Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 1,2,4-Triazins. Derivate des 1,2,4-Triazins der allgemeinen Formeln
EMI0001.0003
worin R einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, X, Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, heterocyclischen oder Carbacylrest und X2 und X3 Wasser stoff, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder hetero- cyclische Reste bedeuten,
sind bisher nicht be- kannt geworden. Wie gefunden wurde, können sie als Zwischenprodukte oder als Arzneimit tel dienen.
Man kann die neuen Verbindungen syn thetisieren, indem. man Thiosemicarbazone von a-geto-säLtren der allgemeinen Formeln
EMI0001.0021
bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Deri vate mit ringschliessenden Mitteln und hierauf gegebenenfalls zur nachträglichen Einführung der Reste X, und X3 noch mit Alkylierungs-, Aralkylierungs- oder Acylierungsmitteln be handelt.
Als ringschliessende Mittel kommen zum Beispiel Alkalien, wie Lösungen von Na- triumcarbonat, galiumcarbonat oder Natrium hydroxyd, in Betracht; in der Mercapto- gruppe substituierte Verbindungen gehen beim Erhitzen in Alkohol ohne weitere<B>Zu-</B> sätze in die gewünschten Triazinderivate über.
Als Alkylierungs- und Aralkyliertmgsmittel eignen sich reaktionsfähige Ester von alipha- tischen und araliphatischen Alkoholen in Ge genwart von Alkalien. Beispielsweise seien Methyljodid, Dimethylsulfat, Toluolsulfon- säure-methylester, - Äthylbromid, Diäthylsul- fat, äthyl-schwefelsaures Natrium,
h'ropylchlo- rid, Isopropylbromid, Allylbromid und Ben- zylchlorid genannt.
Als Acylierungsmittel kommen zum Bei ; spiel Acetylchlorid, Acetanhydrid, Keten und Benzoylchlorid und deren Homologe und Sub- stitutionsprodukte, im weiteren zum Beispiel auch Chlorameisensäureester und Dialkyl- carbaminsäurechloride in Betracht.
Die ge nannten Mittel reagieren zuerst mit der Mer- captogruppe, sofern diese frei ist; in zweiter Linie wird das Wasserstoffatom in Stellung 2 substituiert.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Thio- semicarbazone von a-getö-säuren bzw. von deren reaktionsfähigen fiuiktionellen Deriva ten lassen sich zum Beispiel in üblicher Weise aus den u-geto-säuren öder deren funktionel len Derivaten und Thiosemicarbazid bzw. sub stituierten Thiosemicarbaziden herstellen.
An Stelle von a-geto-säuren können auch die in manchen Fällen zugänglichen a-Thioketo-säil- ren verwendet werden. Ferner kann man in Stellung 4 substituierte Thiosemicarbazone zum Beispiel auch herstellen, indem man die a-Keto-säure oder deren reaktionsfähige funk tionelle Derivate zunächst in die Hydrazone überführt und diese mit Isothiocyanaten, ins besondere Alkylsenfölen, umsetzt.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 1,2,4-Triazins. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0050
worin X einen bei der Reaktion sich abspal tender Rest bedeutet, mit einem ringschliessen den Mittel behandelt.
Die erhaltene neue Verbindung, das 6 Thienyl-3-mercapto-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-5- on, schmilzt bei 283 unter Zersetzung. Sie soll therapeutische Verwendung finden.
<I>Beispiel:</I> 23 Teile Thienyl- (2) -glyoxylsäure-thio- semicarbazon vom Smp. 182 (hergestellt zum Beispiel aus Thienyl-(2)-glyoxylsäure und Thiosemicarbazid) werden in 250 Teilen Was ser bis zur phenolphthaleinalkalischen Reak tion mit verdünnter Natronlauge versetzt und die Lösung 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure kongosauer gestellt und der Niederschlag ab filtriert.
Nach Umkristallisieren aus Dioxan/ Wasser erhält man 6-Thienyl-3-mereapto-2,5- dihydro-1,2,4-triazin-5-on, das bei 283 unter Zersetzung schmilzt.
Process for the preparation of a derivative of 1,2,4-triazine. Derivatives of 1,2,4-triazine of the general formulas
EMI0001.0003
where R is an optionally substituted heterocyclic radical, X, hydrogen or an alkyl, aralkyl, aryl, heterocyclic or carbacyl radical and X2 and X3 are hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl or heterocyclic radicals,
have not become known so far. As has been found, they can serve as intermediates or as drugs.
You can synthesize the new compounds by. one thiosemicarbazones from a-geto-columns of the general formulas
EMI0001.0021
or their reactive functional derivatives with ring-closing agents and then optionally for the subsequent introduction of the radicals X and X3 with alkylating, aralkylating or acylating agents.
Suitable ring-closing agents are, for example, alkalis, such as solutions of sodium carbonate, galium carbonate or sodium hydroxide; Compounds substituted in the mercapto group are converted into the desired triazine derivatives on heating in alcohol without any further additives.
Suitable alkylating and aralkylating agents are reactive esters of aliphatic and araliphatic alcohols in the presence of alkalis. Examples include methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl toluenesulfonate, ethyl bromide, diethyl sulfate, sodium ethyl-sulfuric acid,
called propyl chloride, isopropyl bromide, allyl bromide and benzyl chloride.
The acylating agents used are; For example, acetyl chloride, acetic anhydride, ketene and benzoyl chloride and their homologues and substitution products, in the following also chloroformic acid esters and dialkyl carbamic acid chlorides, for example.
The agents mentioned react first with the mercapto group, provided that it is free; in the second place the hydrogen atom in position 2 is substituted.
The thiosemicarbazones of α-geto acids or their reactive functional derivatives required as starting materials can be prepared, for example, in the customary manner from the α-geto acids or their functional derivatives and thiosemicarbazide or substituted thiosemicarbazides.
Instead of a-geto acids, the a-thioketo acids, which are accessible in some cases, can also be used. Furthermore, thiosemicarbazones substituted in position 4 can also be prepared, for example, by first converting the α-keto acid or its reactive functional derivatives into the hydrazones and reacting them with isothiocyanates, especially alkyl mustard oils.
The present patent now relates to a process for the preparation of a derivative of 1,2,4-triazine. The process is characterized in that a compound of the formula
EMI0002.0050
where X is a residue that separates out during the reaction, treated with a ring closure agent.
The new compound obtained, the 6 thienyl-3-mercapto-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-5-one, melts at 283 with decomposition. It should find therapeutic use.
<I> Example: </I> 23 parts of thienyl- (2) -glyoxylic acid-thiosemicarbazone with a melting point of 182 (prepared for example from thienyl- (2) -glyoxylic acid and thiosemicarbazide) are mixed in 250 parts of water up to phenolphthalein alkaline Reaction mixed with dilute sodium hydroxide solution and the solution was refluxed for 3 hours. After cooling, it is acidified to Congo with hydrochloric acid and the precipitate is filtered off.
After recrystallization from dioxane / water, 6-thienyl-3-mereapto-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-5-one is obtained, which melts at 283 with decomposition.