Procédé de préparation d'émétine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'émétine.
On sait que l'émétine est contenue dans l'ipéca, qui est formé de racines séchées du
Cephaelis ipecacuanha ou du Cephaelis acuminata. La source la plus avantageuse d'ipéca pour la préparation de l'émétine est le Cephaelis ipecacuanha, parce que la partie principale des alcaloïdes qu'il contient est constituée par de l'émétine. Dans les méthodes connues d'extraction de l'émétine de l'ipéca, l'ipéca est d'abord moulu en poudre ou amené à un état semblable de fine division et cette poudre est extraite avec un solvant organique, généralement l'alcool méthylique ou un mélange d'alcool méthylique et d'alcool éthylique, ou des solvants organiques non miscibles avec l'eau.
L'extrait dans le solvant organique ainsi obtenu est alors soumis à une série d'extractions pour la purification de l'émétine. Ce procédé ou les procédés de ce genre présentent deux désavantages, qui sont premièrement que la mouture de l'ipéca est une opération très désagréable du fait que l'ipéca en poudre est très irritant pour les muqueuses de l'estomac, et peut provoquer une inflammation très pénible des yeux et du nez, et de la peau sous les ongles; et deuxièmement que le solvant organique employé extrait de l'ipéca de grandes quantités d'impuretés apparentées qui sont extrêmement difficiles à séparer de l'émétine.
On a maintenant trouvé que ces désavantages peuvent être évités en extrayant la racine entière, ou à l'état grossièrement divisé mais non moulue, avec un acide aqueux. Le fait d'éviter la très désagréable opération de mouture est un avantage important. De plus l'extraction à l'acide présente encore les avantages que la séparation de la racine du milieu d'extraction se fait beaucoup plus simplement que ce n'est le cas lorsque la racine est moulue avant extraction, que le milieu aqueux acide d'extraction est bon marché, et que l'extraction dans des conditions d'acidité est la plus favorable pour la stabilité de l'émétine et de la céphaéline, car on évite ainsi beaucoup des impuretés qui sont produites quand on emploie des solvants organiques et de l'ammoniaque comme milieu d'extraction.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation d'émétine, caractérisé en ce que l'on soumet à une extraction avec un acide minéral aqueux de l'ipéca entier ou à l'état grossièrement divisé, formant ainsi le sel d'émétine correspondant à l'acide minéral, en ce que l'on traite l'extrait avec une substance alcaline pour libérer l'émétine, et en ce que l'on isole l'émétine.
La racine d'ipéca que l'on soumet à l'extraction peut être la racine entière ou des morceaux de la racine, comme on l'obtient généralement. La racine n'est cependant soumise à aucune opération de mouture ou de réduction semblable en fines particules, avant l'extraction.
L'alcaloïde émétine est une base qui forme facilement des sels. La base émétine, de formule C29H4004N2, est soluble dans les solvants organiques tels que l'alcool et très peu soluble dans l'eau; les sels d'émétine sont facilement solubles dans l'eau. Le terme émétine est employé ici pour désigner soit l'émétine, soit ses sels.
L'extraction de la racine d'ipéca s'effectue commodément à la température ordinaire ou à des températures plus élevées, et sous pression normale, réduite ou élevée. Le milieu d'extraction acide, aqueux est en général d'un pH d'au plus 6. L'acide minéral aqueux employé peut être par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique. I1 est préférable d'employer l'acide sulfurique pour cette extraction. L'acide aqueux employé peut être très dilué; des concentrations d'acides de l'ordre d'environ 1 10/o-10'0/o /o peuvent être employées, par exemple une concentration d'environ 1 '0/o - 5 o. On a trouvé qu'un acide sulfurique aqueux à 4 /o - 5 O/o constitue un moyen d'extraction qui convient très bien.
Pour effectuer l'extraction, la racine est mise en contact avec l'acide pendant une riode de quelques heures. On a constaté que la plus grande partie des alcaloïdes est extraite par la liqueur acide en peu d'heures, mais que, pour une extraction totale, il faut un temps plus long, par exemple environ 24 heures. Après l'extraction, la liqueur se sépare de la racine par simple écoulement, sans qu'il soit nullement nécessaire d'employer un moyen de filtration. L'extraction peut être répétée un certain nombre de fois, par exemple trois fois, en vue d'assurer une extraction complète.
Comme pour les autres extractions, cellesci peuvent être répétées ou effectuées avec des quantités aliquotes pour assurer une extraction complète.
Le traitement d'extraction de l'ipéca avec un acide aqueux a pour effet d'extraire dans la phase aqueuse tous les alcaloides présents dans l'ipéca, y compris l'émétine et la céphaéline. L'émétine est le produit cherché; la céphaéline peut être facilement convertie en émétine par o-méthylation; il est donc avantageux de la séparer également et de la transformer en émétine pour augmenter le rendement en cette substance.
