DE1134370B - Process for the preparation of 6, 8-Dimercapto-octanoic acid - Google Patents
Process for the preparation of 6, 8-Dimercapto-octanoic acidInfo
- Publication number
- DE1134370B DE1134370B DEM37240A DEM0037240A DE1134370B DE 1134370 B DE1134370 B DE 1134370B DE M37240 A DEM37240 A DE M37240A DE M0037240 A DEM0037240 A DE M0037240A DE 1134370 B DE1134370 B DE 1134370B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- octanoic acid
- ester
- hydroxy
- oxo
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Description
Verfahren zur Herstellung von 6, 8-Dimercapto-octansäure Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 6, 8-Dimercapto-octansäure, die pharmakologisch die gleichen Wirkungen zeigt wie Thioctsäure und sich leicht zur Thioctsäure dehydrieren läßt. Die Thioctsäure - in der Literatur auch unter dem Namen a-Liponsäure oder Thioctansäure bekannt - ist in den letzten Jahren als weitverbreiteter Nahrungsfaktor erkannt worden. Ihre Bedeutung bei verschiedenen Fermentreaktionen wurde erkannt, und erste klinische Indikationen bei der Behandlung von Leberkrankheiten zeichnen sich ab. Process for the preparation of 6, 8-dimercapto-octanoic acid The invention relates to a process for the preparation of the 6, 8-Dimercapto-octanoic acid, the pharmacologically exhibits the same effects as thioctic acid and easily dehydrates to thioctic acid leaves. Thioctic acid - in the literature also under the name α-lipoic acid or Known thioctanoic acid - has been a widespread nutritional factor in recent years recognized. Their importance in various fermentation reactions was recognized, and draw the first clinical indications for the treatment of liver diseases himself off.
Bisher wurde die 6,8-Dimercapto-octansäure hergestellt, indem man die 8-Benzylmercapto- oder 8-Acetylmercapto-6-oxo-octansäure durch Reduktion mit NaBH4 in die 6-Hydroxy-Verbindung umwandelte. Diese Verbindung kann über das 6-Bromid oder den 6-Toluolsulfonsäureester in die 6-Benzylmercapto- oder 6-Acetylmercapto-Verbindung übergeführt werden. Nach bekannten Verfahren kann man daraus die 6, 8-Dimercapto-octansäure erhalten. So far, the 6,8-Dimercapto-octanoic acid was produced by the 8-benzylmercapto or 8-acetylmercapto-6-oxo-octanoic acid by reduction with Converted NaBH4 to the 6-hydroxy compound. This compound can be via the 6-bromide or the 6-toluenesulfonic acid ester into the 6-benzyl mercapto or 6-acetyl mercapto compound be transferred. The 6, 8-dimercapto-octanoic acid can be obtained therefrom by known processes obtain.
Eine andere Herstellungsweise geht von der 6,8-Dihydroxy-octansäure aus, die über ihr Bis-isothiuroniumsalz in, Dihydrothioctsäure umgewandelt wird.Another production method starts with 6,8-dihydroxy octanoic acid which is converted into dihydrothioctic acid via its bis-isothiuronium salt.
Die 6,8-Dihydroxy-octansäure bzw. deren Lacton waren bisher schwer zugängliche Substanzen. Die in der Literatur beschriebenen Herstellungsverfahren sind nachteilig und umständlich (vgl. »Journal of the Chemical Society«, 1956 (London), S. 3074, und »Journal of the Americt Chemical Society«, Bd. 79 [1957j, S. 3503). The 6,8-dihydroxy-octanoic acid and its lactone were previously heavy accessible substances. The manufacturing processes described in the literature are disadvantageous and cumbersome (see "Journal of the Chemical Society", 1956 (London), P. 3074, and "Journal of the American Chemical Society", Vol. 79 [1957j, p. 3503).
