Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxy-isophthalsäure
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxyisophthalsäure, die zum Teil wertvolle Heilmitteleigenschaften besitzen.
In der schweiz. Patentschrift Nr. 336816 ist u. a. ein Verfahren zur Herstellung des 1-Monoamides und von N-substituierten 1 -Monoamiden der 4-Oxyisophthalsäure beschrieben. Bei diesem Verfahren wird ein Diester der 4-Oxy-isophthalsäure zum entsprechenden 1 -Monoester verseift und der 1-Monoester mit Ammoniak oder einem Amin zur Reaktion gebracht.
Es wurde nun gefunden, dass sich das 1-Monoamid sowie N-substituierte 1-Monoamide der 4-Oxyisophthalsäure in wesentlich einfacherer Weise aus p-Oxy-benzamid bzw. N-substituierten p-Oxy-benzamiden in einer Stufe durch eine Kolbesche Synthese herstellen lassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxy-isophthalsäure der Formel:
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in welcher Rl und R2 untereinander gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedere Alkyloder Alkenylreste, Arylreste oder Aralkylreste bezeichnen, sowie von Salzen dieser Derivate, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
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in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung oder ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel II bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck mit Kohlendioxyd zur Reaktion bringt.
In den obigen Formeln I und II können Rt und R2 niedere Alkylreste, wie z. B. Methyl, äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw., niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl, Propylen usw., Arylreste mit oder ohne Kernsubstituenten, wie z. B. Phenyl, Tolyl, p-Chlorphenyl usw., oder Aralkylreste, wie z. B. Benzyl, Phenyläthyl usw., sein.
Die für die Durchführung des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsmaterialien können zum Beispiel durch Umsetzen eines p-Oxy-benzoesäureesters, vorzugsweise des Methylesters, mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin, wie z. B.
Mono- oder Dimethylamin, Mono- oder Diäthylamin usw., erhalten werden.
Man kann z. B. das Ausgangsamid der Formel II in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung und in Gegenwart von inerten Füllkörpern unter Druck, z. B. in einem Autoklaven, in einer Kohlendioxydatmosphäre erhitzen. Als basische Alkalimetallverbindung kann man zum Beispiel ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, verwenden. Als inerte Füllkörper, die den Zweck haben, die Berührungsfläche des Kohlendioxyds mit den übrigen Komponenten zu vergrössern, ohne selbst an der Reaktion teilzunehmen, kann man zum Beispiel Raschigringe, Glasscherben, Tonscherben usw. verwenden.
Bei Verwendung von p-Oxy-benzamid als Ausgangsmaterial ist es zweckmässig, ein festes Gemisch dieser Verbindung mit Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat und Raschigringen während etwa 21/2 Stunden bei etwa 1900 C in einer CO2-Atmosphäre unter einem Druck von etwa 50 atü im Autoklaven zu erhitzen. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann durch Extrahieren des letzteren mittels eines Gemisches von Wasser und Äther und Ansäuern des wässrigen Anteils mittels Salzsäure geschehen. Man erhält dann einen Niederschlag von rohem 4-Oxyisophthalsäure-l-monoamid, das z. B. aus Wasser umkristallisiert werden kann.
Statt die Verbindungen der Formel II in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung mit dem Kohlendioxyd zur Reaktion zu bringen, kann man, wie gesagt, auch die Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel II mit CO2 umsetzen. Diese Alkalimetallsalze können zum Beispiel so erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel II in einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung, z. B. in äthanolischer Kalium- oder Natriumhydroxydlösung, löst und die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft. Der feste Rückstand kann dann nach Zugabe von inerten Füllkörpern, z. B. von Raschigringen, bei erhöhter Temperatur und unter Druck mit CO2 zur Umsetzung gebracht werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen l-Monoamide der 4-Oxy-isophthalsäure sind grösstenteils in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich.
Sie können jedoch durch Überführung in Metallsalze, insbesondere in Alkalimetallsalze, in eine wasserlösliche Form gebracht werden. Sie können auch in bekannter Weise in Erdalkalimetall- und in Aluminiumsalze übergeführt werden. Die Alkalimetallsalze können zum Beispiel so erhalten werden, dass man die l-Monoamide in wässriger Natrium- oder Kaliumbicarbonatlösung löst und die wässrige Lösung eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Von den nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen 1 -Monoamiden der 4-Oxy-isophthalsäure weist insbesondere das 4-Oxy isophthalsäure - 1 - monoamid eine ausgesprochene salicylsäureamidartige, analgetische Wirksamkeit und geringe Toxizität auf. Für therapeutische Zwecke wird diese Verbindung zweckmässigerweise in Form eines löslichen Salzes, z. B. des Natriumsalzes, verwendet.
Beispiel
10 Gew.-Teile p-Oxy-benzamid werden zusammen mit 100 Gew.-Teilen Kaliumcarbonat und etwa 250 Gew.-Teilen Raschigringen während 21/2 Stunden bei 190"C unter einem CO2-Druck von 50 atü in Autoklaven erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 200 Vol.-Teilen Wasser und 50 Vol.-Teilen Ather extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und über Tierkohle filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure (konz. Salzsäure und Wasser im Verhältnis 1:1) angesäuert. Der abgeschiedene Niederschlag wird aus Wasser fraktioniert kristallisiert. Man erhält auf diese Weise reines 4-Oxy-isophthalsäure-l-monoamid, das bei 288 bis 2900 C schmilzt.
