Verfahren zur Darstellung eines kristallisierten, nicht hygroskopischen Caleiumsalzes der d-Pantothensäure. Das Calciumsalz der d-Pantothensäure ist von Stiller, Harris, Finkelstein, Kereszstesy und Folkers (Journal of the American Che- mical Society, Band 62 [1940] Seite 1789, rechte Spalte, und Seite 1790, linke Spalte)
als mikrokristallinisches Pulver mit der op tischen Drehung +24,2711 bis +24,90 be schrieben worden. Dieses Salz löst sich sehr leicht in Methylalkohol und lässt sich durch Aceton wieder ausfällen. Das kristal linische Natriumsalz der d-Pantothensäure wird 'z. B. von Gätzi-Fichter, Reich und Reichenstein (Helvetica Chimica Acta, Band 24 [1941] Seite 185) beschrieben.
Wie diese Autoren erwähnen, ist es sehr hygroskopisch, soll sich aber wegen seiner Kristallisierbar- keit besonders für therapeutische Zwecke eignen.
Es wurde nun gefunden, dass man ein kristallisiertes Calciumsalz der d-Pantothen- säure, das vom Calciumsalz Stillers und Mit arbeiter verschieden ist, erhält, wenn man d-päntothensaures Natrium, z. B. in einem Alkohol gelöst, mit einer alkoholischen Lö sung von Calciumchlorid umsetzt.
Man kann von trockenem, kristallisiertem, pantothen- saurem Natrium ausgehen oder unmittelbar die Kondensationslösung aus @-Alanin, Na- triumäthylat oder Natriummethylat und d(-)- a-Oxy-@,ss-dimethyl-r-butyrolakton benützen.
Man kann ferner das mitentstehende Kochsalz vor oder nach der Kristallisation des Calcium- salzes abtrennen; man kann aber auch ohne Schaden das Gemisch von kristallisiertem cl-pantothensaurem Calcium und Kochsalz für die Therapie verwenden. Das bei der Um setzung in sehr fein verteilter Form zuerst ausfallende Kochsalz kann auf verschiedene Weise abgetrennt werden, z.
B. durch Zu fügen eines Klärungsmittels und Filtrieren oder durch Abtrennen mit einer Zentrifuge. Für die Umsetzung kann auch eine Auflösung von wasserfreiem Calciumchlorid in Alkoholen ver wendet werden, nachdem man sie filtriert hat;
man kann auch die Lösung nach dem Filtrie- ren auf ein p$ von 3,2-3,4 einstellen. Das so erhaltene d-pantothensaure Cal cium unterscheidet sich wesentlich vom Cal- cirinisalz Stiller:s und Mitarbeiter, wie aus folgender Zusammenstellung hervorgeht:
EMI0002.0005
Irrist. <SEP> pantothen- <SEP> Pantothensaures <SEP> Caleium
<tb> saures <SEP> Galcium <SEP> nach <SEP> Stiller
<tb> gemäss <SEP> dem <SEP> vorlie- <SEP> von <SEP> Stiller <SEP> nach <SEP> eigenen
<tb> genden <SEP> Verfahren <SEP> beschrieben <SEP> Versuchen
<tb> Aussehen <SEP> makrokrist. <SEP> Nadeln <SEP> niikrokrist. <SEP> Pulver <SEP> amorph, <SEP> Hygroskopisch
<tb> in <SEP> Methylalkohol <SEP> sehr <SEP> schwer <SEP> löslich <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> leicht <SEP> löslich
<tb> in <SEP> Äthylalkohol <SEP> unlöslich <SEP> - <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> beim <SEP> Erwärmen
<tb> Verhalten <SEP> nicht <SEP> hygroskopisch <SEP> - <SEP> an <SEP> feuchter <SEP> Luft <SEP> hygr.
<tb> [a11) <SEP> <B>+27-280</B> <SEP> -,-24,3-2-1-,9 <SEP> 0 <SEP> -j-24,2 <SEP> 0 Beispiel <I>1:
</I> 24,1 Teile kristallisiertes d-pantothensaures Natrium werden in 25 Teilen Methylalkohol. und 80 Teilen Äthylalkohol unter Erwärmen auf etwa 50 0 gelöst und 45 Teile einer al koholischen Calciumchloridlösurig, die 2 Teile Caleium enthält und beim Verdünnen niit Wasser ein pss von 3,2 zeigt, zugegeben.
