinone with an ethylene imine. The 2,5-dichloro- and 2,5-dibromo-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones are particularly suitable for this reaction. In addition to the unsubstituted ethyleneimine, C-alkylated ethyleneimines, such as. B. the C-methyl ethylenimine can be used.
It is preferred to work in solvents such as dioxane, ethyl, isopropyl or butyl alcohol, isopropyl ether and the like, and optionally in the presence of condensing agents such as tert. Bases. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature.
The starting materials are known or can be prepared in a known manner.
The quinones obtained according to the invention can be used as bactericides and as remedies, especially for cancer or diseases caused by amoeba, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use. These contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or local administration. For the same, substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients.
The pharmaceutical preparations can e.g. B. in the form of tablets, dragees, powders, ointments, creams, suppositories or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The temperatures in the following example are given in degrees Celsius. Example 43.65 g of 2,5-dichloro-3,6-bis-acetamino-p-benzoquinone are suspended in 500 cm3 of dioxane and a mixture of 33.5 g of triethylamine and 25.5 cm3 of ethyleneimine in 100 cm3 with stirring ?, Dioxane was added dropwise. The internal temperature increases gradually to 35. The implementation is after 9 hours
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Stirring in the 50 water bath is complete.
The precipitate is separated off, washed with alcohol and the crystals of triethylamine hydrochloride contained in it are dissolved out by shaking with 200 cm33 of water. It is suctioned off again, washed with water and alcohol and the 2,5-bis-ethylenimino-3,6-bis-acetamino-p-benzoquinone thus obtained is dried. This forms red crystals from decomposition point 203 and has the formula
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