Procédé de fabrication de spiro t cycloalcane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-ones)1 L'invention est relative à un procédé pour pré parer de nouvelles spiro [cycloalcane-1,6'-(m-thia- zane-2',4'-ones)], qui ont comme formule générale
EMI0001.0007
dans laquelle Ri, R., et X sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur,
Z étant un groupement poly- méthylène ou un groupement polyméthylène substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles inférieurs ou un groupement polyméthylène substitué par un radi cal alicyclique, lesdits groupements polyméthylènes contenant de 4 à 6 atomes de carbone et ayant les deux liaisons terminales du groupement attachées à l'atome de carbone dans la position 6 du noyau in-thiazane,
l'atome de carbone en position 6 du noyau m-thiazane étant donc également l'atome de carbone en position 1 du noyau cycloalcane avec 5 à 7 atomes de carbone, formé par le groupement polyméthylène.
Les composés obtenus conformément à l'inven tion sont utiles pour divers usages thérapeutiques. Certains de ces composés ont des propriétés qui les rendent utiles comme stimulants respiratoires ou comme analeptiques pour alléger la dépression pro duite par l'usage du barbiturate. D'autres possèdent des propriétés qui les rendent utiles comme stimulants ou convulsifs centraux. Encore d'autres ont des pro priétés sédatives. En général, les composés ayant des substituants à la position 5 du noyau m-thiazane sont des dépressifs ou sédatifs centraux alors que les composés restants sont, en général, des stimulants ou des analeptiques.
Ces composés peuvent être administrés par la bouche ou par injection. Ils peuvent être administrés par la bouche sans qu'il soit nécessaire d'utiliser les sels correspondants. Les 2',4'-diones peuvent aussi être utilisées sous la forme de sels de métaux alcalins correspondants pour l'administration parentérale.
En général, les composés ayant un substituant à la position 5 du noyau m-thiazane, c'est-à-dire les sédatifs, sont des substances à effet de courte durée et sont administrés, dans les meilleures conditions, par injection intraveineuse.
Conformément à l'invention, on prépare ces nou veaux composés en faisant réagir, en présence d'un déshydratant et d'un solvant non aqueux, une thiourée représentée par la formule générale suivante
EMI0001.0029
dans laquelle X a la même signification que celle indiquée plus haut, Y est un groupement imino ou un groupement alcoylimino inférieur, X et Y consi dérés ensemble, pouvant également former un noyau dihydro imidazo, avec un acide a-(1-halocycloalcane) alcanoïque représenté par la formule générale
EMI0002.0005
dans laquelle Ri, R,
et Z ont les mêmes significa tions que celles indiquées plus haut, alors que Hal est du chlore, du brome ou de l'iode, et en hydro lysant le composé 2'-imino obtenu.
On préfère utiliser de l'anhydride acétique comme déshydratant et de l'acide acétique glacial comme solvant. La réaction peut se faire aux températures ambiantes ou aux températures élevées jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. On préfère effectuer la réaction à une température de 60 à 1000.
L'intermédiaire imino est hydrolysé pour former la 2',4'-dione correspondante, par exemple, par chauffage à la température de reflux avec un excès d'acide chlorhydrique dilué. La 2',4'-dione brute peut être purifiée par recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'alcool absolu. Les sels cor respondants de métaux alcalins des 2',4'-diones peu vent être préparés par les méthodes usuelles.
On utilise avantageusement des acides a - (1 - bromocycloalcane) alcanoïques pour exécuter le pro- cédé. Les acides a-(1-bromocycloalcane) alcanoïques peuvent être préparés par l'action de l'acide brom- hydrique fumant (environ 67,% de HBr) sur l'acide a-(1-hydroxycycloalcane)
alcanoïque correspondant ou sur les acides non saturés obtenus par l'enlèvement des éléments de l'eau des acides hydroxy. Les acides a-(1-hydroxycycloalcane) alcanoïque peuvent être préparés à l'aide d'une réaction de Reformatsky entre la cycloalcanone appropriée et l'a-bromoalcanoate en vue d'obtenir l'a-(1-hydroxycycloalcane) alcanoate. L'ester est saponifié pour former l'acide, ou dés hydraté et saponifié pour former l'acide non saturé.