Alle bisher beschriebenen Verfahren zur Herstellung der 6,8-Dimercapto-octansäure bzw. Thioctsäure, die vom Adipinsäure-alkylester-chlorid ausgehen, sind nachteilig infolge der Verwendung von Hydrid-Reduktionsmittel. Die Erfindung benutzt dagegen ausschließlich Hydrierungen mit leichter zugänglichen Nickelkatalysatoren. Gegenüber den bisher bekannten Verfahren der Umwandlung von 6,8-Dihydroxy-octansäurederivaten in 6,8-Dimercapto-octansäure wird nach dem Verfahren gemäß der Erfindung durch Veresterung der 6-OH-Gruppe vor der Reaktion mit HJ/Thioharnstoff eine Ausbeuteverbesserung von etwa 500/0 erreicht. Diese Veresterung der 6-OH-Gruppe in dem 6,8-Dihydroxy-octansäurederivat kann mit einem Säurechlorid oder Anhydrid erreicht werden oder noch einfacher durch Erhitzen des 6,8-Dihydroxy-octansäurederivates mit katalytischen Mengen Mineralsäure, wobei ein Gemisch aus 6-Polyester und 5-Lacton entsteht. All processes described so far for the preparation of 6,8-dimercapto-octanoic acid or thioctic acid, which start from the adipic acid alkyl ester chloride, are disadvantageous due to the use of hydride reducing agents. The invention uses against it only hydrogenations with more easily accessible nickel catalysts. Opposite to the previously known method of converting 6,8-dihydroxy octanoic acid derivatives in 6,8-dimercapto-octanoic acid is esterified by the process according to the invention of the 6-OH group before the reaction with HJ / thiourea improves the yield reached by about 500/0. This esterification of the 6-OH group in the 6,8-dihydroxy octanoic acid derivative can be achieved with an acid chloride or anhydride, or even more simply by Heating of the 6,8-dihydroxy-octanoic acid derivative with catalytic amounts of mineral acid, whereby a mixture of 6-polyester and 5-lactone is formed.
Die neue Synthese liefert bessere Ausbeuten als alle bisher bekannten Verfahren. Gegenüber den Verfahren, die durch Hydrierung in Gegenwart von Schwefelwasserstoff und schwefelfestem Katalysator Mercaptogruppen einführen, besteht ein Vorteil darin, daß Edelstahlautoklaven bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht korrodieren. The new synthesis delivers better yields than any previously known Procedure. Opposite to the processes carried out by hydrogenation in the presence of hydrogen sulfide and sulfur-resistant catalyst introduce mercapto groups, there is an advantage in that stainless steel autoclaves do not corrode in the process according to the invention.
Es wurde gefunden, daß man in guter Ausbeute 6,8-Dimercapto-octansäure herstellen kann, wenn man Adipinsäure-alkylesterchlorid oder -bromid (I) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines inerten Lösungsmittels mit Acetylen zum 8-Halogen-6-oxo-7-octensäure-alkylester aI) oder mit Vinylchlorid zum 8,8-Dihalogen-6-oxo-octansäure-alkylester (III) umsetzt, den so hergestellten Halogen-keto-carbonsäure-alkylester (11, III) durch Behandlung mit einer Lösung von Alkalihydroxyd in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol zu 8, 8-Dialkoxy-6-oxo-octansäure-alkylester (IV) acetaIisiert, diesen Ester durch Behandlung mit reduzierenden Mitteln in 8-Alkoxy-6-hydroxy-octansäure-alkylester (VI) umwandelt und in diesen Verbindungen die funktionellen Sauerstoffgruppen in 6- und 8-Stellung nach an sich bekannten Methoden durch Thiolgruppen ersetzt unter Bildung von 6,8-Dimercapto-octansäure (IX). It has been found that 6,8-dimercapto-octanoic acid is obtained in good yield can produce if one adipic acid alkyl ester chloride or bromide (I) in the presence a Friedel-Crafts catalyst and an inert solvent with acetylene to the 8-halo-6-oxo-7-octenoic acid alkyl ester aI) or with vinyl chloride to the 8,8-dihalo-6-oxo-octanoic acid alkyl ester (III) converts the thus prepared halo-keto-carboxylic acid alkyl ester (11, III) by treatment with a solution of alkali hydroxide in a low molecular weight aliphatic alcohol acetalized to 8, 8-dialkoxy-6-oxo-octanoic acid alkyl ester (IV), this ester by treatment with reducing agents in 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid-alkyl ester (VI) converts and in these compounds the functional oxygen groups in 6- and 8-positions replaced by thiol groups according to methods known per se Formation of 6,8-dimercapto-octanoic acid (IX).
Diese Synthese verläuft nach folgendem Formelschema:
Als Ausgangsmaterial eignet sich besonders Adipinsäure-äthylester-chlorid. Für die Acetalisierung des Halogen-keto-carbonsäureesters (11, III) verwendet man zweckmäßigerweise eine methanolische Alkalihydroxyd-Lösung. A particularly suitable starting material is adipic acid ethyl ester chloride. For the acetalization of the halo-keto-carboxylic acid ester (11, III) one uses expediently a methanolic alkali metal hydroxide solution.
