Verfahren zur Herstellung von Allyl-diphenyl-essigsäure. Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Allyl- diphenyl-essigsäure, einer bekannten, für Syn- thesen, insbesondere für die Erzeugung von Analgetica verwendbaren Verbindung der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Diphenylessig- iäure-allylester der Formel
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mit einer basischen Substanz behandelt wird, derart,
dass sich ein Salz der Allyl-diphenyl- essigsäure bildet und dass man aus dem so erhaltenen Salz die Säure freisetzt.
Bisher wurde die Diphenyl-allyl-essigsäure durch Umsetzung von Diphenylessigsäure- benzylester mit einem Allylhalogenid in Ge genwart einer kleinen Menge einer starken Base, wobei die Allylgruppe am a-Kohlenstoff- atom eingeführt ist, und darauffolgende Hy drolyse des Esters zur freien Säure erhalten.
Dieses Verfahren lässt jedoch zu wünschen übrig, cla die Hydrolyse mit mancherlei Schwierigkeiten verbunden ist; beispielsweise entsteht als Nebenprodukt das entsprechende Lacton. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird diese Ilydrolyse vermieden, so dass die dabei auftretenden Verluste wegfallen. Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf einer Umlagerung, die zur Folge hat, dass die Allylgruppe in die a-Stell@.ng zur Car- boxylgruppe eintritt.
Offenbar wird durch die alkalische Sub stanz der Ester zuerst ionisiert, worauf das gebildete Anion sich spontan umlagert.
Es gibt eine sehr grosse Anzahl basischer Substanzen, die das gewünschte Resultat er geben. Allgemein kommen Hydride, Amide, substituierte Amide und Metallalkoholate, z. B. von Natrium, Kalium usw., sowie Organo- magnesiumhalogenide in Betracht.
Besonders geeignet sind zum Beispiel NaH, KH, NaNH2, NaN(C_,H5)2, KNH2, Na0CT13, Na0C2H5, KO C(CH3)3 und Rl-IgX, worin R Alkyl oder Aryl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
Die Bildung der Diphenyl-allyl-essigsäuire durch Einwirkung von Natriumhydrid auf den Diphenylessigsäureallylester und nachfol gende Freisetzung der Säure aus dem Na triumsalz kann durch die folgende Gleichung veranschaulicht werden:
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<I>Beispiel:</I> 960 g (3,8 Mol) Diphenylessigsäure-allylester, 8 Liter Toluol (Qualität A: R.), 120 g (5 Mol) Natriumhydrid.
Das Toluol wurde in einen 121itrigen Drei halskolben, der mit einem Einlassrohr für trockenen Stickstoff, einem Beschickungstrich ter, einem Rührer und einem absteigenden Kühler ausgerüstet war, eingeführt.
Der Kol ben wurde erhitzt, und zur vollkommenen Trocknung der Apparatur wurden 800 cm3 Toluol abdestilliert. Das Auffanggefäss wurde gewechselt, worauf weitere 300 cm3 Toluol ab destilliert wurden, die für die Einführung des Esters in den Reaktionskolben bestimmt waren. Dann wurde der Kühler, der mittels eines Calciumchloridrohres gegen Luftzutritt geschützt war, in Betrieb gesetzt.
Das Trok- kenrohr wurde dann mit einem Stück Gummi rohr verbinden, dessen Auslassende ausserhalb des Gebäudes verlegt wurde. Die im Kolben enthaltene Luft wurde hierauf durch trocke nen Stickstoff verdrängt. Der Rührer wurde vorübergehend entfernt, um das Einführen <B>voll</B> drei verschlossenen Paraffinrohren, die 40 g Natriumhydrid (das vorgängig in einem Mörser unter Stickstoff zerkleinert worden war) enthielten, zu ermöglichen. Dann wurde der Kühler wieder aufgesetzt.
Die Paraffin rohre lösten sich rasch im warmen Toluol. Es wurde weiter erhitzt und das Toluol zum Sie den gebracht. Hierauf wurde der Ester rasch zugesetzt. Anfänglich war die Lösung schwach trübe, und es war beinahe keine Wasserstoff entwicklung zu beobachten. Die Lösung wurde allmählich braun (Enolatbildung), wobei die Wasserstoffentwicklung stürmisch wurde. Das Natriumsalz des Produktes schied sich lang sam aus der Lösung ab.