Pour extraire l'émétine de la liqueur acide, celle-ci est rendue alcaline, et on y ajoute un solvant organique pour en retirer les alcaloïdes libérés. Pendant ce traitement, il peut se former des émulsions; on a trouvé que celles-ci peuvent être facilement rompues par filtration ou centrifugation, par exemple par filtration à travers un adjuvant de filtration comme par exemple une terre de diatomées telle que la dicolite. La couche de solvant provenant de la rupture de l'émulsion est retirée et soumise à de nouvelles extractions pour en récupérer l'émétine.
On a trouvé aussi que dans le liquide acide d'extraction se trouvent des protéines dissoutes qui contribuent notablement aux difficultés provenant de l'émulsionnement, et qu'en ajoutant un agent de précipitation des protéines, par exemple un extrait de mousse d'Irlande, avant d'effectuer l'extraction subséquente, ces difficultés résultant de la formation d'émulsion peuvent être en grande partie évitées.
Dans un mode d'exécution avantageux du procédé, pour retirer l'émétine de l'extrait aqueux acide, cet extrait est rendu alcalin avec de l'ammoniaque, puis traité pour extraction avec un solvant organique non mis cible avec l'eau tel que par exemple la méthyl-isobutylcétone et/ou le trichloréthylène. Le mélange résultant est filtré à travers un lit de dicolite pour rompre toute émulsion qui a pu se former. La couche de solvant organique est séparée, puis extraite à nouveau dans de l'acide aqueux. La phase aqueuse est séparée et rendue alcaline avec de l'ammoniaque, puis ex traite avec de l'éther; l'extrait à l'éther est séparé puis extrait avec de l'hydroxyde de sodium aqueux. La céphaéline présente ainsi que tous les autres alcaloides phénoliques passent dans la phase aqueuse, tandis que l'émétine reste dans la phase éthérée.
Cette dernière est extraite avec de l'acide aqueux et l'extrait acide séparé, est additionné de bromure de sodium; du bromhydrate d'émétine se sépare par cristallisation ; il peut être recristallisé.
La solution aqueuse contenant la céphaéline est séparée et la céphaéline est isolée et convertie en émétine par o-méthylation.
L'exemple suivant illustre le procédé selon la présente invention.
Exemple
On a placé dans un récipient de grès 11,35 kg d'ipéca contenant 1,2 O/o d'alcaloïdes non phénoliques (ce qui équivaut à 136 g) et 1,11 0/o d'alcaloïdes phénoliques (ce qui équivaut à 123 g) et on a ajouté 36,32 1 d'eau contenant 400 ml d'acide sulfurique concentré; on a laissé reposer le mélange pendant 24 heures. On a alors tiré le liquide en ouvrant un robinet placé au bas du récipient.
Poids du liquide retiré = 25,68 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0,58 /o
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = = 149,7 g
On a alors ajouté aux racines, pour une seconde extraction, 27,24 1 d'eau contenant
100 ml d'acide sulfurique concentré et laissé reposer le tout pendant 24 heures.
Poids du liquide retiré = 27,27 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0,23 O/o
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = 62, 18 g
On a encore, pour une troisième extraction, ajouté aux racines 27,24 1 d'eau contenant
100 ml d'acide sulfurique concentré et laissé reposer le tout pendant de nouveau 24 heures.
Poids du liquide tiré = 27,42 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0, 123 /0
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = 33,7 g
Une quatrième extraction a été faite en ajoutant aux racines 27,24 1 d'eau contenant 100 ral d'acide sulfurique concentré, et en laissant reposer le tout pendant de nouveau 24 heures.
Poids du liquide tiré = 26,36 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0,053 0/o
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = 13,6 g
Ainsi le poids total des alcaloïdes a été de 259,1 g, alors que le calcul basé sur une analyse préalable de la racine a donné 261,7 g. ll apparaît donc, dans les limites de l'erreur expérimentale, qu'il est possible d'extraire de cette façon, sans difficulté, le total des alcaloïdes.
Les extraits réunis ont été alors rendus alcalins avec de l'ammoniaque, et les alcaloïdes libérés ont été extraits avec du trichloréthylène en trois extractions consécutives, en employant respectivement 9,08 1, 4, 54 1 et 6,811 de solvant.
On a constaté qu'après avoir mélangé le solvant avec la solution aqueuse des alcaloïdes et laissé reposer pendant environ 10 minutes, le solvant était présent sous forme d'une émulsion au fond du récipient, et occupait un volume d'environ trois fois son volume initial.
