Verfahren zur Herstellung von Folsäure. Die Patentinhaberin hat eine neue Methode mir Herstellung von N-[ (2-Amino-4-oxy-6- pteridy 1)-methyl] -N- (aryl-sulfonyl)-p-amino- benzoesäure-Verbindungen der folgenden For mel entwickelt:
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in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkyl- rest bezeichnet und n die Zahl 0 oder eine positive ganze Zahl von 1-7 ist. Unter diese Formel fallen also z.
B. N-Substitutionspro- dukte der p-Amino-benzoesäure, der p-Amino- benzoy1glutaminsäure, der p-Amino-benzoyl- glutamyl-glutaminsäuren mit bis zu 7 Glut aminsäureresten pro Molekül und ihre Ester.
Für die Benennung der Verbindungen der oben angegebenen Formel, die im Molekül sowohl einen Glutaminsäurerest als auch einen p-Amino-benzoesäurerest enthalten, wird im folgenden das Stickstoffatom des Glutamin säurerestes durch das Symbol N' und das Stickstoffatom des p-Aminobenzoesäurerestes durch das Symbol N bezeichnet.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel sind wegen ihrer Verwandtschaft mit gewissen natürlich vorkommenden Verbin dungen der Folsäuregruppe und wegen der Leichtigkeit, mit der sie in solche Verbindun gen übergeführt werden können, von beson derem Wert. So kann der N'-[N-(2-Amino-4- oxy-6-pteridyl-methyl)-N-(p-toluol-sulfonyl)
- p-aminobenzoyl ] -1-glutaminsäure - diäthylester durch Hydrolyse der 2 Äthylestergruppen mit einem Alkali mit Leichtigkeit in die entspre chende Dicarboxyverbindung und die letz tere durch Abspaltung des p-Toluolsulfonyl- radikals aus dem Molekül mittels Bromwasser stoff und einer das Brom bindenden Substanz in Gegenwart einer aliphatischen Carbonsäure mit Leichtigkeit in eine Pteroyl-glutaminsäure
übergeführt werden, welche sich als identisch mit dem Laetobacillus-casei-Faktor bzw. dem Vitamin B" der Leber (Folsäure) erwiesen hat.
Diejenigen Verbindungen der obigen For mel, in welchen die Glutaminsäurereste die 1(+)-Konfiguration aufweisen, bieten ein be sonderes Interesse, da dies die Konfiguration des in den natürlichen Folsäureverbindungen enthaltenen Glutaminsäurerestes ist.
Die Verbindungen der oben angeführten Formel können nach dem folgenden Reak tionsschema dargestellt werden, wobei R' einen organischen Rest bzw. H bedeutet:
EMI0002.0001
0
<tb> w
<tb> (Alkyl-0-)aCHCH-CH2
<tb> (I)
<tb> -1 CO <SEP> 0-Alkyl
<tb> H-N-@@ <SEP> -CO <SEP> (NHCHCHaCH2C0)a0-Alkyl
<tb> I
<tb> Aryl-S <SEP> 02
<tb> (II)
<tb> (tert.
<SEP> Amin <SEP> (anschliessend <SEP> Hydrolyse, <SEP> wenn <SEP> die
<tb> als <SEP> Katalysator) <SEP> freie <SEP> Säure <SEP> gewünscht <SEP> wird)
<tb> COOR'
<tb> (Alkyl-0-)aCH-CHOH-CHa-N-#-# <SEP> CO <SEP> (NHCHCH2CH2C0)nOR'
<tb> I
<tb> Aryl-S <SEP> 0 <SEP> a
<tb> (III)
<tb> COOR'
<tb> (Alkyl-0-)2 <SEP> CH-CO-CHa-N-#-CO(NHCHCH2CH2C0)nOR'
<tb> I
<tb> Aryl-Ö02
<tb> (IV)
<tb> OH
<tb> NI\ <SEP> -NHa
<tb> <B>H2N- <SEP> \N#</B> <SEP> N<B>I2</B>
<tb> w
<tb> (V)
<tb> OH <SEP> COOR'
<tb> N <SEP> @@N@-CHz-N <SEP> '-@ <SEP> j-CO(NHCHCH2CH2C0)nOR'
<tb> H2NAryl-S02
<tb> (VI) Nach diesem Reaktionsschema werden also die N-(3,3-Dialkoxy-2-keto-propyl)-N-(R-S02)- p-amino-benzoesäure-Verbindungen (IV) mit 2,4,
5-Tiiamino-6-oxy-pyrimidin (V) zu den entsprechenden N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)- methyl]-N-(R- S02)-p-amino-benzoesäure-Ver- bindungen (VI) kondensiert.
