Verfahren zur Herstellung eines substituierten Benzoesäureesters. E5 wurde gefunden, dass die Substanzen der Formel
EMI0001.0003
worin n 4 oder 5 bedeutet, ferner Salze diese, Verbindungen gute Anästetika sind.
Die Verbindungen obiger Formel sind bei Zimmertemperatur beständige, wasserunlös liche, viscose Öle. Sie besitzen basischen Cha- i-al;ter uud bilden mit Säuren Salze.
Einige der Salze der neuen Verbindungen, 3(; z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, sind weisse kristalline. leicht wasserlösliche Verbindungen. Andere Salze wiederum sind beständige, kristalline i'erbindungen von verhältnismässig geringer Wasserlöslichkeit, so z. B. die Pikrate und die "letliylen-bis-oxynaphthoate. Gewisse Salze, z. B. das Oleat, sind in Olen löslich.
Die neuen Verbindungen können z. B. durch Verestürung erhalten werden. So kann MM beispielsweise 3-(2'-l etliyl-pipLridino)- hropy 1-p-cyclohexyloxy-benzoat in Form eines Ihvrlrohalogenids durch Umsetzung eines p Cyclohexyloxy-benzoylhalogenids mit Methyl-piperidino)-propylalkohol, zweck niässig in einem inerten Lösungsmittel, er halten.
Ferner kann ein Hydrohalogenid der -(>nannten Verbindung durch Umsetzung von 1)-Cyclohexyl-oxy-benzoesäure mit einem 3- (?'-,#Iethvl-pipei-idino)-propyl-halogenid in einem Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, er halten werden. In beiden Fällen geht man zweckmässig von den Chloriden aus. Aus dem so erhaltenen Hydrochlorid kann der freie Ester durch Behandlung mit Alkali frei gesetzt werden. Das 3-(2'-Methyl-piperidino)- propyl-p-cyclopentyloxy-benzoat kann in ähn licher Weise erzeugt werden.
Salze dieser Verbindungen können durch Behandeln des Esters mit der entsprechenden Säure erhalten werden. Ausserdem kann ein Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure und durch selektive Kristallisation in ein anderes Salz übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen haben sich a15 hervorragende Therapeutika erwiesen. So wird beispielsweise das 3-(2'-Methyl-piperi- c;ino)-propyl-p-cyclohexyloxy-benzoat leicht durch die Schleimhäute unter Erzeugung einer wirksamen, lang andauernden Anästhesie ab sorbiert. Ausserdem wird es überraschend gut durch beschädigte, z. B. geschürfte und ver brannte Haut absorbiert und bewirkt dabei eine ausserordentlich wirksame Anästhesie von langer Dauer, und zwar ohne Reizung oder toxische Begleiterscheinungen selbst bei Anwendung auf grossen Flächen. Die Anäs- thesie in einer für solche Zwecke nötigen Stärke ist für den Patienten nicht nachteilig.
Die Verbindungen bzw. ihre Salze können z. B. in Form von isotonisclien wässrigen Lö sungen, Öllösungen, Salben oder Gallerten angewendet werden.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Dlethyl-piperidino)- propyl-p-cyclohexyloxy-benzoat, das dadurch gekemlzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0007
mit einer Verbindung der Formel
EMI0002.0008
;N orin X und Y bei der Umsetzung sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthal tenen Sauerstoffatoms abspaltende Reste be deuten, umsetzt.
Die neue Verbindung ist ein beständiges. wasserunlösliches, bei Zimmertemperatur vis koses Öl.
<I>Beispiel 1:</I> 7,4 g Natrium werden in 250 cm' Iso- amylalkohol gelöst, mit 53 g Äthyl-p-oxy- benzoat versetzt und das Gemisch während etwa 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird mit. 65 g Cyclohexyl- bromid versetzt und das Gemisch während etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Isoamylalkohol wird im Vakuum durch Ver dampfen entfernt und der Rückstand mit 10 % iger Natronlauge extrahiert, um das un veränderte Äthyl-p-oxy-benzoat zu isolieren.
Der alkaliunlösliche Rückstand, enthaltend -iithyl-p-cyclohexyloxy-benzoat, wird durch Erhitzen am Rückfluss mit 10%iger Natron- lauge während etwa 3 Stunden hydrolisiert. Das alkalische Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert, worauf die p-Cyclo- hexyloxy-benzoesäure ausfällt. Der Nieder schlag wird durch Filtration abgetrennt; mit Wasser gewaschen und getroclznet. Er schmilzt bei etwa 178 bis 180 C. Ausbeute: etwa 7 7o.
