Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Ätiocholansäure-Reihe. Es wurde -gefunden, dass man zu einer Verbindung der Ätiocholansäurereihe gelan gen kann, wenn man den in der Seitenkette befindlichen ungesättigten y-Lactonring eines Digoxigenin-3@,11-diacylates oxydativ auf spaltet, das Reaktionsprodukt einer alka lischen Behandlung unterwirft, hierauf zwecks Entfernung der tertiären Hydrogyl- gruppe wasserabspaltende Mittel einwirken lässt und die entstandene Doppelbindung hydriert.
Die oxydative Aufspaltung des Lacton- ringes kann zum Beispiel mit Permanganat oder Chromsäure, durch Ozonisierung, durch Einwirkung von Peroxyden, wie Benzoper- säure oder Wasserstoffsuperoxyd, vorteilhaft in Gegenwart von Osmiumtetrogyd, oder durch Behandlung mit Wasserstoffsuper oxyd, Osmiumtetroxyd oder Permanganaten -Lind anschliessend mit Chromsäure,
- Perjod- säure, oder Bleitetraacylaten, erfolgen.
Nach der Oxydation erfolgt eine alka lische Behandlung, zum Beispiel mit starkem Alkali oder Alkoholat.
Darnach wird die tertiäre Ilydroxyl- gruppe durch Einwirkung wasserabspalten der Mittel, wie zum Beispiel wässerig-alko- holische Mineralsäure, unter Bildung einer kernungesättigten Carbonsäure entfernt.
Durch Hydrierung führt man schliesslich die letztere in die entsprechende kerngesät tigte Säure über.
Im folgenden wird das beanspruchte Ter- fahren. durch Formelbilder erläutert, wobei die Stellung der Substituenten nach dem heutigen Stande der Erkenntnis eingezeich net ist;
EMI0002.0001
Das neue Verfahrensprodukt ist eine Di- oxy-ätiocholansäure der Formel C2uH@204, die farblose Kristalle bildet. Sie stellt ein Zwi schenprodukt zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen dar.
<I>Beispiel:</I> 1 Teil Digoxigenin-3,11-diaeetat vom F. 221 wird in Eisessig suspendiert und bei tiefer Temperatur mit Ozon behandelt. Die Lösung wird im Vakuum stark eingeengt, das Reaktionsprodukt mit Wasser in öliger Form gefällt und das Lösungsmittel abge gossen. Den Rückstand erhitzt man mit 2 Tei len Kaliumhydroxyd in wenig 50%igem Al kohol unter Umschütteln mehrere Stunden im siedenden Wasserbade.
Dann wird mit viel Wasser verdünnt und die geringe Menge neutraler Reaktionsprodukte ausgeäthert. Aus der wässerigen Phase erhält man durch Zu satz der äquivalenten Menge Säure eine rohe Trioxy-ätiocholansäure, die wegen ihrer Ten denz zur Lactonbildung nicht gereinigt, sondern als solche weiterverarbeitet wird. Durch mehrstündiges Erhitzen mit einer Lö sung von 5 % Schwefelsäure in 50%igem Alkohol auf dem siedenden Wasserbade ge- lingt,es, ,aus diesem Rohprodukt Wasser ab zuspalten. Nun wird mit kalter Lauge und Äther geschüttelt.
Die im Äther gelösten neutralen Anteile unterwirft man nach Ver- seifung mit Lauge erneut obiger Behandlung. Die wässerig-alkalischen Anteile, die das car- bonsaure Salz halb gelöst, halb emulgiert enthalten, reinigt man schliesslich wie folgt: Man treibt den Äther aus der alkalischen Phase aus, fällt mit Schwefelsäure und filtriert.
Nach Zugabe von etwas Mineral säure wird der Rückstand in Äther aufge nommen, die ätherische Lösung mit wenig Lauge ausgezogen., die wässerige Phase zen trifugiert und die überstehende Lösung vom fast farblosen Alkalisalz abgehebert. Das Alkalisalz zerlegt man nach Emulgierung in Äther mit verdünnter Schwefelsäure, trock net die Ätherlösung, dampft sie ein und ge winnt aus dem Rückstand durch Umkristal lisation aus Eisessig oder Aceton die reine,
farblose Dioxy-ätiocholensäure der Formel CZOH3@04. Diese lässt sich zum Beispiel mit Platinoxyd in EisGessig zur Dioxy-ätiocholan- säure der Formel CZOH"04 hydrieren, die ebenfalls durch Umkristallisation aus Eis essig oder Aceton rein erhalten -wird.