Die N-(3,3-Di- alkoxy-2-keto-propyl)-N-(R-S02) -p-amino-ben- zoesäure-Verbindungen (IV) lassen sich mit Leichtigkeit durch Oxydation von N-(3,3-Di- alkoxy-2-oxy-propyl)-N-(R-S02) -p-amino-ben- zoesäure -Verbindungen (III), beispielsweise mittels Chromoxyd, herstellen.
Die N-(3,3-Di- alkoxy-2-oxy-propyl)-N- (R-S02)-p-amino-ben- zoesäure-Verbindungen (III), in welchen R' einen Alkylrest bezeichnet, werden zweck mässigerweise durch Umsetzung eines 2,3- Oxido-propanal-dialkyl-acetals (I) mit N-(R- S02)-p-amino-benzoesäure-Verbindungen (II) hergestellt.
Die N-(3,3-Dialkoxy-2-oxy-propyl)- N-(R-S02)-p-amino-benzoesäure-Verbindungen (III) und die N-(3,3-Dialkoxy-2-keto-propyl)- N-(R-S02)-p-amino-benzoesäure-Verbindungen (IV), in denen R' ein Alkylr est ist, können durch Hydrolyse mit Alkalien und anschlie ssendes Ansäuern unter sorgfältig kontrollier ten Bedingungen in die entsprechenden Säu ren (R'-Wasserstoff) übergeführt werden.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver fahren zur Herstellung von Folsäure. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester einer substituierten 1-Glutaminsäure der Formel
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in welcher R-S02- einen durch Behandlung mit Halogenwasserstoff abspaltbaren organi schen Sulfonylrest bedeutet, mit 2,4,5-Tri- amino-6-oxy-pyrimidin kondensiert wird und dass alsdann das Kondensationsprodukt einer seits durch Abspaltung der R-S02-Gruppe mittels Halogenwasserstoff und anderseits durch Hydrolyse der veresterten Carboxyl- gruppe bzw.
Carboxylgruppen in Folsäure übergeführt wird.
Als Ausgangsstoffe kommen vor allem die Alkylester der genannten Säure in Betracht, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Nony fester. Es werden vorzugsweise solche Alkylester verwendet, die weniger als 8 Kohlenstoff- atome im Esterrest enthalten. Dabei können beide Carboxylgruppen oder auch nur eine verestert sein.
Die Gruppe R-S02- ist vorzugsweise der p-Toluolsulfonylrest, da die p-Toluolsidfonyl- halogenide leieht zugänglich sind und die p-Toluolsulfonylderivate im allgemeinen kri stallin sind. Ausserdem hat es sich gezeigt, dass der p-Toluolsulfonylrest oft etwas leichter und unter Bildung einer geringeren Menge unerwünschter Nebenprodukte durch Abspal tung mit Bromwasserstoff entfernt werden kann als gewisse andere Arylsulfonylreste. Die Gruppe R-S02- kann jedoch z.
B. auch der o-Toluolsulfonyl-, ein Naphthalinsulfony1- oder Methyl-naphthalinsulfonylrest und fer ner ein Alkylsulfoiiyl-, Aralkvlsulfonyl- oder Cycloalkylsulfonylrest, beispielsweise ein Me- thansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Cyclohexylsul- fonyl- oder Phenylmethansulfonylrest sein.
Die Gruppe R-S02- kann ferner Substituen- ten tragen, die unter den Reaktionsbedingan- gen an der Reaktion nicht teilnehmen, bei spielsweise Chlor, Brom oder eine Methoxy-, Phenoxy- oder Nitrogruppe.
Die als Ausgangsstoffe in Betracht fallen den Ester können z. B. aus den entsprechen den N-(3,3-Dialkoxy-2-oxy-propyl)-N-(R-S02)- p - amino - benzoesäure -Verbindungen durch Oxydation erhalten werden, indem man die Oxyverbindung und Chromsäureanhydrid in Eisessig löst und das Gemisch während meh- rerer Stunden, beispielsweise bei Raumtempe ratur, schüttelt.