Une variante pour préparer les acides cycloalcanes non saturés, applicable à des alcanones plus simples, comprend la condensation d'une alcanone appropriée avec des acides cyanoacétiques en présence d'une base, telle que la pipéridine, pour former un nitrile non saturé pouvant être converti en acide non saturé voulu par une hydrolyse acide ou alcaline usuelle. Certains acides a-(1-bromocycloalcane) alcanoïques ont été décrits dans la littérature alors que d'autres, qui sont utilisés ici comme matières initiales, sont eux-mêmes de nouveaux composés.
Une liste de bromo-acides utilisables et que l'on croit être de nouveaux composés est indiquée ci-dessous. Les points de fusion donnés sont ceux d'échantillons analytiquement purs des acides acide a-(1-bromo-2-méthylcyclohexane) acétique ; huile non distillable ; acide a-(1-bromo-3-méthylcyclohexane) acétique ; P. F. 84-85,5 ; acide a-(1-bromocyclohexane) propionique ; P.
F. 91-91,50 ; acide a-(1-bromocyclopentane) butyrique; m. p.<B>99,5-1000;</B> acide a-(1-bromocyclohexane) valérique, huile non distillable ; acide a-(1-bromo-3-méthylcyclohexane) butyrique, m. p. 130-132e ; acide a-(1-bromo-4-méthylcyclohexane) butyrique, m. p. 98,5-99'5 ; acide a-(1-bromo-4-isopropylcyclohexane) acétique, m. p. 92-93 ; acide a-(1-bromo-3,3,5-triméthylcyclohexane) acétique, m. p. 86-87e ;
acide a-(1-bromocyclohexane) caproïque, huile non distillable ; acide a-(1-bromo-4-tert.-butylcyclohexane) acétique, m. p. 150-151 ; acide a-(1-bromo-4-sec.-butylcyclohexane) acétique, m. p. 75-76 ; acide a-(1-bromo-4-tert.-amyleyclohexane) acétique, m. p. 124,5-125 ;
acide a-(1-bromo-4-cyclohexylcyclohexane) acétique, m. p. 146-147 . <I>Exemple</I> Une solution, contenant 52 g (0,23 mole) d'acide a-(1-bromocyclohexane) acétique, 19 g (0,25 mole) de thiourée et 250 ml d'acide acétique glacial, est chauffée à 80-90o et est maintenue à cette tempéra ture pendant 30 heures. On ajoute 50 g (0,48 mole) d'anhydride acétique à la solution et on maintient le mélange à 90-1000 pendant environ 42 heures. L'acide acétique est enlevé par distillation dans le vide.
Le résidu de la distillation est dissous, à la température ambiante et en agitant, dans environ 1 litre d'un solvant préparé en mélangeant des vo lumes approximativement égaux d'eau et d'éther. L'extrait dans l'éther, qui contient des matières ini tiales n'ayant pas réagi et des sous-produits, est écarté. L'extrait aqueux et acide est neutralisé en y ajoutant lentement du bicarbonate de sodium. On peut utiliser du bicarbonate de sodium solide ou une solution aqueuse saturée de ce produit. On obtient la précipitation d'un produit brut ayant un P. F. de 184-187 .
La spiro [cyclohexane-1,6'-(2'-imino-m- thiazane-4'-one)] est recristallisée dans un mélange d'alcool absolu et d'éther de pétrole pour fournir le composé imino pur quia un point de fusion de 200-202.
Le produit C,H1,ON,S donne à l'analyse en % et par calcul: C = 54,50 ; H = 7,11 et N = 14,13. On trouve: C = 54,47 ; H = 7,05 et N = 14,06.