Das Acetal (IV) wird durch Hydrierung zum Äther VI umgesetzt, wobei man zuerst unter milden Reaktionsbedingungen die Carbonylgruppe zur Hydroxylgruppe hydriert. Für diesen Reaktionsschritt eignet sich besonders Raney-Nickel in Gegenwart eines tertiären Amins. Anschließend wird in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vorwiegend bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur der 8,8-Dialkoxy-6-hydroxy-octansäureester in den 8-Alkoxy-6-hydroxy-octansäureester umgewandelt. Man kann auch in einer Stufe das KetoacetalIV zum Hydroxyäther VI reduzieren, zweckmäßig in Gegenwart von Raney-Nickel und tertiärem Amin, sowie bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur. The acetal (IV) is converted to the ether VI by hydrogenation, whereby one first converts the carbonyl group to the hydroxyl group under mild reaction conditions hydrogenated. Raney nickel in the presence is particularly suitable for this reaction step a tertiary amine. Then in the presence of a hydrogenation catalyst predominantly at elevated pressure and elevated temperature of the 8,8-dialkoxy-6-hydroxy-octanoic acid ester converted into the 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid ester. You can also do it in one stage reduce the ketoacetal IV to the hydroxy ether VI, expediently in the presence of Raney nickel and tertiary amine, as well as at elevated pressure and elevated temperature.
Von dem Äther Vl führen verschiedene Wege zur 6,8-Dimercapto-octansäure. Durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure gelangt man zu einem Polyester-Lacton-Gemisch, welches sich durch die übliche Behandlung mit HJ/Thioharnstoff in 6,8-Dimercaptooctansäure umwandeln läßt. Wenn man auf den Äther VI direkt HJ/Thioharnstoff einwirken läßt, erhält man auch 6,8-Dimercapto-octansäure, jedoch in geringerer Ausbeute. Various routes lead from the ether VI to 6,8-dimercapto-octanoic acid. Treatment with p-toluenesulfonic acid leads to a polyester-lactone mixture, which results from the usual treatment with HJ / thiourea in 6,8-dimercaptooctanoic acid can convert. If one lets HJ / thiourea act directly on the ether VI, receives one also uses 6,8-dimercapto-octanoic acid, but in a lower yield.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Acetylierung der Hydroxylgruppe von Verbindung VI. Bei der nachfolgenden Behandlung des so hergestellten 8-Alkoxy-6-acetoxy-octansäure-alkylesters (VIII) mit HJ/Thioharnstoff erhält man in guter Ausbeute 6,8-Dimercapto-octansäure (IX). There is another embodiment of the method according to the invention in the acetylation of the hydroxyl group of compound VI. In the following Treatment of the 8-alkoxy-6-acetoxy-octanoic acid alkyl ester (VIII) thus prepared with HJ / thiourea, 6,8-dimercapto-octanoic acid (IX) is obtained in good yield.
Die Erfindung gibt somit die Möglichkeit, 6,8-Dimercapto-octansäure im technischen Maßstab und in guter Ausbeute herzustellen, ohne daß ein besonderer apparativer Aufwand notwendig ist. The invention thus gives the possibility of 6,8-dimercapto-octanoic acid to produce on an industrial scale and in good yield, without a special one equipment expenditure is necessary.
Beispiel 1 A) Reaktionen al und bl In die Suspension von 200g Aluminiumchlorid in 400 ccm Trichloräthylen läßt man unter starkem Rühren und Einleiten von trockenem Acetylen 140g Adipinsäure-äthylester-chlorid (I) mit solcher Geschwindigkeit zutropfen, daß bei Außenkühlung mit Eis die Innentemperatur zwischen 15 und 20° C beträgt. Nach Beendigung des Zutropfens und der Acetylen-Absorption rührt man noch 112 Stunde unter weiterem Einleiten von Acetylen und gibt anschließend die Reaktionsmischung langsam in 2 kg feinzerstoßenes Eis und - 200 ccm Trichloräthylen, das 4g Hydrochinon gelöst enthält. Nach Zersetzung des Aluminiumtrichlorid-Kómplexes trennt man die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser aus, filtriert und trocknet über Calciumchlorid. Die Trichloräthylen-Lösung wird im Vakuum bei höchstens 400 C Badtemperatur