Das Reaktionsgemisch besteht dann im allgemeinen aus einem Gemisch flüs siger und fester Substanzen, aus welchem die Ketopropylv erbindung nach verschiedenen Methoden isoliert werden kann. Das rohe Pro- dukt kann ohne weitere Reinigung für die fol genden Reaktionen verwendet werden.
Die Kondensation des Ketoesters mit dem 2,4,5-Triamino-6-oxy-pyrimidin kann beispiels weise so durchgeführt werden, dass man eine Lösung der Substanzen in Äthanol, vorzugs weise bei einem p$ von 4, unter Rückfluss sie den lässt. Man kann die Substanzen aber auch in wässeriger oder Eisessiglösung, beispiels weise bei einer zwisehen Raumtemperatur und etwa 120 C liegenden Temperatur während einer Dauer von wenigen Minuten bis zu eini gen Stunden, erhitzen.
Das Reaktionsprodukt kann durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Verdünnen des Gemisches mit Wasser und Abtrennung des unlöslichen Ma terials isoliert werden. Das erhaltene Produkt weist die Form eines trockenen Pulvers auf, welches praktisch nicht kristallin ist. Der erhaltene Ester (VI) lässt sich mit Leichtigkeit zu der entsprechenden Säure hydrolysieren. Ebenso geht die Abspaltung der Sulfony1- gruppe mittels Bromwasserstoff glatt von statten.
Die N-(3,3 - Dialkoxy- 2 - oxy -propyl)-N- (R-S02) - p - amino - benzoesäure-Verbindungen (III) und die N-(3,3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N- (R-S02)-p-aminobenzoyl-Verbindungen (IV) sind bisher nicht beschrieben worden.
<I>Beispiel:</I> Eine aus 150 mg 2,4,5-Triamino-6-oxy- pyrimidin-dihydrochlorid, 115 mg Natrium acetat, 2,5 ems Wasser, 20 em3 Eisessig und 415 mg N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-keto-propz>1)-N- (p-toluolsulfony 1)-p-amino-benzoyl]-1-glutamin- säiue-diäthylester bestehende Lösung wird während 45 Minuten im Dunkeln in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und dann während 30 Minuten bei 70 C ge rührt.
Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält dabei einen Rückstand, der grösstenteils aus N'-[N-(2-Amino-4-oxy-6- pteridy 1-methy 1)-N-(p-toluolsulfony 1)-p-amino- benzoy 1]-1-gltitaminsäure-diäthylester besteht.
Zur Abspaltung des Sulfonylrestes wird der rohe N'-[N-(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl-me- thyl) - N - (p-toluolsulfonyl)-p-amino-benzoy1]-1- glutaminsä.iire-diäthylester mit 130 mg Phenol und 2,5 em3 einer 26o/oigen Lösung von Brom wasserstoff in Eisessig vermischt. Das Ge misch wird während 90 Minuten bei Raum temperatur gerührt und dann mit wasser freiem Ather verdünnt.
Aus dem Gemisch scheidet sieh Pteroyl-gltitaminsä.ure-äthylestei-- hydrobromid in Form eines braunen, hygro- skopisclien, festen Körpers ab, der durch Fil trieren isoliert wird. Man löst. den braunen festen Körper in etwa \_' em3 liethanol und versetzt die Lösung mit l0o/oigem. wässerigem Natriumhy droxy d bis zu stark alkalischer Reaktion.
Das alkalische Gemisch wird wäh rend 90 Minuten bei 40 C stehengelassen und dann mit Mineralsäure auf ein PH von 3,0 angesäuert. Die Lösung wird dann mit. 5 cm3 Wasser verdünnt, während 1 Stunde in einem Eisbad gekühlt und schliesslich zentrifugiert.
Der feste Rückstand wird mit 3 em3 Wasser und dann dreimal mit 3 em3 Aceton gewa- sehen und im Vakuum über Schwefelsäure getroeknet. Man erhält.
auf diese Weise 89 mg Pteroyl-glutaminsäure, welche bei der mikro- biologisehen Prüfung mit Lactobaeillus easei eine Wirksamkeit von 48,8 /o, bezogen auf die jenige der reinen natürliehen Säure, auf-weist.
