Procédé de préparation de la para-aminobenzènesulfonvl-N-thlourée. Il est connu que la préparation des dé rivés arylsulfonés de la thiourée de la forme Ar . SO,_#NH . CS .
NH, dans lesquels Ar re présente un reste arylé substitué ou non, ne peut s'effectuer par les procédés générale ment utilisés pour introduire des groupes arylsulfoniques. Il existe un procédé spécifi que pour les préparer, qui consiste en un traitement à chaud en milieu anhydre des éthers alcoxyméthyliques des arylsulfoiso- thiocarbamides appropriées, par un alcool en présence d'HCl.
On a maintenant trouvé que ces dérivés arylsulfonés de la thiourée peuvent être obtenus avec de bons rendements en faisant réagir un sulfhydrate métallique sur une arylsulfo-N-isothiourée substituée au soufre par un radical alcoyle ou aralcoyle, qui peut lui-même être substitué.
La réaction peut s'écrire:
EMI0001.0019
dans laquelle Ar représente un reste arylé quelconque éventuellement substitué, R un radical alcoyle ou aralcoyle qui peut égale ment être substitué, M un métal, particuliè rement un métal alcalin ou alcalino-terreux. Le sel métallique de l'arylsulfothiourée obtenu est ensuite transformé en arylsulfo- thiourée correspondante par action d'un acide.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la para-amino- benzènesulfonyl - N - thiourée, produit déjà connu, qui possède des propriétés anti- microbiennes et antimycosiques très mar quées, et qui, de ce fait, trouve des applica tions en thérapeutique.
Ce procédé est caractérisé en ce due l'on fait réagir un sulfhydrate métallique sur une para-acylaminobenzène suif oityl -N -isothiourée ,substituée ait soufre par un radical alcoyle ou aralcoyle, puis en ce que l'on traite par un acide et désaey le le sel métallique de la para-acylamitiobenzènesulfonyl-N-iothiotirée formé par la réaction ci-dessus, pour obtenir finalement la para-aminobenzènestilfonyl--@T- thiourée.
Outre son originalité qui repose sur la réalisation d'une réaction d'un type inconnu jusqu'ici, ce procédé présente, vis-à-vis de. la technique opératoire antérieurement décrite. l'avantage de permettre d'éviter l'emploi de dérivés alcoxyméthyliques de l'isothiourée, et, par suite, d'éthers chlorés dont;
la prépa ration est peu pratique au point de vite industriel, du fait. de la. mise en oeuvre d'acide chlorhydrique. De plus, le nouveau procédé permet d*éviter une opération < l'liy- droly se à chaud en milieu acide.
Les para - acylaminobenzènesulfonyl - N - isothiourées substituées au soufre. utilisées comme produit de départ, peuvent s'obtenir par condensation. à basse température, dit para-acylaminobenzétiesulfochloritre corres pondant avec un sel d'alcoyle ou d'aralcoyle- S-isothiourée, en présence d'alcali et en mi lieu acétonique dilué.
Voici quelques exemple., (le réalisation pratique du procédé objet de l'invention <I>Exemple 1:</I> On mélange 25 g de para-acélylaniiito- benzènesulfo - N - méthyl - S - isothiourée avec 190 cm' d'une solution alcoolique (le suif- hydrate, de sodium, obtenue en saturant îi 20 , par SH., une solution deux fois normale d'éthylate de sodium.
On chauffe en vase clos pendant 1 heure vers 100" en agitant; après refroidissement, on reprend par (i00 cm' d'eau à. 3:i-40", on filtre en pré sence de noir décolorant pour éliminer une minime quantité d'insoluble et acidifie le filtrat par 35 cm:' d'acide chlorhydrique à 22" Bé, on obtient avec un bon rendement la p-iicét@ylaniinobenzènesulfo-N-thiourée, fon dant à 228" (.bloc Maquenne; P. F. instan tané).
On désacétyle ce produit par la. soude di luée, ce qui le transforme en la p-amino- benzènesulfo-N-thiourée, qui fond en se dé composant vers 200" (bloc Maquenne, point de fusion instantané). <I>Exemple 2:</I> On chauffe en vase clos, pendant 1 heure, en agitant, 15 g de p-acétylaminobenzène- sulfo-N-benzyl-S-isothiourée et 105 cm' de solution alcoolique (le sulfhydrate de sodium, obtenue en saturant d'acide sulfhydrique une solution alcoolique deux fois normale d'éthylate de sodium.
On refroidit, ajoute 400 cm' d'eau à 45 , et extrait au benzène pour éliminer le benzylmercaptan, qui se sépare sous forme d'huile. Puis la solution aqueuse est clarifiée par filtration en pré sence de noir décolorant; on l'acidifie par 22 cin" d'acide chlorhydrique à 22 Bé et essore le précipité formé. On lave à l'eau et sèche, on obtient avec un rendement excellent la ])-acétylaminobenzènesulfo-N-thiourée dé crite à l'exemple 1 qui, par désacétylation, donne la p-aminobenzènesulfothiourée.