Le composé imino est hydrolysé par reflux dans un excès d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % pendant environ quatre heures. Le produit est séparé du mélange refroidi résultant de l'hydro lyse par filtration et soumis à une recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'alcool absolu et on obtient la spiro [cyclohexane-1,6'-(m- thiazane-2',4'-dione)] ayant un point de fusion de 171-172e.
Le produit C9H130,,NS donne à l'analyse en /o et par calcul: C = 54,25 ; H = 6,57 et N = 7,03. On trouve: C = 54,63 ; H = 6,68 et N = 7,00.
La méthode générale, indiquée dans cet exemple, est répétée en ce qui concerne la préparation, l'isole ment et la purification des composés indiqués dans le tableau II ci-dessous. Il est à noter que plusieurs des composés ont été obtenus sous la forme d'un mélange de stéréo-isomères, de sorte qu'on n'a pu déterminer un point de fusion bien précis. Tous les composés ont été identifiés par des méthodes ana lytiques. Ces composés ont été préparés en faisant réagir les paires de réactifs indiqués ci-dessous dans le tableau I.
EMI0003.0007
TABLEAU <SEP> I
<tb> Acide <SEP> a-(1-bromocycloalcane) <SEP> alcanoïque <SEP> Thiourée
<tb> 1. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-3-méthylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> <B>......</B> <SEP> . <SEP> .. <SEP> <B>.....</B> <SEP> Thiourée
<tb> 2. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-4-méthylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 3. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-4-isopropylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 4. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-3,3,5-trirnéthylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> <B>...</B> <SEP> . <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>...</B> <SEP> . <SEP> <B>...</B> <SEP>
<tb> 5. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-4-sec.-butylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> <B>.......</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>.......</B> <SEP>
<tb> 6. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-4-tert.-butylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 7. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-4-tert.-amylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>......</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 8. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclopentane) <SEP> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> <B>......</B> <SEP>
<tb> 9. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-4-cyclohexylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> <B>....</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .-. <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 10. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclohexane) <SEP> butyrique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 11. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-cycloheptane) <SEP> acétique <SEP> . <SEP> <B>.......</B> <SEP> ... <SEP> . <SEP> .. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 12. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-cyclohexane) <SEP> propionique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>.... <SEP> ---- <SEP> --- <SEP> ..... <SEP> D</B>
<tb> 13.
<SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclopentane) <SEP> butyrique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>...</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 14. <SEP> acide <SEP> a-(1-brorno-4-méthylcyclohexane) <SEP> butyrique <SEP> <B>--- <SEP> ...... <SEP> </B>
<tb> 15. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-3-méthylcyclohexane) <SEP> butyrique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> <B>16.</B> <SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclohexane) <SEP> valérique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 17. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclohexane) <SEP> isovalérique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 18. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclohexane) <SEP> caproïque <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>....</B> <SEP> .. <SEP> . <SEP> <B>......</B> <SEP>
<tb> 19. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-3,3,5-triméthylcyclohexane) <SEP> butyrique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 20. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclohexane) <SEP> heptanoïque <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 21. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromocyclohexane) <SEP> isobutyrique <SEP> <B>.....</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> <B>.......</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> 22. <SEP> acide <SEP> a-(1-bromo-2-méthylcyclohexane) <SEP> acétique <SEP> <B>...</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP>
EMI0003.0008
TABLEAU <SEP> II
<tb> Composés <SEP> préparés <SEP> P. <SEP> de <SEP> F.
<tb> 1. <SEP> spiro <SEP> [3-méthylcyclohexane-1,6'-(in-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> ..............
<SEP> 127-129e
<tb> 2. <SEP> spiro <SEP> [4-méthylcyclohexane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>.......... <SEP> . <SEP> .</B> <SEP> 138-139e
<tb> 3. <SEP> spiro <SEP> [4-isopropylcyclohexane-1,6'-(n-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>... <SEP> .......</B> <SEP> 175-176e
<tb> 4. <SEP> spiro <SEP> [3,3,5-triméthylcyclohexane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> 'l <SEP> <B>......</B> <SEP> 130-150e
<tb> 5. <SEP> spiro <SEP> [4-sec.-butylcyclohexane-1,6'-(rn-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>..... <SEP> ......</B> <SEP> 154,5-155e
<tb> 6. <SEP> spiro <SEP> [4-tert.-butylcyclohexane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> .......... <SEP> . <SEP> 215-217e
<tb> 7. <SEP> spiro <SEP> [4-tert.-amylcyclohexane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>*le <SEP> ..........</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 170-185e
<tb> 8.
