Verfahren zur Herstellung einer neuen Piperidinverbindung. Es wurde gefunden, dass man zu neuen Pyridin- und Piperidinverbindungen gelangen kann, wenn man 112onoaryl-acetonitrile, deren Acetonitrilrest wenigstens ein Wasserstoff atom enthält, mit kernhalogenierten Pyridi- nen und *Piperidinen in Gxegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln um setzt, wenn erwünscht,
ein Wasserstoffatom an dem mit der Nitrilgruppe verbundenen Kohlenstoff durch einen Alkylrest ersetzt, in den erhaltenen Verbindungen die Nitril- gruppe in einer oder mehreren Stufen in die Carboxyl-, eine Ester-, eine Amid-, eine Keto- oder eine Methylenaminogruppe umwandelt, gegebenenfalls gewonnene Pyridine durch Reduktionsmittel in die entsprechenden Pi- peridirie überführt und,
/oder gegebenenfalls die so hergestellten Pyridin- oder Piperidin- verbindungen am Ringstickstoff weitersubsti tuiert.
Die für die Umsetzung in Betracht fallen den Monoaryl-acetonitrile können in der Me- thylengruppe des Aeetonitrilrestes einen Sub- st.ituenten sowie im Arylrest noch einen oder mehrere Substituenten enthalten.
Beispiels meise seien erwähnt: Phenyl-acetonitril, Naph- thvl-acetonitril, a-Phenyl-a-alkyl-acetonitrile, wie a-Phenyl-a-methvl-acetonitril, 3-Methoxy- phenyl. - aeetonitril, 3,4 - Dimethoxy - phenyl - acetonitril, 3,
4-llethvien-dioxyphenyl-aceto- nitril. Als kernhalogenierte Pyridine und Piperidine kommen z. B. in Frage: 2-Chlor- pyridin, 4-Chlor-pyridin, 1-Methyl-3-chlor- piperidin. Diese können auch weitersubsti- tuiert sein. So lässt sich 2-Chlor-5-nitropyr- idin als Ausgangsstoff verwenden.
Die Um setzung wird vorzugsweise in inerten Lösungs mitteln, wie z. B. Äther, Benzol, Toluol und dergleichen, durchgeführt. Für die Abspal tung des Halogenwasserstoffes werden vor teilhaft Natrium, --Kalium, Lithium als solche oder in Form ihrer Amide, Hydride, Alko- holate oder Kohlenwasserstoffverbindungen, wie z.
B. Natriumamid, Natriumhydrid, Ka- liuin-tert.butylat, Kalium-tert.amylat, Butyl- Lithium, Phenyl-Natrium oder Phenyl-Li- thium, verwendet.
Werden bei dieser Umsetzung Acetonitrile erhalten, die an dem mit der Nitrilgruppe verbundenen Kohlenstoff noch ein Wasser stoffatom aufweisen, so kann dieses z. B. durch Umsetzung, mit Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Diäthylaminoäthylchlo- rid, in Gegenwart von halogenwasserstoff- abspaltenden Mitteln, durch die entsprechen- den Alkvlreste ersetzt werden.
Die bei der Umsetzung gewonnenen a- Arvl-crpvridvl-aeetonitrile oder a-Aryl-a- piperidvl-aeetonitrile können durch Einwir kung geeigneter hydrolysierender Mittel in die Säuren oder ihre Amide überführt wer den. Die Amide lassen sieh auch aus den Säu ren bzw. ihren Derivaten wie Halogeniden durch Umsetzung mit Ammoniak oder Ami nen herstellen.
Die Ester können aus den Nitrilen, Säuren oder Amiden mit entspre chenden Veresterungsmitteln gewonnen wer den, wobei auch solche Alkohole bzw. ihre Derivate zur Anwendung gelangen können, die basische Gruppen enthalten. Durch Um setzung der Nitrile mit den üblichen metall organischen Verbindungen und durch Zer setzung der gebildeten Zwischenprodukte ge langt man zu den Ketonen. Zur Herstellung der Amine können die Nitrile mit Reduk tionsmitteln behandelt werden.