La p-acétylaminobenzènesulfo-N-benzyl- S-isothiourée, utilisée comme produit de dé part, s'obtient avec un bon rendement en con densant le p-acétylamiitobenzènesulfochlorure avec le. chlorhydrate de S-benzylisothiourée dans l'acétone aqueuse à 66% en présence de solide, i1, basse température.
<I>Exemple 3:</I> 10 g de p-acétylaminobenzènesulfonyl-N- Vienzyl-S-isothiourée sont agités pendant 140 heures à la température ordinaire en flacon bouché avec 70 cm' d'une solution deux fois normale de NaSH saturée d'H:S dans l'alcool absolu.
On ajoute alors 250 cm' d'eau et opère ensuite comme dans l'exemple précé- (lent. On obtient ainsi la p-acétylamino- henzénestilfottylt.liiourée déjà décrite avec un rendement de 88 % sur la théorie; on la dès acétyle, comme dans l'exemple 1.
Exempte <I>4:</I> 100 g de p-acétylaminobenzènesulfonyl- iVT-méthyl-S-isothiourée sont mis en suspen sion dans 700 cm' d'une solution deux fois normale de NaSH saturée d'H,S dans l'al cool éthylique à 96%. Tout en agitant, on chauffe progressivement de façon à atteindre en une heure la température de 62 , puis, tout en continuant l'agitation, on maintient pendant 4 heures la température du mélange entre 62 et 75 .
En opérant ensuite comme dans l'exemple 1, on obtient d'abord la p-acétylaminobenzènesulf onylthiourée avec un rendement de 7 8 % sur la théorie, puis ensuite la p-aminobenzènesulfonyl-N-thiourée. <I>Exemple 5:</I> En opérant comme dans l'exemple pr6cé- dent, mais en faisant passer un courant d'H=S dans la suspension, durant toute la durée du chauffage, on obtient un rendement de 88 de la théorie en p-acétylaminobenzènesulfo- nylthiourée.
Exemple <I>6:</I> En opérant comme dans l'exemple 4, mais en ajoutant peu à peu en cours de chauffage 21 g d'acide acétique, le rendement en p-acé- tylaminobenzènesulfonylthiourée monte à <B>89%.</B>
<I>Exemple 7:</I> 40 g de p-acétylaminobenzènesulfonyl-N- méthyl-S-isothiourée sont mis en suspension dans 175 emg d'une solution aqueuse six fois normale de NaSH et l'on chauffe à 100 en vase clos pendant 16 heures. Après refroi dissement, on dilue avec 500 cm' d'eau, filtre la solution obtenue et acidifie le filtrat par HCl. La p-acétylaminobenzènesulfonyl- thiourée formée précipite. On filtre, lave et sèche. Rendement<B>60%</B> de la théorie.
Par désacétylation, on obtient la para-amino- benzènesulf onyl-N-thiourée.
Exemple <I>8:</I> On opère comme dans l'exemple précé dent en remplaçant la solution aqueuse de NaSH par 500 cm' d'une solution aqueuse quatre fois normale de Ca(SH)Z et en chauf fant pendant 8 heures seulement. Rendement en p - acétylaminobenzènesulfonylthiourée, 48 % de la théorie.
Process for the preparation of para-aminobenzenesulfonvl-N-thlourea. It is known that the preparation of arylsulfonated derivatives of thiourea of the form Ar. SO, _ # NH. CS.
NH, in which Ar re has a substituted or unsubstituted aryl residue, cannot be carried out by the methods generally used to introduce arylsulfonic groups. There is a specific process for preparing them, which consists of a heat treatment in anhydrous medium of the alkoxymethyl ethers of the appropriate arylsulfoisothiocarbamides with an alcohol in the presence of HCl.
It has now been found that these arylsulfonated thiourea derivatives can be obtained in good yields by reacting a metal hydrosulphide with an arylsulfo-N-isothiourea substituted for sulfur with an alkyl or aralkyl radical, which can itself be substituted.
The reaction can be written:
EMI0001.0019
in which Ar represents any optionally substituted aryl radical, R an alkyl or aralkyl radical which may also be substituted, M a metal, particularly an alkali or alkaline earth metal. The arylsulfothiourea metal salt obtained is then converted into the corresponding arylsulfothiourea by the action of an acid.
The present invention relates to a process for the preparation of para-amino-benzenesulfonyl - N - thiourea, a product already known, which has very marked antimicrobial and antimycotic properties, and which, therefore, finds applications. in therapy.
This process is characterized in that a metal hydrosulphide is reacted with a para-acylaminobenzene tallow oityl -N -isothiourea, substituted has sulfur with an alkyl or aralkyl radical, then in that one treats with an acid and deaey the metal salt of para-acylamitiobenzenesulfonyl-N-iothiotirea formed by the above reaction, to finally obtain para-aminobenzenestilfonyl - @ T-thiourea.