Der N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-keto-propyl)-N- (p - toluolsulfony l)-p-aminobenzoy 1]-1-glutam in- säure-diäthylester kann wie folgt erhalten werden 5 g N'-[N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminoben- zoyl]-1-gluta.minsäure-diäthylester und 1,9 g des Diäthylacetals von 2,3-Oxidopropanal wer den bei 140 C mit 5 Tropfen Py ridin zur Reaktion gebracht.
Man löst. den auf diese Weise erhaltenen N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-oxy propt-1)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-amino-benzoylll- 1-glutaminsä.ure-diäthylester in 35 ein-' Eis essig und versetzt die Lösung mit 1,7 g Chrom säureanhydrid. Das Gemiseh wird während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wird mit Was ser verdünnt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylessigester extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Was ser säurefrei gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.1lan destilliert hier auf das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält dabei 5,9 g N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-keto- propyl)-N-(p-toluolsulfony l)-p-amino-benzoyl.1- 1-glutaminsäure-diäthylester in Form eines gelben Sirups.
Process for the production of folic acid. The proprietor of the patent has developed a new method with the preparation of N- [(2-amino-4-oxy-6-pteridy 1) -methyl] -N- (aryl-sulfonyl) -p-aminobenzoic acid compounds of the following formula :
EMI0001.0009
in which R 'denotes hydrogen or an alkyl radical and n is the number 0 or a positive integer from 1-7. This formula includes e.g.
B. N-substitution products of p-amino-benzoic acid, p-amino-benzoyl-glutamic acid, p-amino-benzoyl-glutamyl-glutamic acids with up to 7 glutamine acid residues per molecule and their esters.
For the designation of the compounds of the formula given above which contain both a glutamic acid residue and a p-amino-benzoic acid residue in the molecule, the nitrogen atom of the glutamine acid residue is replaced by the symbol N 'and the nitrogen atom of the p-aminobenzoic acid residue by the symbol N designated.
The compounds of the formula given above are of particular value because of their relationship to certain naturally occurring compounds of the folic acid group and because of the ease with which they can be converted into such compounds. So the N '- [N- (2-Amino-4- oxy-6-pteridyl-methyl) -N- (p-toluene-sulfonyl)
- p-aminobenzoyl] -1-glutamic acid - diethyl ester by hydrolysis of the 2 ethyl ester groups with an alkali with ease into the corresponding dicarboxy compound and the latter by splitting off the p-toluenesulfonyl radical from the molecule using hydrogen bromide and a substance that binds the bromine in the presence of an aliphatic carboxylic acid to a pteroylglutamic acid with ease
which has been found to be identical to the Laetobacillus casei factor or vitamin B "of the liver (folic acid).
Those compounds of the above formula in which the glutamic acid residues have the 1 (+) configuration are of particular interest, since this is the configuration of the glutamic acid residue contained in the natural folic acid compounds.
The compounds of the above formula can be represented according to the following reaction scheme, where R 'denotes an organic radical or H:
EMI0002.0001
0
<tb> w
<tb> (alkyl-0-) aCHCH-CH2
<tb> (I)
<tb> -1 CO <SEP> 0-alkyl
<tb> H-N - @@ <SEP> -CO <SEP> (NHCHCHaCH2C0) a0-alkyl
<tb> I.
<tb> Aryl-S <SEP> 02
<tb> (II)
<tb> (tert.
<SEP> amine <SEP> (afterwards <SEP> hydrolysis, <SEP> if <SEP> the
<tb> as <SEP> catalyst) <SEP> free <SEP> acid <SEP> desired <SEP> is)
<tb> COOR '
<tb> (Alkyl-0-) aCH-CHOH-CHa-N - # - # <SEP> CO <SEP> (NHCHCH2CH2C0) nOR '
<tb> I.
<tb> Aryl-S <SEP> 0 <SEP> a
<tb> (III)
<tb> COOR '
<tb> (Alkyl-0-) 2 <SEP> CH-CO-CHa-N - # - CO (NHCHCH2CH2C0) nOR '
<tb> I.