eingedampft. Bei größeren Ansätzen engt man die Trichloräthylen-Lösung zweckmäßig in einem kontinuierlichen Verdampfer ein, wobei die Lösung nur kurze Zeit auf 40 bis 500 C erwärmt zu werden braucht. Den Rückstand (II) löst man in 50com Methanol, kühlt auf 200 C und gibt innerhalb einer Stunde eine Lösung von 30 g NaOH in 200 ccm Methanol zu, wobei die Temperatur nicht über - 10" C ansteigen darf. Man rührt noch 15 Minuten, gießt in 11 gesättigte Kochsalzlösung und schüttelt dreimal mit je 250 ccm Petroläther (Kp. 30 bis 50° C) aus. Die vereinigten Lösungen werden mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Example 1 A) Reactions A1 and B1 In the suspension of 200 g of aluminum chloride in 400 cc of trichlorethylene is left with vigorous stirring and introducing dry Add acetylene 140g of adipic acid ethyl ester chloride (I) dropwise at such a rate, that the internal temperature is between 15 and 20 ° C with external cooling with ice. After the dropwise addition and the absorption of acetylene have ended, the mixture is stirred for a further 112 hours with further introduction of acetylene and then gives the reaction mixture slowly in 2 kg of finely crushed ice and - 200 ccm of trichlorethylene, the 4 g of hydroquinone contains dissolved. To Decomposition of the aluminum trichloride complex the organic phase is separated off, washed twice with water and filtered and dries over calcium chloride. The trichlorethylene solution is in a vacuum evaporated at most 400 C bath temperature. For larger batches, the trichlorethylene solution is concentrated expediently in a continuous evaporator, the solution only briefly Time to be heated to 40 to 500 C. The residue (II) is dissolved in 50 com methanol, cools to 200 C and gives a solution of within one hour 30 g of NaOH in 200 cc of methanol are added, the temperature not rising above -10 ° C allowed. The mixture is stirred for a further 15 minutes, poured into 11% saturated sodium chloride solution and shaken three times with 250 ccm petroleum ether (b.p. 30 to 50 ° C) each time. The combined solutions are dried with potassium carbonate, filtered and evaporated.
Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum einer Öldampfstrahlpumpe 110 bis 125 g 8 ,8-Dimethoxy-6-oxo-octansäure-äthylester (IV) vom Siedepunkt 105 bis 110° C bei 0,001 Torr; n200-- 1,4456.The residue yields in the distillation in a high vacuum of an oil vapor jet pump 110 to 125 g of 8,8-dimethoxy-6-oxo-octanoic acid ethyl ester (IV) with a boiling point of 105 up to 110 ° C at 0.001 torr; n200-1.4456.
Zu hohe Badtemperatur oder zu langsame Destillation führt zu pyrolytischen Zersetzungserscheinungen. Am zweckmäßigsten destilliert man in einer einstufigen, kontinuierlichen Molekulardestillationsanlage.Too high a bath temperature or too slow distillation leads to pyrolytic Decomposition phenomena. It is best to distill in a single-stage, continuous molecular distillation plant.
A1) Reaktionen a2 und b2 In die Suspension von 200 g Aluminiumchlorid in 400 ccm Trichloräthylen läßt man unter Durchleiten von Vinylchlorid 140 g Adipinsäure-äthylesterchlorid (I) einlaufen bei einer Innentemperatur zwischen 15 und 200 C. Nach Beendigung der starken Vinylchlorid-Absorption leitet man noch weitere 2 Stunden einen langsamen Strom von Vinylchlorid durch die Lösung und arbeitet den Ansatz völlig analog wie unter al beschrieben auf. A1) Reactions a2 and b2 In the suspension of 200 g of aluminum chloride 140 g of adipic acid ethyl ester chloride are allowed in 400 cc of trichlorethylene while passing through vinyl chloride (I) run in at an internal temperature between 15 and 200 C. After completion of the strong vinyl chloride absorption is passed through a slow one for a further 2 hours Stream of vinyl chloride through the solution and the approach works completely analogously to how described under al.
Die Ausbeute an 8,8-Dimethoxy-6-oxo-octansäureäthylester (IV) beträgt 100 g.The yield of 8,8-dimethoxy-6-oxo-octanoic acid ethyl ester (IV) is 100 g.