Das Gemisch wurde über Nach unter kräftigem Rühren unter Rückfluss sieden gelassen, während ein schwa cher Strom von trockenem Stickstoff durch die Apparatur hindurchgeleitet werde.
Nach 16 Stunden war die Wasserstoffent wicklung zu Ende. Die Umsetzung wurde je doch während weiteren 4 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das Erhitzen eingestellt, und nachdem das Toluol zu sieden aufgehört hatte, wurden 300 cm3 trockener Allylalkohol, an fänglich sehr langsam und dann in Form eines dünnen Strahls, zugegeben. Es wurde dann wieder erhitzt und das Gemisch während einer Stunde unter Rückfluss im Sieden gehalten, um das Natriumhy drid mit Sicherheit voll ständig zu zersetzen.
Hierauf wurde die Heiz- vorrichtung durch ein Eisbad ersetzt. Das ge kühlte Gemisch wurde kräftig gerührt, wäh rend gleichzeitig unter Stickstoff Lind anfäng lich langsam 2,5 Liter Wasser zugesetzt wur den. Das Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt und hierauf in einen Scheidetrichter übergeführt. Die untere wässerige Schicht war braun und leicht emulgiert. Sie wurde abge trennt und das Toluol einmal mit Wasser ge waschen.
Die vereinigten wässerigen Extrakte wurden dann einmal mit Toluol extrahiert und in einen grossen Kolben eingeführt, der mit einem Rührer versehen war und in einem Eis bad gekühlt wurde. Hierauf wurde unter Rüh ren eine Lösung von 450 em3 konz. Salzsäure in 500 ems Wasser in Form eines feinen Stro-, mes zugesetzt, bis die Lösung trübe wurde.
Die Kolbenwand wurde gekratzt und das Gemisch angeimpft, um die Kristallisation auszulösen, worauf der Rest der sauren Lösung langsam zugegeben wurde. Gegen Ende der Zugabe der Lösung bildete das Produkt eine pastenför- inige Masse. Das Gemisch wurde während einer Stunde im Eisbad sich selbst überlassen, wobei es gelegentlich aufgewirbelt wurde, um eine vollständige Kristallisation zu erzielen- Das hellgelbbraune Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen.
Das Produkt wurde mit einem Gummistopfen zusammengepresst, worauf der feuchte Filter kuchen in 2 Liter siedendem, 95 o/oigem Äthyl- alkohol gelöst und die Lösung zwecks Be freiung von einer kleinen Menge feinzerteilten, festen Materials filtriert wurde. Das heisse, rotbraune Filtrat wurde mit 600 cin3 Wasser behandelt, wodurch die Kristallisation ausge löst wurde.
Die Lösung wurde langsam auf Zimmertemperatur abfühlen gelassen und Hierauf während zwei Stunden in einem Lei tungswasserbad von 15 C gekühlt. Die harte kristalline Masse würde zerkleinert, worauf die Kristalle abfiltriert und mit einer kalten Lösung von 250 cm3- 95 o/oigem Alkohol in 250 em3 Wasser gewaschen wurden. Danri wurde soviel Lösungsmittel als möglich mit tels eines Gummistopfens ausgepresst. Die Kri stalle wurden hierauf in Pfannen in einem Vakuumofen während sieben Stunden bei 70 C getrocknet.
Die nahezu farblosen (schwach gelbbraun gefärbten) Kristalle wo gen 722 g (Aasbeute :<B>75,2</B> (l/o) und schmolzen bei 1-10,5 bis 1..12 C.
Process for the preparation of allyl diphenylacetic acid. The present invention relates to a new process for the production of allyl diphenyl acetic acid, a known compound of the formula which can be used for syntheses, in particular for the production of analgesics
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The process according to the invention is characterized in that diphenyl acetic acid allyl ester of the formula
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is treated with a basic substance in such a way that
that a salt of allyl diphenylacetic acid is formed and that the acid is liberated from the salt thus obtained.
So far, the diphenyl-allyl-acetic acid has been obtained by reacting diphenyl acetic acid benzyl ester with an allyl halide in the presence of a small amount of a strong base, the allyl group being introduced on the a-carbon atom, and subsequent hydrolysis of the ester to form the free acid.
However, this process leaves something to be desired, since the hydrolysis is associated with various difficulties; for example, the corresponding lactone is produced as a by-product. In the process according to the invention, this glydrolysis is avoided, so that the losses occurring in the process are eliminated. The process according to the invention is based on a rearrangement, which has the consequence that the allyl group enters the α-position to the carboxyl group.