Das bei der LTmsetzung entstehende Kochsalz scheidet sich in sehr feiner Form ab und wird nach 5 Minuten nach dem Zusatz von 3 Tei len Kohle abfiltriert. Aus dem klaren Filtrat kristallisiert d-pantothensaures Calcium nach einigen Stunden von selbst in Nadeln aus. Nach etwa 12 Stunden sind 11-12 Teile auskristallisiert, die abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet werden. Eine wei tere Menge von 9-10 Teilen fällt bei länge rem Stehen nach 1--2 Tagen aus.
Das so erhaltene Salz hat einen Calciuin- gehalt von 8,45 %, einen Stickstoffgehalt von 5,72 % und enthält Natrium und Chlor höch- stens in Spuren. Es hat eine spezifische Dre hung von [a]'2' _ -r-27,6 0.
Es kann durch Auflösen in sehr wenig Wasser und Zusatz von Alkohol umkristal lisiert werden, was aber für eine therapeu tische Verwendung nicht nötig ist. Das Salz ist sehr schwer löslich in kaltem und warmem llethyl- oder Äthylalkohol. Es ist nicht hygro skopisch.
Beispiel <I>2:</I> Man kondensiert 89 Teile @-Alariiir in der berechneten Menge Natriurnmethylat mit 130 Teilen d(-)-a-Oxy-i3,@-dimethyl-y-butyro- lakton und dampft den 11Tethylalkoliol zum grössten Teil im Vakuum ab.
Den öligen Rück stand von cl-pantothensaurem Natrium löst man unter Erwärmen in 1000 Teilen abso lutem Alkolio1 und gibt 450 Teile einer alko holischen Caleiunichloridlösung, die 20 Teile Calcitun enthält, hinzu.
Man erw < zrint weiter auf etwa 50 , bis sich das Kochsalz abge schieden hat und die Kristallisation des Cal- cimnsalzes beginnt. Wenn die Abscheidung des Calciunisalzes beendet ist, saugt man das Greinisch von d-pantothensaurem Caloium und Kochsalz ab, \@-äscht es mit Alkohol und trocknet es.
Die Ausbeute ist fast quantita tiv. Das so erhaltene d-pantothensaure Cal cium ist iin Verhältnis von 1 : 1 31ol mit Koch salz gemischt und kann ohne weiteres für die Therapie verwendet werden. Es ist leicht lös lich in Wasser, aber nicht hygroskopisch. Will man das Kochsalz entfernen, so löst man das Salz in möglichst wenig Wasser und fügt Alkohol hinzu, worauf sich ein grosser Teil des Kochsalzes abscheidet.
Bevor die Kristal lisation des Calciiunsalzes beginnt, filtriert man das Kochsalz ab und lässt das Filtrat längere Zeit stehen. Diese Narnahnie kann man gegebenenfalls wiederholen. Man erhält das im Beispiel 1 beschriebene d-pantothen- saure Calcium.
Beispiel <I>3:</I> Man kondensiert 8,9 Teile j3-Alanin in der berechneten Menge Nati-iumiitliylat mit 13 Teilen d(-)-cc-Ozy-i3,i3-diniethyl-Y-butyro- lakton und gibt eine alkoholische Lösung von Calciuinclilorid, die 2 Teige Calcium enthält, hinzu.
Man erhält das im Beispiel 2 beschrie bene, für die Therapie verwendbare, nicht hygroskopische Gemisch von d-pantothensau- rem Calcium und Kochsalz im molaren Ver hältnis.
Process for the preparation of a crystallized, non-hygroscopic calcium salt of d-pantothenic acid. The calcium salt of d-pantothenic acid is from Stiller, Harris, Finkelstein, Kereszstesy and Folkers (Journal of the American Chemical Society, Volume 62 [1940] page 1789, right column, and page 1790, left column)
as a microcrystalline powder with the optical rotation +24.2711 to +24.90 be written. This salt dissolves very easily in methyl alcohol and can be precipitated again with acetone. The crystalline linear sodium salt of d-pantothenic acid is' z. B. by Gätzi-Fichter, Reich and Reichenstein (Helvetica Chimica Acta, Volume 24 [1941] page 185).
As these authors mention, it is very hygroscopic, but owing to its crystallizability it should be particularly suitable for therapeutic purposes.
It has now been found that a crystallized calcium salt of d-pantothenic acid, which is different from the calcium salt of Stiller and co-workers, is obtained when d-pantothenic acid sodium, eg. B. dissolved in an alcohol, reacts with an alcoholic solution of calcium chloride.
One can start from dry, crystallized, pantothenic acid sodium or directly use the condensation solution of @ -alanine, sodium ethylate or sodium methylate and d (-) - a-oxy - @, ss-dimethyl-r-butyrolactone.