Dans chaque cas, on l'a séparé facilement du liquide clair supérieur, et on l'a filtré sur un filtre à vide, à travers un mince lit de dicolite. La filtration a été effectuée aussi avec un filtre-presse, un métafiltre ou un filtre ou séparateur centrifuge à une vitesse raisonnable et en donnant deux couches limpides dont on sépare la couche de solvant sans difficulté pour la soumettre à l'extraction subséquente des alcaloïdes.
Les quantités d'acide employées pour l'extraction de la racine ne sont pas critiques, et il est possible d'employer moins d'acide que dans l'exemple décrit. L'emploi de quantités plus grandes donne aussi des résultats satisfaisants, mais n'est nullement nécessaire.
De même il ne faut pas des quantités de solvant déterminées pour l'extraction des al caloïdes des milieux aqueux. Les alcaloïdes sont très solubles dans le solvant employé, et théoriquement on aurait pu employer moins de solvant, mais pour la commodité du travail, les quantités indiquées conviennent mieux. Si on le désire, on peut en employer de plus grandes quantités, mais cela n'est pas non plus néces -saire.
Process for preparing emetine
The present invention relates to a process for preparing emetine.
Emetine is known to be contained in ipecac, which is formed from the dried roots of the
Cephaelis ipecacuanha or Cephaelis acuminata. The most advantageous source of ipecac for the preparation of emetine is Cephaelis ipecacuanha, because the main part of the alkaloids it contains is emetine. In known methods of extracting emetine from ipecac, ipecac is first ground into a powder or brought to a similar state of fine division and this powder is extracted with an organic solvent, usually methyl alcohol. or a mixture of methyl alcohol and ethyl alcohol, or organic solvents immiscible with water.
The extract in the organic solvent thus obtained is then subjected to a series of extractions for the purification of emetine. This process or the processes of this kind have two disadvantages, which are firstly that the grinding of the ipecac is a very unpleasant operation because the powdered ipecac is very irritating to the mucous membranes of the stomach, and can cause an very painful inflammation of the eyes and nose, and of the skin under the nails; and second, that the organic solvent employed extracts from ipecac large amounts of related impurities which are extremely difficult to separate from emetine.
It has now been found that these disadvantages can be avoided by extracting the root whole, or in a coarsely divided but unground state, with an aqueous acid. Avoiding the very unpleasant grinding operation is an important advantage. In addition, the acid extraction still has the advantages that the separation of the root from the extraction medium is done much more simply than is the case when the root is ground before extraction, than the acidic aqueous medium of extraction is inexpensive, and extraction under acidic conditions is most favorable for the stability of emetine and cephaelin, since this avoids many of the impurities which are produced when organic solvents are employed and ammonia as an extraction medium.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of emetine, characterized in that the whole or coarsely divided ipecac salt is subjected to extraction with an aqueous mineral acid, thus forming the salt of emetine corresponding to mineral acid, in that the extract is treated with an alkaline substance to release emetine, and in that emetine is isolated.
The ipecac root that is subjected to extraction can be the whole root or pieces of the root, as is usually obtained. However, the root is not subjected to any grinding or similar reduction to fine particles, before extraction.
The alkaloid emetine is a base which easily forms salts. The emetine base, of formula C29H4004N2, is soluble in organic solvents such as alcohol and very slightly soluble in water; emetine salts are easily soluble in water. The term emetine is used herein to denote either emetine or its salts.
Extraction of ipecac root is conveniently carried out at room temperature or higher, and under normal, reduced, or elevated pressure. The acidic, aqueous extraction medium generally has a pH of at most 6. The aqueous mineral acid employed can be, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid. It is preferable to use sulfuric acid for this extraction. The aqueous acid used can be very dilute; acid concentrations of the order of about 1 10 / o-10'0 / o / o may be employed, for example a concentration of about 1 '0 / o - 5 o. A 4 / o - 5 O / o aqueous sulfuric acid has been found to be a very suitable means of extraction.
To perform the extraction, the root is placed in contact with the acid for a period of a few hours. It has been found that most of the alkaloids are extracted by the acid liquor in a few hours, but that for a complete extraction a longer time is required, for example about 24 hours. After the extraction, the liquor separates from the root by simple flow, without it being at all necessary to employ a means of filtration. The extraction can be repeated a number of times, for example three times, in order to ensure complete extraction.
As with other extractions, these can be repeated or performed with aliquots to ensure complete extraction.
The extraction treatment of ipecac with an aqueous acid has the effect of extracting into the aqueous phase all the alkaloids present in ipecac, including emetine and cephaelin. Emetine is the product sought; cephaelin can be easily converted to emetine by o-methylation; it is therefore advantageous to also separate it and convert it into emetine in order to increase the yield of this substance.