<tb> Aryl-Ö02
<tb> (IV)
<tb> OH
<tb> NI \ <SEP> -NHa
<tb> <B> H2N- <SEP> \ N # </B> <SEP> N <B> I2 </B>
<tb> w
<tb> (V)
<tb> OH <SEP> COOR '
<tb> N <SEP> @@ N @ -CHz-N <SEP> '- @ <SEP> j-CO (NHCHCH2CH2C0) nOR'
<tb> H2NAryl-S02
<tb> (VI) According to this reaction scheme, the N- (3,3-dialkoxy-2-keto-propyl) -N- (R-SO2) -p-aminobenzoic acid compounds (IV) with 2,4 ,
5-Tiiamino-6-oxy-pyrimidine (V) to the corresponding N - [(2-amino-4-oxy-6-pteridyl) -methyl] -N- (R-SO2) -p-aminobenzoic acid Ver - bonds (VI) condensed.
The N- (3,3-di-alkoxy-2-keto-propyl) -N- (R-SO2) -p-amino-benzoic acid compounds (IV) can be easily removed by oxidation of N- (3 , 3-Di-alkoxy-2-oxy-propyl) -N- (R-SO2) -p-amino-benzoic acid compounds (III), for example by means of chromium oxide.
The N- (3,3-di-alkoxy-2-oxy-propyl) -N- (R-SO2) -p-amino-benzoic acid compounds (III), in which R 'denotes an alkyl radical, are useful Moderately prepared by reacting a 2,3-oxido-propanal-dialkyl-acetal (I) with N- (R-SO2) -p-aminobenzoic acid compounds (II).
The N- (3,3-dialkoxy-2-oxy-propyl) - N- (R-S02) -p-aminobenzoic acid compounds (III) and the N- (3,3-dialkoxy-2-keto- Propyl) - N- (R-SO2) -p-aminobenzoic acid compounds (IV) in which R 'is an alkyl radical can be converted into the corresponding acids by hydrolysis with alkalis and subsequent acidification under carefully controlled conditions (R'-hydrogen) are converted.
The subject of the patent is now a process for the production of folic acid. This process is characterized in that an ester of a substituted 1-glutamic acid of the formula
EMI0003.0040
in which R-SO2- denotes an organic sulfonyl radical which can be split off by treatment with hydrogen halide, is condensed with 2,4,5-tri-amino-6-oxy-pyrimidine and then the condensation product on the one hand by splitting off the R-SO2 group by means of hydrogen halide and, on the other hand, by hydrolysis of the esterified carboxyl group or
Carboxyl groups is converted into folic acid.
Particularly suitable starting materials are the alkyl esters of the acid mentioned, for example the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, amyl, hexyl, nony solid. Those alkyl esters are preferably used which contain fewer than 8 carbon atoms in the ester radical. Both carboxyl groups or only one can be esterified.
The group R-SO2- is preferably the p-toluenesulfonyl radical, since the p-toluenesulfonyl halides are easily accessible and the p-toluenesulfonyl derivatives are generally crystalline. In addition, it has been shown that the p-toluenesulfonyl radical can often be removed somewhat more easily and with the formation of a smaller amount of undesired by-products by splitting off with hydrogen bromide than certain other arylsulfonyl radicals. However, the group R-S02- can e.g.
B. also the o-toluenesulfonyl, a naphthalenesulfonyl or methylnaphthalenesulfonyl radical and also an alkylsulfoiiyl, aralkvlsulfonyl or cycloalkylsulfonyl radical, for example a methanesulfonyl, ethanesulfonyl, cyclohexylsulfonyl, be methanesulfonyl or phenyl.
The group R-SO2- can also carry substituents which do not take part in the reaction under the reaction conditions, for example chlorine, bromine or a methoxy, phenoxy or nitro group.
The starting materials that can be considered the ester can, for. B. from the correspond to the N- (3,3-dialkoxy-2-oxy-propyl) -N- (R-SO2) - p - amino - benzoic acid compounds can be obtained by oxidation by adding the oxy compound and chromic anhydride in glacial acetic acid dissolves and the mixture shakes for several hours, for example at room temperature.
The reaction mixture then generally consists of a mixture of liquid and solid substances, from which the ketopropyl compound can be isolated by various methods. The raw product can be used for the following reactions without further purification.