Bei Verwen dung von a-Aryl-a pyridyl-acetonitrilen kann durch geeignete Wahl der Reduktionsmittel und -bedingungen die Reaktion so geleitet werden, dass entweder ss-Aryl-ss-pyridyl-äthyl- amine oder fl-Aryl-ss-piperidyl-äthylamine ent stehen. Bei dieser Reduktion der Nitrile zu den Aminen entstehen ferner, je nach den Bedingungen, neben den primären auch die sekundären Basen.
So wird beispielsweise aus a-Phenyl-a-pyridyl-(2)acetonitril in alkoho lischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Nickelkatalysator bei niedriger Tempera tur ss-Phenyl-ss-pyridyl-(2)-äthylamin und Di- (ss-phenyl-ss-pyridyl-(2]-äthyl)-ainin erhalten. Die gewonnenen primären und sekundären Äthylamine können nasch den üblichen Metho den in der Aminogruppe noch weitersubsti tuiert werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren er haltenen Pyridincarbonsäuren bzw. ihre Amide und Ester, ferner, wie oben dargelegt, die Pyridyläthydamine, lassen sieh durch Einwir kung von hiezu geeigneten Reduktionsmitteln in die entsprechenden Piperidinverbindungen überführen.
Eine weitere Substitution der Pyridine und Piperidine am Ringstickstoff kann in irgendeiner Realztionsstufe geschehen. Es las sen sich so z. B. dureli Umsetzung mit Alkyl- lialogeniden, Alken ylhalogeniden, Arvisulfon- säureestern,
DialkvIsulfaten oder auch Ary1- alkvlhalogeniden die entspreehenden quater- nären Verbindungen herstellen. Es ist jedoch, ausgehend von am Rin gstiekstoff nicht sub stituierten Piperidinen, aueli möglich, tertiäre Piperidine <B>ZU</B> gewinnen.
(CeZenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer Piperidin- verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man c- Phenyl-a-pyridyl-(2)-essigsäure- methylester mit einem Reduktionsmittel be handelt.
Der so erhaltene a-Phenyl-a-piperidyl-(2)- essigsäuremethylester besitzt den Kp. o" 135 bis 13711 und bildet ein Hydrochlorid vom F.<B>208'.</B> Es soll als Heilmittel Verwendung finden. , Beispiel: 50 g a-Phenyl-a-pYridyl-(2)-essigsäure- methylester werden in Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinkatalysator bei Zimmertempe ratur hydriert, wobei der Ester 6 Wasserstoff- , atome aufnimmt.
Man erhält dabei in theo retischer Ausbeute den a-Phenyi-a-piperidy 1- (2)-essigsäuremethylester vom Kp. o,, 135 bis 137 . Er bildet ein Hydrochlorid vom F. 208 .
Der Ausgangsstoff, der a-Pheny 1-a-pyri- , dyl-(2)-essigsäuremethylester, kann beispiels weise wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 117 g Phenyl-aceto- nitril und 113 g 2-Chlorpyridin in 400 ein' absolutem Toluol werden allmählich unter" Rühren und Kühlen 80 -g pulverisiertes Na- triumamid zugegeben.
Hierauf wird langsam auf 110 bis 12011 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem<B>Er-</B> kalten wird mit Wasser versetzt, die Toluol- s lösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüt telt und die salzsauren Auszüge mit konzen trierter Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich eine feste Masse ab, die in Essig- ester und destilliert wird, wo- i bei a Phenyl-a-pyridyl-(2)-acetonitril bei,150 bis 155 und 0,5 mm übergeht.
Aus Essigester umkristallisiert sehmilzt es bei 88 bis<B>89'.</B> Ausbeute 135 g.