B) Reaktion c1 112 g 8,8-Dimethoxy-6-oxo-octansäure-äthylester (1V) werden in 400ccm Methanol und 11 ccm Triäthylamin gelöst und nach Zufügen von 1,5 g Zinkoxyd mit 30g eines nicht zu aktiven Raney-Nickels - gut geeignet ist ein etwa 4 Wochen alter Katalysator - in der Kälte zuerst unter einem Druck von etwa 15 at und nach Sättigung unter 150 at behandelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird (etwa 12 Stunden). Die letzten 2 Stunden erhöht man die Temperatur auf 45" C. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum auf dem Wasserbad ein, löst den Rückstand in Chloroform und schüttelt die Lösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser durch. Nach dem Filtrieren dampft man die Chloroformlösung ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum einer Öldampfstrahlpumpe (etwa 0,01 mm Quecksilbersäule). Nach einem kleinen Vorlauf bis 900 C destilliert der 8,8-Dimethoxy-6-hydroxy-octansäure-äthylester (V, R = C2H5) je nach Badtemperatur und Destillationsgerät zwischen 90 und 110° C. Ausbeute 100 bis 105 g. n2D0 = 1,4452. B) reaction c1 112 g of 8,8-dimethoxy-6-oxo-octanoic acid ethyl ester (1V) are dissolved in 400ccm methanol and 11 ccm triethylamine and after adding 1.5 g of zinc oxide with 30g of a Raney nickel that is not too active - an example is well suited 4 week old catalyst - in the cold first under a pressure of about 15 at and treated after saturation below 150 atm until no more hydrogen was absorbed becomes (about 12 hours). For the last 2 hours, the temperature is increased to 45 " C. The catalyst is filtered off, evaporated in vacuo on a water bath and dissolved the residue in chloroform and shake the solution with dilute hydrochloric acid, dilute Potassium hydrogen carbonate solution and water. After filtering, the Chloroform solution and the residue is distilled in the high vacuum of an oil vapor pump (about 0.01 mm of mercury). After a short run, it is distilled up to 900 C. the 8,8-dimethoxy-6-hydroxy-octanoic acid ethyl ester (V, R = C2H5) depending on the bath temperature and still between 90 and 110 ° C. Yield 100 to 105 g. n2D0 = 1.4452.
C) Reaktion d 30 g 8, 8-Dimethoxy-6-hydroxy-octansäure-äthylester (V) in 200 ccm Methanol gelöst, werden in Gegenwart von Raney-Nickel bei 180 bis 2000 C und 150 at hydriert (150 at werden kalt aufgedrückt, anschließend werden die Temperaturen auf etwa 2000 C und der Druck auf etwa 250 at erhöht), bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird (etwa 8 8 Stunden). Man filtriert vom Katalysator ab, vertreibt das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum einer Öldampfstrahlpumpe (etwa 0,01 mm Quecksilbersäule). Siedepunkt des 8-Methoxy-6-hydroxy-octansäure-äthylesters (VI) 90 bis 95" C unter 0,001 Torr; Ausbeute 22 g, fl2o0= 1,4458. C) Reaction d 30 g of 8, 8-dimethoxy-6-hydroxy-octanoic acid ethyl ester (V) dissolved in 200 cc of methanol are in the presence of Raney nickel at 180 to 2000 C. and 150 at hydrogenated (150 at are pressed cold, then the Temperatures to about 2000 C and the pressure increased to about 250 at) until no hydrogen more is absorbed (about 8 8 hours). The catalyst is filtered off and driven off the solvent and the residue is distilled in the high vacuum of an oil vapor pump (about 0.01 mm of mercury). Boiling point of ethyl 8-methoxy-6-hydroxy-octanoate (VI) 90 to 95 "C below 0.001 Torr; Yield 22 g, fl2o0 = 1.4458.
D) Reaktion fi 13 g 8-Methoxy-6-hydroxy-octansäureester (VI), 85 g Jodwasserstoffsäure, die überschüssige unterphosphorige Säure enthält, und 65 g Thioharnstoff werden unter Stickstoff 50 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten läßt man eine Lösung von 55 g KOH in 150 ccm Wasser einlaufen, erhitzt 12 Stunden zum Kochen, läßt erkalten, schüttelt mit Äther einmal aus, säuert die alkalisch-wäßrige Lösung dann an und extrahiert dreimal mit je 75 ccm Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über ein Siliconfilter filtriert, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum der Oldampfstrahlpumpe (etwa 0,01 mm Quecksilbersäule) in einem kleinen Schwertkolben destilliert. D) reaction fi 13 g of 8-methoxy-6-hydroxy-octanoic acid ester (VI), 85 g hydriodic acid, which contains excess hypophosphorous acid, and 65 g of thiourea are refluxed under nitrogen for 50 hours. To After cooling, a solution of 55 g of KOH in 150 cc of water is run in and the mixture is heated Cook for 12 hours, let it cool down, shake it out with ether once, acidify it alkaline-aqueous solution and extracted three times with 75 cc of chloroform each time. The combined chloroform solutions are filtered through a silicone filter and evaporated and the residue in the high vacuum of the oil vapor jet pump (about 0.01 mm mercury column) distilled in a small sword flask.
Bei einer Badtemperatur von 150 bis 180"C gehen 6 g rohe 6,8-Dimercapto-octansäure (IX) über.At a bath temperature of 150 to 180 "C, 6 g of crude 6,8-dimercapto-octanoic acid go (IX) about.
