Verfahren zur Herstellung eines Äthers des (+)-3.Oxy-N-methyl-morphinans. Es wurde gefunden, dass die in der Äther gruppe mehr als 1 C-Atom enthaltenden Äther des (+)-3-Oxy-N-methyl-morphinans und deren Salze wertvolle hustenlindernde Mittel sind und gegenüber den racemischen und den (-)-Verbindungen den Vorteil haben, dass sie die bei Hustenmitteln unerwünschte anal- getische nicht besitzen.
Man kann diese Äther und deren Salze erfindungsgemäss dadurch gewinnen, dass man (+)-3-Oxy-N-methyl-morphinan mit einem für die Einführung von mehr als 1 C-Atom enthaltenden, Alkyl- und Alkenylresten ge eigneten Verätherungsmittel behandelt und, gewünschtenfalls, die ungesättigten Äther hy driert.
Als Veräthertmgsmittel verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der Formel
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wobei Ri, R2 und R3 gleiche oder verschie dene, niedere Alkyl- oder Alkenylreste bedeu ten, wobei mindestens einer von ihnen und zwar der nach J. von Braun (Liebig';s Annalen der Chemie, Band 382 [1911], .Seite 5) in Reaktion tretende - mindestens 2 C-Atome enthält.
Aus den Alkenyläthern können durch Hy drierung die entsprechenden gesättigten Alkyl- äther hergestellt werden. Die neuen Äther geben mit anorganischen oder organischen Säuren wasserlösliche Salze. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver fahren zur Herstellung von (+)-3-Äthoxy- N-methyl-morphinan, das dadurch gekenn zeichnet ist, dass man (+)-3-Oxy-N-methyl- morphina.n mit einem Verätherungsmittel der Formel
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worin R, und R2 Alkylreste mit mindestens 2 ICohlenstoffatomen und R3 einen Äthylrest bedeuten, behandelt.
<I>Beispiel:</I> 30 Gewichtsteile Diäthylanilin werden mit 31 Gewichtsteilen Diäthylsulfat 12 Stunden auf 90-95 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 4,6 Gewichtsteilen Na trium in 45 Raumteilen Methanol zugefügt und das Ganze mit 40 Gewichtsteilen Toluol versetzt. Das entstandene Natriumsalz wird unter Feuchtigkeits- und Kohlensäureaus- schluss abfiltriert.
25,7 Gewichtsteile (+)-3-Oxy-N-methyl- morphinan werden in 800 Räumteilen. Toluol gelöst und, um die Lösung wasserfrei zu ma chen, 250 Raumteile Toluol abdestilliert, ab gekühlt und hierauf die Äthylierungslauge zu- gefügt. Die Lösung wird nun unter Rühren aufgeheizt, wobei zuerst Methanol, dann ein Gemisch von Methanol und Toluol, zuletzt Toluol abdestilliert. Die Reaktionslösung wird nach dem Abkühlen mit eiskalter, verdünnter Natronlauge gewaschen.
Der nach dem Abdestillieren zurückbleibende Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt 0,01 mm 136 C. Das saure Phosphat der Ver bindung schmilzt nach Umlösen aus Methanol- Äther bei 227-228 C; [a] = -L- 28,66 D (c = 3 in Wasser).
Process for the production of an ether of (+) - 3.oxy-N-methyl-morphinans. It has been found that the ethers of (+) - 3-oxy-N-methyl-morphinans and their salts containing more than 1 carbon atom in the ether group are valuable antitussive agents and compared to the racemic and the (-) - compounds have the advantage that they do not have the analgesic undesirable effects of cough suppressants.
These ethers and their salts can be obtained according to the invention by treating (+) - 3-oxy-N-methyl-morphinane with an etherifying agent suitable for the introduction of more than 1 carbon atom containing alkyl and alkenyl radicals and, if desired, the unsaturated ether hydrates.
The etherifying agent used is preferably a compound of the formula
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where Ri, R2 and R3 mean the same or different, lower alkyl or alkenyl radicals, with at least one of them, namely that of J. von Braun (Liebig '; s Annalen der Chemie, Volume 382 [1911], page 5 ) reacting - contains at least 2 carbon atoms.
The corresponding saturated alkyl ethers can be prepared from the alkenyl ethers by hydrogenation. The new ethers give water-soluble salts with inorganic or organic acids. They are said to be used as remedies.
The subject of the patent is now a process for the production of (+) - 3-ethoxy-N-methyl-morphinan, which is characterized in that one (+) - 3-oxy-N-methyl morphina.n with a Etherifying agent of the formula
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wherein R 1 and R 2 are alkyl radicals with at least 2 carbon atoms and R 3 is an ethyl radical.
<I> Example: </I> 30 parts by weight of diethylaniline are heated to 90-95 ° C. with 31 parts by weight of diethyl sulfate for 12 hours. After cooling, a solution of 4.6 parts by weight of sodium in 45 parts by volume of methanol is added and 40 parts by weight of toluene are added to the whole. The resulting sodium salt is filtered off with the exclusion of moisture and carbonic acid.
25.7 parts by weight of (+) - 3-oxy-N-methylmorphinan are in 800 clearing parts. Dissolved toluene and, in order to make the solution anhydrous, distilled off 250 parts by volume of toluene, cooled it and then added the ethylating liquor. The solution is then heated with stirring, with first methanol, then a mixture of methanol and toluene, and finally toluene distilling off. After cooling, the reaction solution is washed with ice-cold, dilute sodium hydroxide solution.
The residue that remains after the distillation is distilled in a high vacuum. Boiling point 0.01 mm 136 C. The acidic phosphate of the compound melts after dissolving from methanol-ether at 227-228 C; [a] = -L- 28.66 D (c = 3 in water).