100 --g a-Plienvl-a-pyriclv1-(2)-aeetonitril f werden in 400 enr ; honzentriertei- Sehwefe1- säure ein,retra",en, über -Nacht bei Zimmer-. temperatiir stehengelassen, auf Eis gegossen und mit Soda alkalisch geniaeht. Es scheidet sich dabei das a-Plienvl-a-pyrid@-1-(2)-acet- s amid ab, das,
aus Essigester umkristallisiert, den F. 134 zeigt. Ausbeute 96 g.
<B>100</B> g des erhaltenen a-Pheuz#I-a-pyridy 1 (2)-aeetaniids, in 1 Liter Methylalkohol ge löst und 6 Stunden bei Wasserbadtemperatur mit Chlorwasserstoff behandelt, liefern nach Einengen, Verdünnen mit Wasser und Alka- lischmachen mit Soda in einer Ausbeute von 90 g den a-Phenyl-a-pyridyl-(2)-essigsäure- methylester. F. 74 bis 750 (aus 50 % igem Alkohol).
Zu diesem Ester kann man auch gelangen, wenn man statt des Amids direkt das a-Phe- nyl-a-pyridyl-(2)-acetonitril, in Methylalkohol gelöst, der gleichen Behandlung mit Chlor wasserstoff bei Wasserbadtelnperatur unter zieht.
Process for the preparation of a new piperidine compound. It has been found that new pyridine and piperidine compounds can be obtained if one reacts 112onoaryl-acetonitriles, the acetonitrile radical of which contains at least one hydrogen atom, with pyridines and piperidines which are halogenated in the nucleus in the presence of agents that split off hydrogen halides, if desired,
a hydrogen atom on the carbon bonded to the nitrile group is replaced by an alkyl radical, in the compounds obtained the nitrile group is converted in one or more stages into the carboxyl, an ester, an amide, a keto or a methyleneamino group, optionally obtained Pyridines converted into the corresponding pyridiria by reducing agents and,
/ or, if appropriate, the pyridine or piperidine compounds prepared in this way on the ring nitrogen are further substituted.
The monoaryl-acetonitriles that come into consideration for the reaction can contain one substituent in the methyl group of the eetonitrile radical and one or more substituents in the aryl radical.
Examples are: phenyl-acetonitrile, naphthyl-acetonitrile, a-phenyl-a-alkyl-acetonitrile, such as a-phenyl-a-methyl-acetonitrile, 3-methoxyphenyl. - aeetonitrile, 3,4 - dimethoxyphenyl - acetonitrile, 3,
4-methyl-dioxyphenyl-acetonitrile. As nuclear halogenated pyridines and piperidines come z. B. in question: 2-chloropyridine, 4-chloropyridine, 1-methyl-3-chloropiperidine. These can also be further substituted. For example, 2-chloro-5-nitropyridine can be used as a starting material.
The implementation is preferably medium in inert solvents, such as. B. ether, benzene, toluene and the like performed. For the elimination of the hydrogen halide, sodium, potassium, lithium as such or in the form of their amides, hydrides, alcohols or hydrocarbon compounds, such as.
B. sodium amide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, potassium tert-amylate, butyl lithium, phenyl sodium or phenyl lithium are used.
If acetonitriles are obtained in this reaction which still have a hydrogen atom on the carbon bonded to the nitrile group, this can, for. B. by reaction with alkyl halides, such as methyl, ethyl or diethylaminoethyl chloride, in the presence of agents that split off hydrogen halide, are replaced by the corresponding alkyl radicals.
The α-Arvl-crpvridvl-aeetonitriles or α-aryl-a-piperidvl-aeetonitriles obtained in the reaction can be converted into the acids or their amides by the action of suitable hydrolyzing agents. The amides can also be prepared from the acids or their derivatives such as halides by reaction with ammonia or amines.
The esters can be obtained from the nitriles, acids or amides with appropriate esterifying agents, and alcohols or their derivatives containing basic groups can also be used. The ketones are obtained by reacting the nitriles with the usual organometallic compounds and by decomposing the intermediate products formed. To produce the amines, the nitriles can be treated with reducing agents.