Beispiel 2 Reaktionen el und f2 20 g des nach Beispiel 1 hergestellten 8-Methoxy-6-hydroxy-octansäure-äthylesters (VI) werden mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure im Wasserstrahlvakuum unter Zwischenschalten eines Rückflußkühlers 21/2 Stunden auf 1700 C erhitzt. Das Gemisch aus Polyester und Lacton wird anschließend 36 Stunden mit 75 g HJ (500/0ig) und 56 g Thioharnstoff in einem Ölbad von 1400 C erhitzt und nach Versetzen mit 49 g KOH in 130 ccm Wasser noch 12 Stunden gekocht. Man äthert die alkalische Lösung einmal aus, säuert an und nimmt die 6,8-Dimercapto-octansäure (IX) in 3 200 ccm Chloroform auf, vertreibt das Chloroform und erhält bei der Destillation 12 g rohe 6,8-Dimercapto-octansäure. Example 2 Reactions E1 and F2 20 g of that prepared according to Example 1 Ethyl 8-methoxy-6-hydroxy-octanoate (VI) is mixed with 300 mg of p-toluenesulphonic acid in a water jet vacuum with the interposition of a reflux condenser for 21/2 hours heated to 1700 C. The mixture of polyester and lactone is then used for 36 hours heated with 75 g of HJ (500 / 0ig) and 56 g of thiourea in an oil bath at 1400 C and after adding 49 g of KOH in 130 ccm of water, boiled for a further 12 hours. One ether the alkaline solution once off, acidifies and takes the 6,8-dimercapto-octanoic acid (IX) in 3200 cc of chloroform, drives off the chloroform and preserves in the distillation 12 grams of crude 6,8-dimercapto-octanoic acid.
Beispiel 3 Reaktionen e2 und f3 56 g roher 8-Methoxy-6-hydroxy-octansäure-äthylester (VI) werden mit 100 ccm Acetanhydrid und 50 ccm Pyridin 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Säure ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man 60 g 8-Methoxy-6-acetoxy-octansäureäthylester (VIII) vom Siedepunkt 95° C unter 0,001 Torr (Badtemperatur 130 bis 1400 C) sowie 6 g Vorlauf. Hauptlauf und Vorlauf (66 g) werden mit 210g Jodwasserstoffsäure und 155 g Thioharnstoff wie im Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Example 3 Reactions e2 and f3 56 g of crude 8-methoxy-6-hydroxy-octanoic acid ethyl ester (VI) with 100 cc of acetic anhydride and 50 cc of pyridine for 1 hour on the water bath heated, evaporated in vacuo, the residue taken up in chloroform and with shaken out dilute acid. After evaporation of the solvent and distillation 60 g of 8-methoxy-6-acetoxy-octanoic acid ethyl ester are obtained from the residue in a high vacuum (VIII) from the boiling point 95 ° C below 0.001 Torr (bath temperature 130 to 1400 C) and 6 g forerun. Main run and first run (66 g) are mixed with 210 g of hydriodic acid and 155 g of thiourea reacted and worked up as in Example 2.
Ausbeute 30 g rohe 6,8-Dimercapto-octansäure.Yield 30 g of crude 6,8-dimercapto-octanoic acid.
Beispiel 4 Reaktionen cl, q, f3 50 g des nach Beispiel 1 hergestellten 8,8-Dimethoxy-6-oxo-octansäure-äthylesters (IV) werden in 200ccm Methanol und 4 ccm Triäthylamin gelöst, 20 g altes Raney-Nickel zugesetzt und unter einem Druck von 150 at etwa 20 Stunden bei Zimmertemperatur sowie anschließend noch 1 Stunde bei 45° C mit Wasserstoff behandelt. Example 4 Reactions c1, q, f3 50 g of that prepared according to Example 1 8,8-Dimethoxy-6-oxo-octanoic acid ethyl ester (IV) are in 200cc Dissolved methanol and 4 cc of triethylamine, added 20 g of old Raney nickel and added a pressure of 150 at about 20 hours at room temperature and then still Treated with hydrogen at 45 ° C. for 1 hour.