To extract emetine from the acidic liquor, the latter is made alkaline, and an organic solvent is added to it to remove the liberated alkaloids. During this treatment, emulsions may form; it has been found that these can be easily broken by filtration or centrifugation, for example by filtration through a filter aid such as for example a diatomaceous earth such as dicolite. The solvent layer resulting from the rupture of the emulsion is removed and subjected to further extractions to recover the emetine therefrom.
It has also been found that in the acidic extraction liquid there are dissolved proteins which contribute significantly to the difficulties arising from emulsification, and that by adding a protein precipitating agent, for example an extract of Irish moss, before performing the subsequent extraction, these difficulties resulting from emulsion formation can be largely avoided.
In an advantageous embodiment of the process, to remove emetine from the acidic aqueous extract, this extract is made alkaline with ammonia, then treated for extraction with an organic solvent not targeted with water such as for example methyl-isobutyl ketone and / or trichlorethylene. The resulting mixture is filtered through a bed of dicolite to break up any emulsion that may have formed. The organic solvent layer is separated and then extracted again into aqueous acid. The aqueous phase is separated and made alkaline with ammonia, then treated with ether; the ether extract is separated and then extracted with aqueous sodium hydroxide. Cephaelin present as well as all other phenolic alkaloids pass into the aqueous phase, while emetine remains in the ethereal phase.
The latter is extracted with aqueous acid and the separated acid extract is added with sodium bromide; emetine hydrobromide separates by crystallization; it can be recrystallized.
The aqueous solution containing the cephaelin is separated and the cephaelin is isolated and converted to emetine by o-methylation.
The following example illustrates the process according to the present invention.
Example
11.35 kg of ipecac containing 1.2 O / o of non-phenolic alkaloids (equivalent to 136 g) and 1.11 0 / o of phenolic alkaloids (equivalent to 136 g) were placed in a stoneware vessel. to 123 g) and 36.32 L of water containing 400 ml of concentrated sulfuric acid were added; the mixture was allowed to stand for 24 hours. The liquid was then drawn by opening a tap placed at the bottom of the container.
Weight of liquid removed = 25.68 kg
Alkaloid concentration to
rate (by weight) = 0.58 / o
Total weight of alkaloids in
the liquid drawn = = 149.7 g
We then added to the roots, for a second extraction, 27.24 l of water containing
100 ml of concentrated sulfuric acid and left to stand for 24 hours.
Weight of liquid removed = 27.27 kg
Alkaloid concentration to
rate (by weight) = 0.23 O / o
Total weight of alkaloids in
the liquid drawn = 62, 18 g
For a third extraction, we also added to the roots 27.24 l of water containing
100 ml of concentrated sulfuric acid and left to stand for another 24 hours.
Weight of liquid drawn = 27.42 kg
Alkaloid concentration to
rate (by weight) = 0.123 / 0
Total weight of alkaloids in
the liquid drawn = 33.7 g
A fourth extraction was made by adding to the roots 27.24 l of water containing 100 ral of concentrated sulfuric acid, and allowing the whole to stand for another 24 hours.
Weight of liquid drawn = 26.36 kg
Alkaloid concentration to
rate (by weight) = 0.053 0 / o
Total weight of alkaloids in
the liquid drawn = 13.6 g
Thus the total weight of the alkaloids was 259.1 g, while the calculation based on a preliminary analysis of the root gave 261.7 g. It therefore appears, within the limits of experimental error, that it is possible to extract in this way, without difficulty, the total of the alkaloids.
The combined extracts were then made alkaline with ammonia, and the liberated alkaloids were extracted with trichlorethylene in three consecutive extractions, using 9.08 1, 4, 54 1 and 6.811 of solvent, respectively.
It was found that after mixing the solvent with the aqueous solution of the alkaloids and allowing it to stand for about 10 minutes, the solvent was present as an emulsion at the bottom of the vessel, and occupied a volume of about three times its volume. initial.
In each case, it was easily separated from the upper clear liquid, and filtered on a vacuum filter, through a thin bed of dicolite. The filtration was also carried out with a filter press, a metafilter or a filter or centrifugal separator at a reasonable speed and giving two clear layers from which the solvent layer was easily separated in order to subject it to the subsequent extraction of the alkaloids.
The amounts of acid used for the extraction of the root are not critical, and it is possible to use less acid than in the example described. The use of larger quantities also gives satisfactory results, but is by no means necessary.
Likewise, certain quantities of solvent are not required for the extraction of al caloids from aqueous media. Alkaloids are very soluble in the solvent employed, and theoretically less solvent could have been used, but for convenience the amounts indicated are more suitable. If desired, larger amounts can be used, but this is not necessary either.