The common salt which is also formed can also be separated off before or after the crystallization of the calcium salt; But you can also use the mixture of crystallized cl-pantothenic acid calcium and table salt for the therapy without damage. The table salt initially precipitated in the implementation in a very finely divided form can be separated in various ways, for.
B. by adding a clarifying agent and filtering or by separating with a centrifuge. A dissolution of anhydrous calcium chloride in alcohols can also be used for the reaction after it has been filtered;
the solution can also be adjusted to a p $ of 3.2-3.4 after filtering. The d-pantothenic acid calcium obtained in this way differs significantly from the calcirini salt Stiller: s and employees, as can be seen from the following list:
EMI0002.0005
Madman. <SEP> pantothen- <SEP> Pantothensaures <SEP> Caleium
<tb> acidic <SEP> Galcium <SEP> according to <SEP> Stiller
<tb> according to <SEP> the <SEP> present- <SEP> from <SEP> Stiller <SEP> to <SEP> own
<tb> The <SEP> procedure <SEP> described <SEP> attempts
<tb> Appearance <SEP> macrocryst. <SEP> needles <SEP> microcrystalline <SEP> powder <SEP> amorphous, <SEP> hygroscopic
<tb> in <SEP> methyl alcohol <SEP> very <SEP> poorly <SEP> soluble <SEP> slightly <SEP> soluble <SEP> slightly <SEP> soluble
<tb> Insoluble in <SEP> ethyl alcohol <SEP> <SEP> - <SEP> slightly <SEP> soluble <SEP> when <SEP> is heated
<tb> Behavior <SEP> not <SEP> hygroscopic <SEP> - <SEP> on <SEP> humid <SEP> air <SEP> hygr.
<tb> [a11) <SEP> <B> + 27-280 </B> <SEP> -, - 24.3-2-1-, 9 <SEP> 0 <SEP> -j-24.2 < SEP> 0 example <I> 1:
</I> 24.1 parts of crystallized sodium d-pantothenic acid in 25 parts of methyl alcohol. and 80 parts of ethyl alcohol dissolved with heating to about 50 ° and 45 parts of an alcoholic calcium chloride solution which contains 2 parts of calcium and shows a pss of 3.2 when diluted with water is added.
The common salt formed during the Lmsolung separates out in very fine form and is filtered off after 5 minutes after the addition of 3 parts of carbon. After a few hours, calcium d-pantothenate crystallizes out of the clear filtrate by itself in needles. After about 12 hours, 11-12 parts have crystallized out and are filtered off with suction, washed with alcohol and dried. Another amount of 9-10 parts will drop out after 1--2 days when standing for a long time.
The salt thus obtained has a calcium content of 8.45%, a nitrogen content of 5.72% and contains only traces of sodium and chlorine. It has a specific rotation of [a] '2' _ -r-27.6 0.
It can be recrystallized by dissolving it in very little water and adding alcohol, but this is not necessary for therapeutic use. The salt is very sparingly soluble in cold and warm ethyl or ethyl alcohol. It is not hygro scopic.
Example <I> 2: </I> 89 parts of @ -alaryl are condensed in the calculated amount of sodium methylate with 130 parts of d (-) - a-oxy-13, @ - dimethyl-y-butyrolactone and the 11-methyl alcohol is evaporated mostly in a vacuum.
The oily residue of sodium c1-pantothenic acid is dissolved in 1000 parts of absolute Alkolio1 with warming and 450 parts of an alcoholic calcium chloride solution containing 20 parts of calcite are added.
The temperature is increased further to about 50, until the common salt has separated out and the crystallization of the calcium salt begins. When the calcium salt has finished separating, the Greinisch is sucked off from d-pantothenic acid caloium and table salt, ashed with alcohol and dried.
The yield is almost quantitative. The calcium d-pantothenic acid obtained in this way is mixed with sodium chloride in a ratio of 1: 1 31ol and can easily be used for therapy. It is easily soluble in water, but not hygroscopic. If you want to remove the table salt, then you dissolve the salt in as little water as possible and add alcohol, whereupon a large part of the table salt separates.
Before the calcium salt begins to crystallize, the common salt is filtered off and the filtrate is left to stand for a long time. This narnahnia can be repeated if necessary. The d-pantothenic acid calcium described in Example 1 is obtained.
Example <I> 3: </I> 8.9 parts of j3-alanine are condensed in the calculated amount of nati-iumiitliylate with 13 parts of d (-) - cc-ozy-i3, i3-diniethyl-Y-butyrolactone and adds an alcoholic solution of calcium chloride containing 2 doughs of calcium.
The non-hygroscopic mixture of calcium d-pantothenic acid and common salt in a molar ratio, which can be used for therapy and which is described in Example 2, is obtained.