Man führt jetzt 20 g frisches Raney-Nickel ein, erhöht den Druck auf mindestens 150 at und erhitzt 15 Stunden auf 180 bis 200° C. Nach dem Erkalten und Filtrieren dampft man im Vakuum ein und erhitzt den Rückstand 2 Stunden mit 100 ccm Acetanhydrid und 50 ccm Pyridin. Man dampft im Vakuum ein, nimmt in Chloroform au?, schüttelt mit verdünnter Säure aus und erhält bei der Aufarbeitung durch Hochvakuumdestillation (etwa 0,01 mm Quecksilbersäule) bei langsamer Steigerung der Badtemperatur auf 170"C die folgenden Fraktionen: 1. 7g Kp. bis 77Q C, 2. 7g Kp. 77 bis 86° C, 3. 27 g Kp. 86 bis 110° C, 4. 5 g Rückstand. 20 g of fresh Raney nickel are now introduced and the pressure is increased to at least 150 at and heated for 15 hours to 180 to 200 ° C. After cooling down and filtration is evaporated in vacuo and the residue is heated for 2 hours 100 cc acetic anhydride and 50 cc pyridine. It is evaporated in vacuo and taken in chloroform au ?, extracted with dilute acid and obtained during work-up by high vacuum distillation (about 0.01 mm mercury column) with a slow increase in the bath temperature to 170 "C the following fractions: 1. 7g b.p. to 77 ° C, 2. 7g b.p. 77 to 86 ° C, 3. 27 g b.p. 86 to 110 ° C, 4.5 g residue.
Die Fraktionen 2 bis 4 werden mit 125 g Jodwasserstoffsäure und 92 g Thioharnstoff, wie im Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt. Die übliche Aufarbeitung liefert 20 g rohe 6,8-Dimercaptoctansäure. The fractions 2 to 4 are with 125 g of hydriodic acid and 92 g thiourea, as described in Example 2, implemented. The usual work-up provides 20 g of crude 6,8-dimercaptoctanoic acid.
Beispiel 5 Reaktionen al und b1 Bei der Umsetzung von 190 g Adipinpropylestersäurechlorid (I) mit Acetylen in 500 ccm Trichloräthylen bei Gegenwart von 250 g Aluminiumchlorid und folgender Acetalisierung erhält man 67 g 8,8-Dimethoxy-6^oxo-octansäure-propylester (IV) vom Kp. Example 5 Reactions a1 and b1 in the reaction of 190 g of adipopropyl ester acid chloride (I) with acetylene in 500 cc of trichlorethylene in the presence of 250 g of aluminum chloride and subsequent acetalization gives 67 g of 8,8-dimethoxy-6 ^ oxo-octanoic acid propyl ester (IV) from Kp.
105 bis 1000 C im Hochvakuum (etwa 0,01 mm Quecksilbersäule) bei 140 bis 150"C Badtemperatur. n2D = 1,4470. Die Umsetzung und Aufarbeitung wird völlig analog Beispiel 1 durchgeführt.105 to 1000 C in a high vacuum (about 0.01 mm mercury column) at 140 up to 150 "C bath temperature. n2D = 1.4470. The implementation and work-up are complete carried out analogously to Example 1.
Reaktion C1 67 g 8, 8-Dimethoxy-6-oxo-octansäure-propylester (IV) werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Ausbeute 46,5 g 8,8-Dimethoxy-6-hydroxy-octansäure-propylester (V) vom Kp. 112"C unter 0,001 Torr (Badtemperatur 140° C). n20= 1,4432. Reaction C1 67 g of 8, 8-dimethoxy-6-oxo-octanoic acid propyl ester (IV) are, as described in Example 1, hydrogenated and worked up. Yield 46.5 g of 8,8-dimethoxy-6-hydroxy-octanoic acid propyl ester (V) with a boiling point of 112 "C under 0.001 torr (Bath temperature 140 ° C). n20 = 1.4432.
Reaktion d 46,5 g 8 ,8-Dimethoxy-6-hydroxy-octansäure-propylester (V) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 26 g 8-Methoxy-6-hydroxy-octansäure-propylester (VI) vom Kp. Reaction d 46.5 g of 8,8-dimethoxy-6-hydroxy-octanoic acid propyl ester (V) are implemented and worked up analogously to Example 1. Yield 26 g of 8-methoxy-6-hydroxy-octanoic acid propyl ester (VI) from Kp.
86° C (Badtemperatur 130"C) im Vakuum einer Öldampfstrahlpumpe (etwa 0,01 mm Quecksilbersäule). n2Do= 1,4463.86 ° C (bath temperature 130 "C) in the vacuum of an oil vapor jet pump (approx 0.01 mm mercury column). n2Do = 1.4463.