62 g p-Cyclohexyloxy-benzoesäure und 49,5 g 3-(2'-Methyl-piperidino)-propylchlorid werden in 300 cm' trockenem Isopropanol ge löst und das Gemisch während ungefähr 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird ungefähr die Hälfte des Isopropanols abdestilliert und die zurückbleibende Lösung auf etwa<B>O' C</B> gekühlt. Es scheidet sich das 3-(2'-14lethyl-piperidino)-propyl-p-cyclohexyl- oxy-berizoat-hydrochlorid als weisse, kristal line Verbindung ab.
Diese wird abfiltriert, einmal mit Äther gewaschen, und aus Iso- propylalk ohol umkristallisiert.
Das 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p- cyclo-hexyloxy-benzoat-hydrochlorid schmilzt bei ungefähr 178 bis 180 C. Die Analyse er gab einen Gehalt von<B>8,88%</B> Chlor, ver glichen mit dem errechneten Wert von 8,96 %.
Das 3-(2'-Methyl-piperidino)-@ropyl-p- cyclo-hexyloxy-benzoat kann aus dem Hydro chlorid wie folgt freigesetzt werden: 3,8 g 3-(2'-2lethyl-piperidino)-propyl-p- cyclohexyloxy-benzoat-hydrochlorid werden in 50 cm' Wasser gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von 0,4 g Natriumhydroxyd in 10 cm' Wasser versetzt.
Das sich ausschei dende ölige 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p- cy clohexyloxy-benzoat wird in Äther aufge nommen, die ätherische Lösung getrennt, mit Iialiumcarbonat getrocknet und der Äther zweckmässig im Vakuum verdampft, wobei das 3-(2'-Methyl-piperidino)-propyl-p-cyclo- hexyloxy-benzoat als farbloses Öl zurück bleibt, welches durch Destillation unter ver mindertem Druck weiter gereinigt werden kann.
Beispiel <I>2:</I> p-Cyclohexyloxy-benzoylchloridwird durch Behandeln von 44 g p-Cyclohexyloxy-benzoe- säure mit 30 g Thionylchlorid und durch Er- Kitzen :des Gemisches während etwa 2 Stun den unter Rückfluss erhalten. Das überschüs- 4be Thionylchlorid wird im Vakuum durch :'erdampfen verjagt, wobei das p-Cyclohexyl- oxy-benzoylchlorid als f)1 zurückbleibt.
Zu einer unter Rückfluss erhitzten Lö- a1ng von 12 g 3-(2'-Dlethyl-piperidino)-pro- lylalkohol, gelöst in 70 cm' trockenem Ben zol, werden 17 g p-Cyclohexyloxy-benzoyl- c-blorid innerhalb etwa einer halben Stunde z ugegeben. Die Lösung wird während un gefähr 2 Stunden rückfliessend gekocht, wor auf das p-Cyclohexyloxy-benzoylchlorid-Addi- tionsprodukt erzeugt ist.
Dasselbe wird dann (,ekühlt. Das erhaltene 3-(2'-Methyl-piperi- dino) - propyl-p-cyclohexyloxy-benzoat-hydro- (-lilorid wird abfiltriert und mit Äther ge waschen. Es wird aus Isopropanol durch Um- kristallisieren weiter gereinigt und schmilzt bei etwa<B>178</B> bis 180 C.
Process for the preparation of a substituted benzoic acid ester. E5 was found to be the substances of the formula
EMI0001.0003
where n is 4 or 5, furthermore salts of these compounds are good anesthetics.
The compounds of the above formula are water-insoluble, viscous oils which are stable at room temperature. They have basic cha- i-al; ter and form salts with acids.
Some of the salts of the new compounds, 3 (; e.g. the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates and phosphates, are white crystalline, easily water-soluble compounds. Other salts, in turn, are stable, crystalline compounds of relatively low water solubility, e.g. . the picrates and the "lethal-bis-oxynaphthoates. Certain salts, for example the oleate, are soluble in oils.
The new connections can e.g. B. be obtained by acidification. For example, MM can produce 3- (2'-ethyl-pipLridino) -hropy 1-p-cyclohexyloxy-benzoate in the form of an Ihvrlrohalogenids by reacting a cyclohexyloxy-benzoyl halide with methyl-piperidino) -propyl alcohol, conveniently in an inert solvent, receive.
Furthermore, a hydrohalide of the - (> mentioned compound by reaction of 1) -cyclohexyl-oxy-benzoic acid with a 3- (? '-, # Iethvl-pipei-idino) -propyl halide in a solvent, e.g. B. Isopropanol, he will keep. In both cases it is expedient to start from the chlorides. The free ester can be released from the hydrochloride obtained in this way by treatment with alkali. The 3- (2'-methyl-piperidino) -propyl-p-cyclopentyloxy-benzoate can be produced in a similar way.
Salts of these compounds can be obtained by treating the ester with the appropriate acid. In addition, a salt can be converted into another salt by treatment with the corresponding acid and by selective crystallization.