Die Ozonisierung des Digoxigenin-di- acetats kann zum Beispiel auch durch Be handeln mit Ozon in einem halogenierten Kohlenwasserstoff unter Tiefkühlung und die Aufspaltung des Ozonides durch Hydrie rung mit Wasserstoff in Essigesterlösung vorgenommen wenden. Es ist auch möglich, die Oxydation zum Beispiel mittels Perman- ganat in Aceton oder Chromsäure in Eisessig vorzunehmen.
Statt von Digoxigenindiacetat kann man auch von andern Diestern des Digoxigenins ausgehen.
Method of preparing a compound of the etiocholanic acid series. It has been found that a compound of the Ätiocholansäurereihe can succeed if the unsaturated γ-lactone ring in the side chain of a digoxigenin-3 @, 11-diacylate is oxidatively cleaved and the reaction product is subjected to an alkali treatment, thereupon for the purpose Removal of the tertiary hydroyl group allows dehydrating agents to act and hydrogenates the double bond formed.
The oxidative splitting of the lactone ring can be carried out, for example, with permanganate or chromic acid, by ozonization, by the action of peroxides such as benzoic acid or hydrogen peroxide, advantageously in the presence of osmium tetroxide, or by treatment with hydrogen peroxide, osmium tetroxide or permanganate oxide then with Chromic acid,
- Periodic acid, or lead tetraacylates.
After the oxidation, an alkaline treatment is carried out, for example with strong alkali or alcoholate.
The tertiary hydroxyl group is then removed by the action of the agents, such as, for example, aqueous-alcoholic mineral acid, splitting off water, with the formation of an unsaturated carboxylic acid.
The latter is finally converted into the corresponding nucleosaturated acid by hydrogenation.
The claimed method is described below. explained by formula pictures, the position of the substituents is drawn according to the current state of knowledge;
EMI0002.0001
The new product is a dioxy-etiocholanic acid with the formula C2uH @ 204, which forms colorless crystals. It represents an intermediate product for the production of therapeutically valuable compounds.
<I> Example: </I> 1 part digoxigenin-3,11-diaeetat from F. 221 is suspended in glacial acetic acid and treated with ozone at a low temperature. The solution is strongly concentrated in vacuo, the reaction product is precipitated in oily form with water and the solvent is poured off. The residue is heated with 2 parts of potassium hydroxide in a little 50% alcohol while shaking for several hours in a boiling water bath.
Then it is diluted with a lot of water and the small amount of neutral reaction products is extracted with ether. By adding the equivalent amount of acid to the aqueous phase, a crude trioxy-etiocholanic acid is obtained which, because of its tendency to form lactones, is not purified, but processed as such. By heating for several hours with a solution of 5% sulfuric acid in 50% alcohol on the boiling water bath, it is possible to split off water from this crude product. Now shake with cold lye and ether.
The neutral components dissolved in the ether are subjected to the above treatment again after saponification with lye. The aqueous-alkaline components, which contain the carbonic acid salt half-dissolved and half-emulsified, are finally cleaned as follows: the ether is driven out of the alkaline phase, precipitated with sulfuric acid and filtered.
After adding some mineral acid, the residue is taken up in ether, the ethereal solution is extracted with a little alkali, the aqueous phase is centrifuged and the supernatant solution is siphoned off from the almost colorless alkali salt. After emulsification in ether, the alkali salt is broken down with dilute sulfuric acid, the ethereal solution is dried, evaporated and the pure, pure product is obtained from the residue by recrystallization from glacial acetic acid or acetone.
colorless dioxy-etiocholenic acid of the formula CZOH3 @ 04. This can, for example, be hydrogenated with platinum oxide in glacial acetic acid to form dioxyethiocholanic acid of the formula CZOH "04, which is also obtained in pure form by recrystallization from glacial acetic acid or acetone.
The ozonization of the digoxigenin di-acetate can, for example, also be carried out by treating with ozone in a halogenated hydrocarbon with deep freezing and the splitting of the ozonide by hydrogenation with hydrogen in ethyl acetate solution. It is also possible to carry out the oxidation, for example, by means of permanent gas in acetone or chromic acid in glacial acetic acid.
Instead of digoxigenin diacetate, one can also start from other diesters of digoxigenin.