Reaktionen q und f3 26 g 8-Methoxy-6-hydroxy-octansäure-propylester (VI) werden mit 50 ccm Acetanhydrid und 25 ccm Pyndin 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abdampfen des Acetanhydrid-Pyridin-Gemisches im Vakuum wird in Chloroform aufgenommen, mit Säure und Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit 100 ccm Jodwasserstoffsäure und 72 g Thioharnstoff, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Die Aufarbeitung liefert 14 g 6,8-Dimercaptooctansäure. Reactions q and f3 26 g of 8-methoxy-6-hydroxy-octanoic acid propyl ester (VI) with 50 cc acetic anhydride and 25 cc pyndine for 1 hour on the water bath heated. After the acetic anhydride-pyridine mixture has been evaporated off in vacuo, the mixture is dissolved in chloroform recorded with Acid and sodium hydrogen carbonate solution extracted, the chloroform distilled off and the residue with 100 ccm hydriodic acid and 72 g thiourea, as described in Example 1, implemented. Work-up yields 14 g of 6,8-dimercaptooctanoic acid.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM37240A DE1134370B (en) | 1958-04-03 | 1958-04-03 | Process for the preparation of 6, 8-Dimercapto-octanoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM37240A DE1134370B (en) | 1958-04-03 | 1958-04-03 | Process for the preparation of 6, 8-Dimercapto-octanoic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1134370B true DE1134370B (en) | 1962-08-09 |
Family
ID=7302781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEM37240A Pending DE1134370B (en) | 1958-04-03 | 1958-04-03 | Process for the preparation of 6, 8-Dimercapto-octanoic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1134370B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382066A2 (en) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Use of dihydroliponic acid as an analgetic, antiphlogistic and/or cytoprotective agent |
-
1958
- 1958-04-03 DE DEM37240A patent/DE1134370B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382066A2 (en) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Use of dihydroliponic acid as an analgetic, antiphlogistic and/or cytoprotective agent |
| EP0382066A3 (en) * | 1989-02-09 | 1992-01-08 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Use of dihydroliponic acid as an analgetic, antiphlogistic and/or cytoprotective agent |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2149159A1 (en) | Trimethylhydroquinone prepn - from 2,6,6-trimethyl-2-cyclohexene-1,4- | |
| DE2229223C3 (en) | 2-Nitro-S-imidazole derivatives and processes for their preparation | |
| CH509297A (en) | Progestational and deciduogenic 17alpha-substituted-11 | |
| DE1227914B (en) | Process for the preparation of 3- (1, 2-dithia-cyclopentyl) -5-pentanoic acid | |
| DE2627985C3 (en) | 4-homoisotwistane-3-carboxylic acid ester and process for their preparation | |
| DE1134370B (en) | Process for the preparation of 6, 8-Dimercapto-octanoic acid | |
| DE3325983A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING TRICYCLO (5.2.1.0 (UP ARROW) 2 (UP ARROW) (UP ARROW), (UP ARROW) (UP ARROW) 6 (UP ARROW))) DECANE-2-CARBONIC ACID | |
| DE1668608A1 (en) | New process for the production of intermediates for the synthesis of steroids | |
| EP0014478A1 (en) | Process for the preparation of 4,10-dihydro-10-oxo-thieno (3,2-c) (1) benzoxepine-8-alkylacetate | |
| CH447147A (en) | Process for the preparation of 5- (3-hydroxypropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptenes | |
| AT203474B (en) | Process for the preparation of α, β-unsaturated aldehydes | |
| DE2246867A1 (en) | TETRAHYDROXY-BICYCLO- SQUARE BRACKET ON 3.3.0 SQUARE BRACKET TO -OCTANE | |
| DE1593644C3 (en) | ||
| DE2422879C3 (en) | Process for the preparation of l- (2-hydroxy-2-indanyl) propylamine | |
| AT162906B (en) | Process for the preparation of derivatives of the cyclopentano-polyhydro-phenantren- or the polyhydro-chrysen series | |
| AT260436B (en) | Process for the preparation of 3-oxo-13β-alkyl-4-gonenes | |
| DE1264441B (en) | Process for the production of 17alpha-AEthynyl-delta 5 (10-19-nor-androsten-17beta-ol-3-one and 17alpha-AEthynil-19-nor-testosterone and its esters | |
| DE2306580C2 (en) | Process for the preparation of 16-acyl derivatives of gitoxigenin digitoxoside | |
| DE2508281C3 (en) | Process for the production of an optically active, substituted Hydroxycyclopentanessigsäure- γ -lactons | |
| DE817460C (en) | Process for the preparation of a vinyl acetate derivative CHO | |
| DE964328C (en) | Process for the production of crystallized vanillylamides | |
| AT226707B (en) | Process for the preparation of new 11b-benzo- (a) -quinolizine derivatives | |
| DE2059296C3 (en) | Process for the preparation of esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid with N-tert-amino alcohols | |
| DE1493348C2 (en) | Process for the production of 16 (2 oxoethyl) 20 keto steroids of the Preg nan range | |
| DE894242C (en) | Process for the preparation of carboxylic acid amides from ª-ketonic acid esters |