Apparently the ester is first ionized by the alkaline substance, whereupon the anion formed spontaneously rearranges.
There are a very large number of basic substances that give the desired result. In general, hydrides, amides, substituted amides and metal alcoholates, e.g. B. of sodium, potassium, etc., and organomagnesium halides into consideration.
For example, NaH, KH, NaNH2, NaN (C_, H5) 2, KNH2, Na0CT13, Na0C2H5, KO C (CH3) 3 and Rl-IgX, where R is alkyl or aryl and X is chlorine, bromine or iodine.
The formation of diphenyl-allyl-acetic acid by the action of sodium hydride on the allyl diphenyl-acetic acid and subsequent release of the acid from the sodium salt can be illustrated by the following equation:
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<I> Example: </I> 960 g (3.8 mol) diphenylacetic acid allyl ester, 8 liters toluene (quality A: R.), 120 g (5 mol) sodium hydride.
The toluene was placed in a 121-liter, three-necked flask equipped with a dry nitrogen inlet tube, a feed meter, a stirrer, and a descending condenser.
The flask was heated and 800 cm3 of toluene were distilled off to dry the apparatus completely. The collecting vessel was changed, whereupon a further 300 cm3 of toluene were distilled off, which were intended for the introduction of the ester into the reaction flask. Then the cooler, which was protected against the ingress of air by a calcium chloride pipe, was put into operation.
The drying pipe was then connected to a piece of rubber pipe, the outlet end of which was laid outside the building. The air contained in the flask was then displaced by dry nitrogen. The stirrer was temporarily removed to allow the insertion of three sealed paraffin tubes containing 40 g of sodium hydride (which had previously been ground in a mortar under nitrogen). Then the cooler was put back on.
The paraffin tubes quickly dissolved in the warm toluene. It was heated further and the toluene brought to you. The ester was then added quickly. Initially the solution was slightly cloudy and almost no hydrogen evolution was observed. The solution gradually turned brown (enolate formation), with the evolution of hydrogen becoming violent. The sodium salt of the product slowly separated out of the solution.
The mixture was refluxed overnight with vigorous stirring while a gentle stream of dry nitrogen was passed through the apparatus.
Hydrogen development ended after 16 hours. However, the reaction was continued for a further 4 hours. The heating was then stopped, and after the toluene had stopped boiling, 300 cm3 of dry allyl alcohol were added, initially very slowly and then in the form of a thin stream. It was then heated again and the mixture was refluxed for one hour in order to ensure that the sodium hydride was completely decomposed.
The heating device was then replaced by an ice bath. The cooled mixture was stirred vigorously while at the same time 2.5 liters of water were added slowly under nitrogen and initially slowly. The mixture was stirred for 15 minutes and then transferred to a separatory funnel. The lower aqueous layer was brown and slightly emulsified. It was separated off and the toluene was washed once with water.
The combined aqueous extracts were then extracted once with toluene and introduced into a large flask fitted with a stirrer and cooled in an ice bath. Then a solution of 450 em3 of conc. Hydrochloric acid in 500 ems of water was added in the form of a fine stream until the solution became cloudy.
The wall of the flask was scratched and the mixture seeded to induce crystallization, after which the remainder of the acidic solution was slowly added. Towards the end of the addition of the solution, the product formed a pasty mass. The mixture was left to stand on its own for one hour in the ice bath, swirling occasionally to achieve complete crystallization. The light tan product was filtered off and washed thoroughly with cold water.
The product was pressed together with a rubber stopper, whereupon the moist filter cake was dissolved in 2 liters of boiling, 95% ethyl alcohol and the solution was filtered to free a small amount of finely divided solid material. The hot, red-brown filtrate was treated with 600 cc in 3 of water, whereby the crystallization was triggered.
The solution was slowly sampled to room temperature and then cooled in a 15 ° C tap water bath for two hours. The hard crystalline mass was crushed, whereupon the crystals were filtered off and washed with a cold solution of 250 cm3- 95% alcohol in 250 cubic meters of water. Danri was squeezed out as much solvent as possible with a rubber stopper. The crystals were then dried in pans in a vacuum oven at 70 ° C. for seven hours.
The almost colorless (pale yellow-brown colored) crystals weighed 722 g (carcass yield: <B> 75.2 </B> (l / o) and melted at 1-10.5 to 1..12 C.