When using α-aryl-α-pyridyl-acetonitriles, the reaction can be conducted so that either ß-aryl-ß-pyridyl-ethyl amine or fl-aryl-ß-piperidyl-ethyl amine by suitable choice of reducing agents and conditions arise. In this reduction of the nitriles to the amines, depending on the conditions, the secondary bases are also formed in addition to the primary.
For example, from a-phenyl-a-pyridyl (2) acetonitrile in alcoholic solution with hydrogen in the presence of a nickel catalyst at low temperature, ss-phenyl-ss-pyridyl- (2) -ethylamine and di- (ss-phenyl) -ss-pyridyl- (2] -ethyl) -ainine. The primary and secondary ethylamines obtained can be further substituted in the amino group using the usual methods.
The pyridinecarboxylic acids or their amides and esters obtained by the present process, and also, as set out above, the pyridyl ethydamines, can be converted into the corresponding piperidine compounds by the action of suitable reducing agents.
A further substitution of the pyridines and piperidines on the ring nitrogen can take place in any implementation stage. It can be B. dureli reaction with alkyl halides, alkenyl halides, arvisulfonic acid esters,
Dialkyl sulfates or also aryl alkylene halides produce the corresponding quaternary compounds. However, starting from piperidines which are not substituted on the ring substance, it is also possible to obtain tertiary piperidines.
(CeZenstand of the present patent is a process for the production of a piperidine compound, which is characterized in that methyl c-phenyl-a-pyridyl- (2) -acetate is treated with a reducing agent.
The a-phenyl-a-piperidyl- (2) - acetic acid methyl ester obtained in this way has the bp. O "135 to 13711 and forms a hydrochloride of F. <B> 208 '. </B> It should be used as a medicinal product., Example: 50 g of a-phenyl-a-pYridyl- (2) -acetic acid methyl ester are hydrogenated in glacial acetic acid in the presence of 1 g of platinum catalyst at room temperature, the ester taking up 6 hydrogen atoms.
The a-phenyi-a-piperidy 1- (2) -acetic acid methyl ester with a boiling point of 135 to 137 is obtained in theoretical yield. It forms a hydrochloride from F. 208.
The starting material, the a-pheny 1-a-pyri-, dyl- (2) -acetic acid methyl ester, can be obtained, for example, as follows: To a solution of 117 g of phenyl-acetonitrile and 113 g of 2-chloropyridine in 400 80 g of powdered sodium amide are gradually added to absolute toluene with stirring and cooling.
It is then slowly heated to 110 to 12011 and held at this temperature for one hour. After it has cooled down, water is added, the toluene solution is shaken out with dilute hydrochloric acid and the hydrochloric acid extracts are made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. A solid mass separates out and is then distilled in ethyl acetate, with a phenyl-a-pyridyl- (2) -acetonitrile at 150 to 155 and 0.5 mm.
Recrystallized from ethyl acetate, it melts at 88 to 89 '. Yield 135 g.
100 --g a-Plienvl-a-pyriclv1- (2) -aeetonitril f are in 400 enr; Honey-centered sulfuric acid in, retra ", en, left to stand overnight at room temperature, poured onto ice and made alkaline with soda. The a-Plienvl-a-pyrid @ -1- (2) -acet- s amide from, the,
recrystallized from ethyl acetate, which F. 134 shows. Yield 96g.
<B> 100 </B> g of the obtained a-Pheuz # Ia-pyridy 1 (2) -aeetaniids, dissolved in 1 liter of methyl alcohol and treated with hydrogen chloride for 6 hours at a water bath temperature, provide after concentration, dilution with water and alkali Make a mixture with soda in a yield of 90 g of the a-phenyl-a-pyridyl- (2) -acetic acid methyl ester. F. 74 to 750 (from 50% alcohol).
This ester can also be obtained if, instead of the amide, the α-phenyl-α-pyridyl- (2) acetonitrile, dissolved in methyl alcohol, is subjected to the same treatment with hydrogen chloride at water bath temperature.