In addition to its originality, which is based on carrying out a reaction of a type hitherto unknown, this process presents, vis-à-vis. the previously described operating technique. the advantage of making it possible to avoid the use of alkoxymethyl derivatives of isothiourea, and, consequently, of chlorinated ethers including;
the preparation is impractical to the point of quickly industrial, because. of the. use of hydrochloric acid. In addition, the new process makes it possible to avoid a hot-ly- droly operation in an acidic medium.
Sulfur substituted para - acylaminobenzenesulfonyl - N - isothioureas. used as starting material, can be obtained by condensation. at low temperature, called para-acylaminobenzétiesulfochloritre corresponding to an alkyl or aralkyl-S-isothiourea salt, in the presence of alkali and in the middle of dilute acetone.
Here are some examples., (The practical realization of the process object of the invention <I> Example 1: </I> 25 g of para-acélylaniiito-benzenesulfo - N - methyl - S - isothiourea are mixed with 190 cm 3 of an alcoholic solution (sodium tallow hydrate, obtained by saturating 20, with SH., a twice normal solution of sodium ethoxide.
The mixture is heated in a closed vessel for 1 hour at around 100 "with stirring; after cooling, the residue is taken up in (100 cm 3 of water at. 3: i-40", filtered in the presence of decolorizing charcoal to remove a small amount of 'insoluble and acidifies the filtrate with 35 cm 3 of hydrochloric acid at 22 "Bé, p-iicet @ ylaniinobenzenesulfo-N-thiourea is obtained with a good yield, melting at 228" (Maquenne block; instantaneous PF ).
This product is deacetylated by. diluted soda, which transforms it into p-amino-benzenesulfo-N-thiourea, which melts and decomposes at around 200 "(Maquenne block, instantaneous melting point). <I> Example 2: </I> On heats in a closed vessel for 1 hour, with stirring, 15 g of p-acetylaminobenzene-sulfo-N-benzyl-S-isothiourea and 105 cm 'of alcoholic solution (sodium hydrosulfide, obtained by saturating hydrogen sulfide in a solution twice normal alcoholic sodium ethoxide.
Cool, add 400 cm 3 of water to 45, and extract with benzene to remove the benzylmercaptan, which separates as an oil. The aqueous solution is then clarified by filtration in the presence of decolorizing charcoal; it is acidified with 22 cin "of hydrochloric acid at 22 Bé and the precipitate formed is filtered off. Washed with water and dried, the]) - acetylaminobenzenesulfo-N-thiourea described in the article is obtained with excellent yield. Example 1 which, by deacetylation, gives p-aminobenzenesulfothiourea.
The p-acetylaminobenzenesulfo-N-benzyl-S-isothiourea, used as starting product, is obtained with a good yield by condensing the p-acetylamiitobenzenesulfochloride with the. S-Benzylisothiourea hydrochloride in 66% aqueous acetone in the presence of solid, i1, low temperature.
<I> Example 3: </I> 10 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl-N- Vienzyl-S-isothiourea are stirred for 140 hours at room temperature in a bottle stoppered with 70 cm 'of a twice normal solution of saturated NaSH of H: S in absolute alcohol.
250 cm 3 of water are then added and the operation is then carried out as in the preceding example (slow. In this way p-acetylamino-henzénestilfottylt.liiourée already described with a yield of 88% based on theory is obtained. as in example 1.
Exempt <I> 4: </I> 100 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl- IVT-methyl-S-isothiourea are suspended in 700 cm 3 of a twice normal solution of NaSH saturated with H, S in l. 96% ethyl cool. While stirring, the mixture is gradually heated so as to reach the temperature of 62 in one hour, then, while continuing the stirring, the temperature of the mixture is maintained for 4 hours between 62 and 75.
By then operating as in Example 1, p-acetylaminobenzenesulfonylthiourea is first obtained with a yield of 78% based on theory, then p-aminobenzenesulfonyl-N-thiourea. <I> Example 5: </I> By operating as in the previous example, but by passing a current of H = S in the suspension, throughout the duration of the heating, an output of 88% is obtained. the theory of p-acetylaminobenzenesulfonylthiourea.
Example <I> 6: </I> By operating as in Example 4, but gradually adding 21 g of acetic acid during heating, the yield of p-acetylaminobenzenesulfonylthiourea rises to <B> 89 %. </B>
<I> Example 7: </I> 40 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl-N-methyl-S-isothiourea are suspended in 175 emg of a six times normal aqueous solution of NaSH and heated to 100 in a vase closed for 16 hours. After cooling, the mixture is diluted with 500 cm 3 of water, the solution obtained is filtered off and the filtrate is acidified with HCl. The p-acetylaminobenzenesulfonylthiourea formed precipitates. It is filtered, washed and dried. Yield <B> 60% </B> of theory.
By deacetylation, para-amino-benzenesulfonyl-N-thiourea is obtained.
Example <I> 8: </I> The operation is carried out as in the previous example by replacing the aqueous solution of NaSH by 500 cm 3 of a four times normal aqueous solution of Ca (SH) Z and heating for 8 hours only. Yield of p - acetylaminobenzenesulfonylthiourea, 48% of theory.