<SEP> spiro <SEP> [cyclopentane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> ............. <SEP> ... <SEP> 125-126,5e
<tb> 9. <SEP> spiro <SEP> [4-cyclohexylcyclohexane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> ............ <SEP> 206-207e
<tb> 10. <SEP> spiro <SEP> [cyclohexane-1,6'-(5'-éthyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> .............. <SEP> 132-134e
<tb> 11. <SEP> spiro <SEP> [cycloheptane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>........ <SEP> ...........</B> <SEP> 169-169,5e
<tb> 12. <SEP> spiro <SEP> [cyclohexane-1,6'-(5'-méthyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> ... <SEP> <B>...... <SEP> ....</B> <SEP> 188-189e
<tb> 13. <SEP> spiro <SEP> [cyclopentane-1,6'-(5'-éthyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>...</B> <SEP> ...... <SEP> ..... <SEP> 131-133e
<tb> 14. <SEP> spiro <SEP> [4-méthylcyclohexane-1,6'-(5'-éthyl-m-thiazane-2'-4'-dione)] <SEP> ........ <SEP> 106-112e
<tb> 15.
<SEP> spiro <SEP> [3-méthylcyclohexane-1,6'-(5'-éthyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> obtenu <SEP> sous <SEP> deux <SEP> formes
<tb> 177-178e <SEP> et <SEP> 106-123e
<tb> 16. <SEP> spiro <SEP> [cyclohexane-1,6'-(5'-n-propyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> ..... <SEP> 124-125e
<tb> 17. <SEP> spiro <SEP> [cyclohexane-1,6'-(5'-isopropyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>.....</B> <SEP> . <SEP> <B>......</B> <SEP> cristaux <SEP> blancs
<tb> 18. <SEP> spiro <SEP> [cyclohexane-1,6'-(5'-n-butyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> <B>....... <SEP> ....</B> <SEP> 74-75e
<tb> 19. <SEP> spiro <SEP> [3,3,5-triméthylcyclohexane-1,6'-(5'-éthyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> cristaux <SEP> blancs"'\
<tb> 20. <SEP> spiro <SEP> [cyclohexane-1,6'-(5'-n-amyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> ............ <SEP>
<tb> 21.
<SEP> spiro <SEP> [cyclohexane-1,6'-(5',5'-diméthyl-m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> .......... <SEP>
<tb> 22. <SEP> spiro <SEP> [2-méthylcyclohexane-1,6'-(m-thiazane-2',4'-dione)] <SEP> ........... <SEP> 110-125e
<tb> = <SEP> apparemment <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> stéréo-isomères.
<tb> -L@- <SEP> = <SEP> un <SEP> peu <SEP> du <SEP> composé <SEP> imino <SEP> présent <SEP> dans <SEP> le <SEP> produit.
<tb> -kk* <SEP> = <SEP> points <SEP> de <SEP> fusion <SEP> non <SEP> déterminés.
D'autres composés non indiqués plus haut peu vent être préparés par la même méthode générale que celle décrite plus haut, par exemple des com posés dans lesquels les substituants alcoyles, à la position 5 du noyau m-thiazane, sont des groupe ments alcoyles inférieurs, tels qu'un groupement hexyle, heptyle, octyle, etc., et dans lesquels les groupements alcoyles inférieurs dans la position 2 du noyau m-thiazane sont le n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle,
n-amyle, isoamyle, etc. Des composés comportant des substituants alcoyles inférieurs sur un noyau spiro cyclopentyle sont également préparés par la méthode de l'exemple décrit.