The new compounds have proven to be excellent therapeutics. For example, 3- (2'-methyl-piperi- c; ino) -propyl-p-cyclohexyloxy-benzoate is easily absorbed through the mucous membranes, producing an effective, long-lasting anesthesia. In addition, it is surprisingly good through damaged, e.g. B. abraded and ver burned skin is absorbed and causes an extremely effective anesthesia of long duration, without irritation or toxic side effects, even when used on large surfaces. The anesthesia in the strength required for such purposes is not disadvantageous for the patient.
The compounds or their salts can, for. B. in the form of isotonic aqueous solutions, oil solutions, ointments or jellies are used.
The subject of the patent is a process for the preparation of 3- (2'-Dlethyl-piperidino) -propyl-p-cyclohexyloxy-benzoate, which is characterized in that a compound of the formula
EMI0002.0007
with a compound of the formula
EMI0002.0008
; N orin X and Y mean in the reaction, with the exception of a residue which is split off in one of them containing oxygen atoms.
The new connection is a permanent one. water-insoluble oil which is viscous at room temperature.
<I> Example 1: </I> 7.4 g of sodium are dissolved in 250 cm 'of isoamyl alcohol, 53 g of ethyl p-oxybenzoate are added and the mixture is refluxed for about 15 minutes. The cooled mixture is with. 65 g of cyclohexyl bromide are added and the mixture is heated under reflux for about 3 hours. The isoamyl alcohol is removed in vacuo by evaporation and the residue extracted with 10% sodium hydroxide solution in order to isolate the unchanged ethyl p-oxy-benzoate.
The alkali-insoluble residue, containing -iithyl-p-cyclohexyloxy-benzoate, is hydrolyzed by refluxing with 10% sodium hydroxide solution for about 3 hours. The alkaline reaction mixture is acidified with hydrochloric acid, whereupon p-cyclohexyloxy-benzoic acid precipitates. The precipitate is separated off by filtration; washed with water and dried. It melts at around 178 to 180 C. Yield: around 7 7o.
62 g of p-cyclohexyloxy-benzoic acid and 49.5 g of 3- (2'-methyl-piperidino) -propyl chloride are dissolved in 300 cm 'of dry isopropanol and the mixture is refluxed for about 12 hours. About half of the isopropanol is then distilled off and the remaining solution is cooled to about <B> O 'C </B>. The 3- (2'-14lethyl-piperidino) -propyl-p-cyclohexyl-oxy-berizoate hydrochloride separates out as a white, crystalline compound.
This is filtered off, washed once with ether and recrystallized from isopropyl alcohol.
The 3- (2'-methyl-piperidino) -propyl-p-cyclo-hexyloxy-benzoate hydrochloride melts at about 178 to 180 ° C. The analysis gave a chlorine content of 8.88% , compared with the calculated value of 8.96%.
The 3- (2'-methyl-piperidino) - @ ropyl-p-cyclo-hexyloxy-benzoate can be released from the hydrochloride as follows: 3.8 g of 3- (2'-2-ethyl-piperidino) -propyl-p - Cyclohexyloxy-benzoate hydrochloride are dissolved in 50 cm 'of water and this solution is mixed with a solution of 0.4 g of sodium hydroxide in 10 cm' of water.
The precipitating oily 3- (2'-methyl-piperidino) -propyl-p-cy clohexyloxy-benzoate is taken up in ether, the ethereal solution is separated, dried with Iialium carbonate and the ether is conveniently evaporated in vacuo, the 3- (2'-Methyl-piperidino) -propyl-p-cyclohexyloxy-benzoate remains as a colorless oil, which can be further purified by distillation under reduced pressure.
Example <I> 2: </I> p-Cyclohexyloxy-benzoyl chloride is obtained by treating 44 g of p-cyclohexyloxy-benzoic acid with 30 g of thionyl chloride and by refluxing the mixture for about 2 hours. The excess thionyl chloride is driven off in vacuo by: 'evaporation, the p-cyclohexyl-oxy-benzoyl chloride remaining as f) 1.
To a refluxing solution of 12 g of 3- (2'-Dlethyl-piperidino) -pro lyl alcohol dissolved in 70 cm 'of dry benzene, 17 g of p-Cyclohexyloxy-benzoyl-c-chloride are added within about one added half an hour. The solution is refluxed for about 2 hours, whereupon the p-cyclohexyloxy-benzoyl chloride addition product is generated.
The same is then cooled down. The 3- (2'-methyl-piperidino) -propyl-p-cyclohexyloxy-benzoate-hydro- (-iloride obtained is filtered off and washed with ether. It is converted from isopropanol by conversion crystallize further purified and melts at around <B> 178 </B> to 180 C.