The condensation of the ketoester with the 2,4,5-triamino-6-oxy-pyrimidine can be carried out, for example, by allowing a solution of the substances in ethanol, preferably with a p $ of 4, under reflux. However, the substances can also be heated in aqueous or glacial acetic acid solution, for example at a temperature between room temperature and about 120 ° C. for a period of a few minutes up to a few hours.
The reaction product can be isolated by distilling off the solvent or by diluting the mixture with water and separating off the insoluble material. The product obtained is in the form of a dry powder which is practically non-crystalline. The ester (VI) obtained can be hydrolyzed to the corresponding acid with ease. The splitting off of the sulfony1 group by means of hydrogen bromide also proceeds smoothly.
The N- (3,3 - dialkoxy- 2 - oxy-propyl) -N- (R-S02) - p - amino - benzoic acid compounds (III) and the N- (3,3-dialkoxy-2-ketopropyl) -N- (R-SO2) -p-aminobenzoyl compounds (IV) have not yet been described.
<I> Example: </I> One of 150 mg 2,4,5-triamino-6-oxy-pyrimidine dihydrochloride, 115 mg sodium acetate, 2.5 ems water, 20 em3 glacial acetic acid and 415 mg N '- [ N- (3,3-diethoxy-2-keto-propz> 1) -N- (p-toluenesulfony 1) -p-amino-benzoyl] -1-glutamine acid diethyl ester is in the dark for 45 minutes in a nitrogen atmosphere at room temperature and then stirred at 70 C for 30 minutes.
The solvent is distilled off in vacuo and a residue is obtained, which is largely composed of N '- [N- (2-amino-4-oxy-6-pteridy 1-methy 1) -N- (p-toluenesulfony 1) -p -amino-benzoy 1] -1-gltitamic acid diethyl ester.
To split off the sulfonyl radical, the crude N '- [N- (2-amino-4-oxy-6-pteridyl-methyl) - N - (p-toluenesulfonyl) -p-amino-benzoy1] -1-glutamine-like. iire diethyl ester mixed with 130 mg of phenol and 2.5 em3 of a 26% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid. The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature and then diluted with anhydrous ether.
Pteroyl-gltitamic acid-ethyl ester separates from the mixture in the form of a brown, hygroscopic, solid body, which is isolated by filtration. One solves. the brown solid in about \ _ 'em3 of ethanol and add 10% to the solution. aqueous sodium hydroxide to a strongly alkaline reaction.
The alkaline mixture is left to stand at 40 ° C. for 90 minutes and then acidified to a pH of 3.0 with mineral acid. The solution is then with. Diluted 5 cm3 of water, cooled for 1 hour in an ice bath and finally centrifuged.
The solid residue is washed with 3 cubic meters of water and then three times with 3 cubic meters of acetone and dried over sulfuric acid in vacuo. You get.
in this way 89 mg of pteroylglutamic acid, which in the microbiological test with Lactobaeillus easei has an effectiveness of 48.8%, based on that of the pure natural acid.
The diethyl N '- [N- (3,3-diethoxy-2-keto-propyl) -N- (p-toluenesulfony 1) -p-aminobenzoy 1] -1-glutamic acid ester can be obtained as follows 5 g of N '- [N- (p-toluenesulfonyl) -p-aminoben- zoyl] -1-gluta.mic acid diethyl ester and 1.9 g of the diethyl acetal of 2,3-oxidopropanal who the at 140 C with 5 drops of pyridine brought to reaction.
One solves. the N '- [N- (3,3-diethoxy-2-oxy propt-1) -N- (p-toluenesulfonyl) -p-amino-benzoyl-1-glutamic acid diethyl ester obtained in this way - 'glacial acetic acid and add 1.7 g of chromic anhydride to the solution. The mixture is stirred for about 2 hours at room temperature and then filtered.
The filtrate is diluted with water and extracted with a mixture of benzene and ethyl acetate. The organic layer is separated off, washed acid-free with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Here, the solvent is distilled off in vacuo and 5.9 g of N '- [N- (3,3-diethoxy-2-keto- propyl) -N- (p-toluenesulfony l) -p-amino-benzoyl.1- 1-glutamic acid diethyl ester in the form of a yellow syrup.