Process for the preparation of derivatives of 4-oxy-isophthalic acid
The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of 4-oxyisophthalic acid, some of which have valuable medicinal properties.
In Switzerland. U.S. Patent No. 336816 is et al. a. a process for the preparation of the 1-monoamide and of N-substituted 1-monoamides of 4-oxyisophthalic acid is described. In this process, a diester of 4-oxy-isophthalic acid is saponified to give the corresponding 1-monoester and the 1-monoester is reacted with ammonia or an amine.
It has now been found that the 1-monoamide and N-substituted 1-monoamides of 4-oxyisophthalic acid can be produced in a much simpler manner from p-oxy-benzamide and N-substituted p-oxy-benzamides in one step by a Kolbe synthesis to let.
The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of 4-oxy-isophthalic acid of the formula:
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in which R1 and R2 can be the same or different and denote hydrogen, lower alkyl or alkenyl radicals, aryl radicals or aralkyl radicals, and salts of these derivatives, which process is characterized in that a compound of the formula:
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reacts with carbon dioxide in the presence of a basic alkali metal compound or an alkali metal salt of a compound of the formula II at elevated temperature and under elevated pressure.
In the above formulas I and II, Rt and R2 can be lower alkyl radicals, such as. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc., lower alkenyl radicals, such as. B. allyl, propylene, etc., aryl radicals with or without core substituents, such as. B. phenyl, tolyl, p-chlorophenyl, etc., or aralkyl radicals, such as. B. benzyl, phenylethyl, etc., be.
The starting materials required for carrying out the process according to the present invention can be prepared, for example, by reacting a p-oxy-benzoic acid ester, preferably the methyl ester, with ammonia or a corresponding primary or secondary amine, such as. B.
Mono- or dimethylamine, mono- or diethylamine, etc. can be obtained.
You can z. B. the starting amide of formula II in the presence of a basic alkali metal compound and in the presence of inert packing under pressure, for. B. in an autoclave in a carbon dioxide atmosphere. As the basic alkali metal compound, for example, an alkali carbonate or bicarbonate such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate or potassium bicarbonate can be used. Raschig rings, broken glass, potsherds, etc. can be used as inert packing bodies, which have the purpose of increasing the contact area of the carbon dioxide with the other components without participating in the reaction.
When using p-oxy-benzamide as the starting material, it is advisable to add a solid mixture of this compound with potassium carbonate or sodium carbonate and Raschig rings for about 21/2 hours at about 1900 C in a CO2 atmosphere under a pressure of about 50 atmospheres in the autoclave heat. The reaction product can be worked up by extracting the latter using a mixture of water and ether and acidifying the aqueous component using hydrochloric acid. A precipitate of crude 4-oxyisophthalic acid-1-monoamide is then obtained, the z. B. can be recrystallized from water.
Instead of reacting the compounds of the formula II with the carbon dioxide in the presence of a basic alkali metal compound, it is also possible, as stated, to react the alkali metal salts of the compounds of the formula II with CO2. These alkali metal salts can be obtained, for example, by adding a compound of the formula II in an alcoholic alkali metal hydroxide solution, e.g. B. in ethanolic potassium or sodium hydroxide solution, and the resulting solution evaporated to dryness. The solid residue can then after the addition of inert packing such. B. from Raschig rings, at elevated temperature and under pressure with CO2 to implement.
The l-monoamides of 4-oxy-isophthalic acid obtainable by the process according to the present invention are for the most part sparingly soluble in water and in the customary organic solvents.
However, they can be brought into a water-soluble form by conversion into metal salts, in particular into alkali metal salts. They can also be converted into alkaline earth metal and aluminum salts in a known manner. The alkali metal salts can be obtained, for example, by dissolving the l-monoamides in aqueous sodium or potassium bicarbonate solution and evaporating the aqueous solution, preferably under reduced pressure.
Of the 1-monoamides of 4-oxy-isophthalic acid obtainable by the process according to the present invention, 4-oxy-isophthalic acid-1-monoamide in particular has a pronounced salicylic acid amide-like, analgesic activity and low toxicity. For therapeutic purposes, this compound is conveniently in the form of a soluble salt, e.g. B. the sodium salt used.
example
10 parts by weight of p-oxy-benzamide are heated together with 100 parts by weight of potassium carbonate and about 250 parts by weight of Raschig rings for 21/2 hours at 190 ° C. under a CO2 pressure of 50 atmospheres in an autoclave. The reaction mixture is then cooled and extracted with 200 parts by volume of water and 50 parts by volume of ether. The aqueous layer is separated off and filtered through animal charcoal. The filtrate is acidified with hydrochloric acid (conc. hydrochloric acid and water in a ratio of 1: 1) The deposited precipitate is fractionally crystallized from water, giving pure 4-oxy-isophthalic acid-1-monoamide which melts at 288 to 2900.degree.